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〇
(12) 特 許 協 力 条 約 に 基 づ い て 公 開 さ れ た 国 際 出 願
、：
(19) 世 界 知 的 所 有 権 機 関
(10) 国 際 公 開 番 号
国際公 開 曰
(43)
W O 2012/096245
2012 年 7 月 19 日 （19.07.2012)
W 画P O
[JP/JP];
〒 16085 15 東 京 都 新 宿 区 四 谷 一 丁 目
7 番 地
持 田 製 薬 株 式 会 社 内 Tokyo (JP). 遠 藤
重 厚 (ENDO
Shigeatsu)
[JP/JP];
〒 020001 1 岩 手 県 盛
岡 巿 三 ッ 割 4 丁 目 2 — 5 5 Iwate (JP).
国際特 許分 類 ：
(51)
G01N
33/53
mon)
(2006.01)
(21)
国際 出願 番 号 ：
(22)
国際 出願 日：
(25)
国際 出願 の 言語 ：
日本 語
(26)
国際公 開の言語 ：
日本 語
PCT/JP20
2012 年 i 月
12/050226
曰 （10.01 .2012)
(74)
201 1 年 1 月 1 1 曰 （1 1.01 .201 1)
JP
発 明 者 ；お よ び
(72)
( 7 5 ) 発 明 者 / 出 願 人 （米 国 に つ い て の み ）
：松 屋
毅
(MATSUYA
Takeshi)
[JP/JP];
〒 1088559 東 ¾ 者 港 区
芝浦 四丁 目 2 番 8 号
三 菱 化 学 メデ ィエ ンス株
式 会 社 内 Tokyo (JP). 岡 村
圭 和 (OKAMURA
Yoshikazu)
[JP/JP];
〒 1088559 東 京 都 港 区 芝 浦 四 丁
目 2 番 8 号
三 菱 化 学 メデ ィエ ンス株 式 会 社 内
Tokyo
(JP).
トー メ ， ラ ル フ （
THOMAE,
Ralf)
[DE/DE];
フ ォ ル ス トヴ ェ 一 ク
1 2 , 8 2
3
力 ウ テ イ ン ク Gauting (DE). シ ュ パ ヌ ー ト，
ェ 一 ベ ソレハ ノレ ト（
SPANUTH,
Eberhard)
[DE/DE];
フ
リ 一 ド リ ヒ シ ュ トラ 一 セ
2 6 , 6 9 2
Heidelberg
(DE).
イ ヴ
/_ 、 ィ 丁 ル ベ ル ク ，
IVANDIC,
Boris)
[DE/DE];
丁 イ ッ チ ， ポ リス （
シ ュ トラ 一 セ
1 6 , 8 1 6 7 9
ミユ ン
ン Muenchen
D E). 白 川
嘉 門 （
SHIRAKAWA
(54) Title:
METHOD
FOR PREDICTION
O F PROGNOSIS
2
ア
ィ
ヒ
BG,
BH,
CR, CU,
GB,
LT,
BR,
BW,
CZ, DE, DK,
GD,
JP, KE,
(84)
Tokyo
(JP).
指 定 国 （表 示 の な い 限 り 、 全 て の 種 類 の 国 内 保
護 が 可 肯 ) : AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA,
BB,
出願 人 （
米 国 を 除 く全 て の 指 定 国 に つ い て ）
：三 菱
化 学 メ デ ィ エ ン ス 株 式 会 社 (Mitsubishi
Chemical
Medience
Corporation)
[JP/JP];
〒 1088559 東
者 港
区 芝 浦 四 丁 目 2 番 8 号 Tokyo (JP). 持 田 製 薬 株 式
会 社 （
MOCHIDA
PHARMACEUTICAL
CO., LTD.)
[JP/JP];
〒 1608515 東 京 都 新 宿 区 四 谷 一 丁 目 7 番
地 Tokyo (JP).
(71)
代 理 人 ：森 田
憲 一 ，外 （
MORITA
Kenichi
et al);
〒 1730004 東 京 都 板 橋 区 板 橋 二 丁 目 6 7 番 8 号
板 橋 中 央 ビル 5 階
(81)
(30) 優 先 権 デ ー タ ：
特 願 201 1-003016
A 1
P C T
GE, GH,
KG,
LU,
KM,
LY,
NA,
GM,
KN,
MA,
MD,
MZ,
QA,
RO, RS, RU, RW,
BZ,
KR,
ME,
TJ, TM,
VC, VN,
ZM,
HR,
MG,
CH,
CL,
CN,
HU,
LA,
MK,
OM,
ID,
IL, IN,
LC, LK,
MN,
IS,
LR, LS,
MW,
MX,
PE, PG, PH, PL, PT,
SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM,
TN,
CO,
EC, EE, EG, ES, FI,
KZ,
NG, NI, NO, NZ,
SV, SY, TH,
CA,
DO, DZ,
GT, HN,
KP,
MY,
ZA,
BY,
DM,
TR, TT, TZ, UA,
UG,
ST,
US, UZ,
ZW.
指 定 国 （表 示 の な い 限 り 、 全 て の 種 類 の 広 域 保
護 が 可 肯巨）
：ARIPO (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW,
MZ, NA, RW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), ュ 一 ラ シ
ァ （AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM),
ョ一
ロ ッ パ (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE,
ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU,
MK,
OAPI
MR,
MT,
(BF,
NL,
NO,
IE, IS, IT, LT, LU,
LV,
MC,
PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR),
BJ, CF, CG, CI, CM,
GA,
GN,
GQ, GW,
ML,
NE, SN, TD, TG).
