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Trithérapies anti-VHC
Modes d’emploi
Denis OUZAN
Institut Arnault Tzanck
Saint Laurent du Var
[email protected]
Conflits d’intérêts
 Laboratoires Roche, MSD, BMS, Gilead,
Janssen, Bohringer Ingelheim
Déclaré par le Dr Denis OUZAN le 22 Novembre 2011
OBJECTIFS PEDAGOGIQUES :
 Connaître les résultats, les indications et les effets
secondaires des inhibiteurs de protéases.
 Connaître et intégrer le polymorphisme de l’IL28B dans
la prédiction de la réponse au traitement antiviral et la
stratégie thérapeutique.
Interféron pégylé et Ribavirine
+
Telaprevir ou Boceprevir
Génotype 1
RVS chez les patients de génotype 1 naïfs traités
par bocéprevir ou télaprevir
Réponse virologique
soutenue (%)
100
Δ ≈ 30 %
63-75
80
60
38-44
40
20
0
PegIFN/RBV
BOC ou TVR
+
PegIFN/RBV
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416
QUELS PATIENTS TRAITER ?
Recommandations AFEF 2011
Hépatite chronique C
Fibrose
F0-F1
F2-F3-F4
Motivation
Si
critères
Critères
d’évolutivité
Symptômes
http://www.afef.asso.fr
ADVANCE (Telaprevir): RVS
N=1088
% Malades avec RVS
T12PR
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
T8PR
PR
P<0,0001
75%
P<0,0001
69%
44%
n/N =
271/363 250/364
158/361
Echec virologique : 8% (12s) vs 13% (8s)
Jacobson IM et al. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2405-16
ILLUMINATE (telaprevir): RVS en fonction de la durée du
traitement chez les patients qui ont reçuT12PR (N=540)
Durée du traitement
en fonction de la eRVR
100
<20 SEM
n=100
eRVR–
22%
n=118
eRVR+*
60%*
n=322
92
88
80
64
SVR (%)
18%
RVS
60
40
23
20
Eligible à un traitement de 24 semaines et randomisés
24 contre 48 semaines*
48 semaines
<20 semaines (en raison d’un arrêt prématuré)
0
eRVR+
T12
eRVR+
T12
PR24
PR48
eRVR– <20 sem
T12
PR48
Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014–24
SPRINT-2 (boceprevir):
(N=1097)
PR48
PR
Control lead-in
n=363
Follow-up
PR + Pbo
SVR
Sem 8–24 HCV RNA indétectable
SVR
Followup
BOC
RGT
n=368
PR
PIB
HCV RNA détectable à partir de la
sem 8 ,mais indétectable à la sem 24
PR + BOC
Follow-up
PR + Pbo
BOC44
/
PR48
n=366
PR
PIB
0
Follow-up
PR + BOC
4
8
Peg-IFN alfa-2b dose: 1.5 µg/kg/sem
RBV dose: 600–1400 mg/jour
Boc:12 gelules à 200mg/jour
28
24
Sem
48
SVR
SVR
72
Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206
SPRINT-2 : Traitement guidé par la réponse
Durée de traitement
100
96
<28 semaines
28 semaines
34%
44%
n=124
n=162
SVR (%)
80
RVS
72
60
40
48 semaines
22%
n=82
28 semaines si ARN VHC indétectable aux semaines
8-24
48 semaines si ARN VHC détectable au moins à une
reprise entre S8 et S24 mais indétectable à S24
15
20
0
28
semaines
48
semaines
<28
semaines
156/162
59/82
18/124
<28 semaines (Arrêt en raison d’un ARN VHC
détectable à S24 ou lié à effets secondaires)
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011; 364:1195-1206
Phase de bithérapie initiale

SPRINT-2 : RVS basée sur la réponse rapide à l’interféron
Patients avec RVS (%)
Tous les patients (cohorte 1 et cohorte 2)
Diminution de la charge virale (log10) après 4 semaines dePIB
Vierling JM. et al. EASL 2011. (abstract 481)
RVS chez les patients caucasiens
selon les réponses à S4 de la PIB
100
PIB = Phase Initiale de Bithérapie
82
80
82
RVS (%)
Variants de résistance au Bocéprévir*
60
Baisse ≥ 1 logo10
52
39
40
29
BOC TGR
4% (9/232)
BOC/PR48
4% (9/231)
Baisse < 1 log10
20
0
5
121/234
3/62
48 P/R
187/228
21/73
BOC TGR
178/218
31/79
BOC TGR
47% (45/95)
BOC/PR48
35% (33/94)
BOC/PR48
Baisse ≥1 log10 de l’ARN-VHC par rapport à J0
Baisse <1 log10 de l’ARN-VHC par rapport à J0
Poordad F et al, N Engl J Med 2011;364:1195-206.
Réponse virologique soutenue
en fonction de l’IL28B – Fibrose F0-2
RVS* (%)
100
80
G1 naïf caucasien
F0-F1-F2
83
12%
37%
TT
60
CC
45
CT
33
40
20
Bithérapie
51%
CC
CT
TT
0
Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010;139:120-9
La trithérapie résout-elle les risques d’échec liés aux facteurs
de mauvaise réponse à la bithérapie ?
SPRINT-2 Bocéprévir
CC
80
78
82
CT
CC
CT
90
80
71
55
60
40
100
TT
80
65
RVS (%)
TT
28
59
73
71
64
RVS (%)
100
ADVANCE Télaprévir
60
40
27
25
23
20
20
0
0
PR48
BOC BOC44/ PR48 BOC BOC44/ PR48
RGT PR48
RGT PR48
BOC BOC44/
RGT PR48
PR48
Zeuzem F, et al.
Zeuzem F et al. abstract 12 EASL 2011.
Jacobson IM, et al. Telaprevir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Virus Infection. N Engl J Med 2011;364:2405­16.
T12PR
PR48
T12PR
Jacobson IM, et al.
PR48
T12PR
Télaprevir chez les malades G1 en échec
Etude REALIZE
%
RVS
100
80
60
40
Absence d’impact de l’IL28B
Rechuteur
88 85 85
Trithérapie
CC
IL28B
Répondeur
partiel
63
71
58
CT
TT
Répondeur nul
40
29 31
20
0
Pol S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S6
Recommandations AFEF 2011
Patient G1 naïf
F0-F1-F2
F3-F4
IL28B
CC
Non - CC
Bithérapie
4 semaines
Tri
thérapie
RVR
Non RVR
Bi
thérapie
Tri
thérapie
Tri
thérapie
http://www.afef.asso.fr/
RVS obtenue par le bocéprevir et le télaprevir
chez les patients en échec thérapeutique
100
PegIFN + RBV
69-83
BOC ou TVR
+ PegIFN + RBV
RVS (%)
80
40-59
60
40
29-38
24-29
7-15
20
0
Rechute
Réponse
partielle
5
14
F4
Réponse
nulle
Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217
Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428
Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931
Effets secondaires
Télaprévir
Anémie x 2 (32% vs 15%)
Rash (55% vs 33%)
Sévère 5% à 10%
Bocéprévir
Anémie x 2 ( 50% vs 25%)
Dysgueusie (45% vs 18%)
Prurit anal (26% vs 6%)
McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-38
Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850.
Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364: 2405-16.
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28.
Kwo P et al. Lancet 2010; 376: 705-716.
Poordad F. N Engl J Med. 2011; 364:1195-1206.
Bacon BR., et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217..
Eruptions cutanée et télaprevir
Légère
Dermatite eczématiforme
Localisée ±Prurit
Modérée
<50% surface corporelle
Pas d’interruption du traitement.
Eruption
cutanée
Sévère
SCARs
SCAR= Severe Cutaneous Adverse Reaction
Arrêt immédiat du télaprévir.
Si persistance , arrêt de la
ribavirine .
En cas de suspicion de (DRESS
ou Stevens-Johnson),
.
arrêt immédiat de tous les traitements
Telaprevir et anémie: RVS en fonction de la
réduction de doses de RBV dans les essais
ADVANCE et ILLUMINATE
100
SVR (%)
80
Réduction de dose de
RBV
76
60
Absence de réduction de
doses de RBV
T12PR
PR
72
54
41
40
20
0
n/N = 243/320
37/69
408/565
117/285
Poordad F, et al. DDW 2011. Abstract 626.
Interactions médicamenteuses
CYP 3A4/5
• Arrêt des médicaments à interaction
• Pendant le traitement : information
sur les médicaments contre-indiqués
• Se référer à la rubrique des sites
www.drugs.com/drug-interactions
www.hep-druginteractions.org
www.Pharmacoclin.ch
INDICATION DU
MÉDICAMENT
NOM DE LA SUBSTANCE
ACTIVE
NOM COMMERCIAUX
Alphabloquants
alfuzosine
Xatral®, Urion®
Antiarythmiques
amiodarone,
flécaïnide,
propafénone,
quinidine,
Cordarone®
Flécaïne®,
Rythmol®
Quinimax®
Dérivés de l’ergot de Seigle
dihydroergotamine,
méthylergonovine
Diergospray®, Ikaran®, Séglor®,Tamik®
Gynergène caféiné®,Méthergin®
Agent de motilité gastrointestinale
cisapride
Prepulsid®
Inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase
Simvastatine
Atorvastatine
Zocor®, Lodalès®, Inegy®
Tahor®
Neuroleptiques
Pimozide
Orap®
Inhibiteurs de la PDE-5
sildénafil
Revatio®, Viagra®
Antimycobactériens
rifampicine
Rifadine®, Rimactan®, Rifater®
Produits à base de plantes
millepertuis
Mildac® (attention à la phytothérapie)
Antiépileptiques
carbamazépine,
Tegretol®, Aparoxal®, Di-Hydan®
phénobarbital,phénytoïne
Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir
S0
S4**
S12**
S48
S24**
RVR : ARN-VHC indétectable à S4 et S12
PegIFN α-2b + RBV
Patient naïf et
rechuteur (sauf
cirrhotique)
Télaprévir 12 semaines +
PegIFN + RBV
PegIFN α-2b + RBV
S0
Patient non
répondeur
cirrhotique
Non-RVR : ARN-VHC détectable à S4 et/ou S12
S4**
S12**
Télaprévir12
12semaines
semaines++
Télaprévir
PegIFN++RBV
RBV
PegIFN
** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARNVHC )
Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 et S12
Si ARN-VHC détectable à S24
S48
S24**
PegIFN α-2b + RBV
Schémas thérapeutiques AMM : Bocéprévir
S0
S4
S8
S12*
S24*
S28
S36
S48
ARN-VHC indétectable à S8 et S24
VICTRELIS
Patient naïf
(sauf patient cirrhotique)
Victrelis® + PegIFN/RBV
PegIFN/
RBV
ARN-VHC détectable à S8 et non à S24
Victrelis® + PegIFN/RBV
S0
S4
S12*
S24*
PegIFN/RBV
S36
S48
VICTRELIS
Patient en échec à un
précédent traitement
(sauf répondeur nul ou
cirrhotique)
PegIFN
RBV
S0
Victrelis® + PegIFN/RBV
S4
S12*
S24*
VICTRELIS
Patient cirrhotique
ou répondeur nul
PegIFN
RBV
• Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC
Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12
Si ARN-VHC détectable à S24
Victrelis® + PegIFN/RBV
PegIFN/RBV
S48
Monitorage virologique
PCR sensible (< 15 UI/ml)
S0
Charge virale de départ
S2
Prédiction réponse
S4
Prédiction réponse – Réévaluation trithérapie-TGR
S8
Prédiction réponse –TGR
S12
Prédiction réponse – Règle d’arrêt
S16
Suivi arrêt TPV
S24
Règle d’arrêt si ARN détectable
S 72
Guérison si ARN non détectable
Traitement de l’hépatite chronique C :
émergence de résistance
ARN du VHC (log UI/mL)
8
7
IP + PegIFN + RBV
6
Perte de la réponse
5
4
3
2
Echappement
V36M
R155K
Poussée
1
0
-6 0 2 4 6 8
24 12 36 42 48 54
Semaines
Limite de
détection
66 72 78
Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du
taux d’ARN-VHC
Telaprevir
 Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 et S12
 ARN-VHC détectable à S24
Boceprevir
 Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12
 ARN-VHC détectable à S24
Nouveaux antiviraux à action directe (AAD)
chez les malades de génotype1naïfs
Etudes de phase II :
Antiviraux directs + PegIFN +RBV
SVR (%)
100
80
60
40
20
75
63
83
71
85
68
85
65
86
71
84
61
83
50
38
56
42
76
53
0
1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011. 2. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 3. Sulkowski M, et al. EASL 2011.
Abstract 60. 4. Terrault N, et al. AASLD 2011. Abstract 79. 5. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract LB-17.
6. Fried M, et al. AASLD 2011. Abstract LB-5. 7. Manns MP, et al. AASLD 2010. Abstract 82. 8. Jacobson I, et al.
EASL 2010. Abstract 2088. 9. Lawitz E, et al. EASL 2011. Abstract 445. 10. Pol S. ICAAC 2011. Abstract HI-376.
11. Flisiak R, et al. EASL 2011. Abstract 4.
 Daclatasvir (inhibiteur de NS5A) + asunaprevir (inhibiteur de
NS3) ± pegIFN/RBV pendant 24 semaines
Etude
US
SVR24 (%)
100
[1]
90
Etude
Japonaise
[2]
Daclatasvir + Asunaprevir
Daclatasvir + Asunaprevir + PR
90*
80
* Malades
de genotype 1b
60
40
36
20
0
1. Lok A, et al. NEJM 2012.
2. Chayama K, et al. Hepatology 2011.
N/A
Schéma
simple
Une prise
par jour
+ Peu de
cps/jour
Tout
Oral
Très
efficace
(NR &
cirrhose)
Durée
courte
Actif
sur tout
génotype
Bien
toléré
POINTS FORTS
1. Les antiprotéases (telaprevir, boceprevir) sont réservées aux malades
de génotype 1.
2. La détermination de l’IL28B chez les malades naïfs, à fibrose F0-F2
définit un sous groupe (CC) chez lequel une bithérapie est suffisante.
3. En dehors de ce cas particulier, la trithérapie est le nouveau
traitement de référence de l’hépatite chronique virale C génotype 1.
4. Une réponse virologique rapide et étendue (44 à 63% des cas)
permet, en l’absence de cirrhose de raccourcir la durée du traitement
5. La trithérapie génère des effets secondaires supplémentaires
(anémie, dysgueusie, éruption cutanée),