添付 公 開書類 ：
1
ン
ン
ェ
国際調査報告
（条 約 第 2 1 条 (3))
明 細 書 の 別 個 の 部 分 と して 表 した 配 列 リス ト
( 規 則 5.2(a))
Ka-
O F SEPSIS
(54) 発 明 の 名 称 ：敗 血 症 の 予 後 の 予 測 方 法
(57)
Abstract:
sCD14-ST,
marker
Disclosed
which
i s a method
i s a substance
for the prediction
ior predicting
t o b e measured
o f prognosis
the prognosis
i n the present
o f sepsis,
invention,
characterized
i s a superior
marker
b y measuring
sCD14-ST
than procalcitonin
which
i n a sample.
i s a known
in a sepsis patient.
要 約 ： 試 料 中 の s C D 1 4 — S T を測 定 す る こ と を特 徴 とす る、 敗 血 症 の 予 後 の 予 測 方 法 を開 示 す
る。本 発 明 に お ける測 定 対 象 で あ る s C D 1 4
S T は、敗 血 症 患者 に お い て そ の 予後 を予 測 す るマ 一
力 一 と し て 公 知 で あ る プ ロ カ ル シ トニ ン よ リ も 優 れ た マ 一 力 一 で あ る 。
(57)
発 明 の 名 称 ：敗 血 症 の 予 後 の 予 測 方 法
技術分野
[0001 ]
本 発 明 は、 敗 血 症 の 予 後 の 予 測 方 法 と、 該 方 法 を実 施 す る キ ッ トに 関 す る
背景技術
[0002]
試 料 中 の s C D 1 4 _ S T を測 定 して 敗 血 症 を診 断 す る こ とが 開 示 さ れ て
いる （
非 特 許 文献 1 、 特 許 文献 1 ) 。 また、 s C D 1 4 — S T を そ の特 異 的
抗 体 に よ って 測 定 す る こ と も 開 示 さ れ て い る （
特 許 文献 1 、 特 許 文献 2 ) 。
ま た 、 そ の 早 期 検 出 及 び 重 篤 度 を評 価 す る方 法 が 開 示 さ れ て い る （
特 許 文献
2 、 非 特 許 文 献 2 — 4 ) 。 そ こで は、 あ る 時 点 で の 患 者 の 状 態 が 重 篤 で あ る
か そ うで な い か が 評 価 で き る こ と、 ま た 、 敗 血 症 が 生 じた 際 に 直 ぐに敗 血 症
で あ る か 否 か を評 価 で き る こ とが 開 示 さ れ て い る の み で 、 敗 血 症 が 疑 わ れ た
際 に s C D 1 4 _ S T を測 定 す る こ と に よ り、 該 敗 血 症 が 生 じて か ら数 日か
ら数 十 日後 の 、 敗 血 症 の 予 後 を 予 測 で き る こ と は推 測 も 開 示 も さ れ て い な い
[0003]
と こ ろで 、 s C D 1 4 _ S T 以 外 の 敗 血 症 の 診 断 マ 一 力 一 と して プ ロ カル
シ 卜ニ ン （P C T ) が 知 られ て い る。 プ ロ カル シ 卜ニ ン は、 測 定 時 に お い て
敗 血 症 で あ る か 否 か の 評 価 が で き る だ け で な く、 敗 血 症 の 重 篤 度 の 程 度 の 予
測 、 す な わ ち、 予後 （
特 に は死 亡 リス ク） を評 価 で き る と さ れ て お り （
非特
許 文献 5 ) 、 米 国 F D A で敗 血 症 の重 篤 度 の程 度 を予 測 で きるマ 一 力一 と し
て 承 認 さ れ て い る。
先行 技 術 文献
特 許 文献
[0004]
特 許 文 献 1 ：特 許 第 4 0 4 0 6 6 6 号 明 細 書
特 許 文 献 2 ：特 開 2 0 0 5 _ 1 0 6 6 9 4 号 公 報
非 特 許 文献
[0005]
非 特 許 文 献 1 ：J
I n f e c t
C h e m o t h e
2 0 0 5 ；
：
3 4 - 2 3 8 .
非 特 許 文 献 2 ：M e d i c a l
P o s t g
a d u a t e s
2 0 1 0 ；4
8 ：2 5 - 2 7 .
非 特 許 文 献 3 ：T h e r a p e u t
：
6 8 9 -
R e s e r a c h
2 0 0 4 ；2 5
1 6 9 4 .
非 特 許 文献4 ： I C U とC C V
非 特 許 文 献 5 ：A m
0
i c
J
2 0 0 5 ；2 9 ：2 1 - 2 6 .
R e s p i r
C r i t
C a
e
M e d
2 0
; 1 6 4 : 3 9 6 - 4 0 2 .
発 明の概 要
発 明 が解決 しょ うとす る課題
[0006]
敗 血 症 が 疑 わ れ た 後 、 そ れ に対 す る適 切 な 治 療 方 針 を迅 速 に決 定 す る こ と
が 求 め られ て い る。 本 発 明 の 課 題 は、 敗 血 症 患 者 に お い て そ の 予 後 を 予 測 す
る マ 一 力 一 と して 公 知 で あ る プ ロ カル シ 卜ニ ン よ りも優 れ た 、 予 後 予 測 に利
用 可 能 な 新 規 マ 一 力 一 を提 供 す る こ と に あ る。
課題 を解決 す るための手段
[0007]
前 記 課 題 の 解 決 手 段 を鋭 意 探 求 す る 中 で 、 本 発 明 者 は、 敗 血 症 が 疑 わ れ た
後 7 2 時 間 以 内 に、 試 料 中 の s C D 1 4 — S T を測 定 す る こ と に よ り、 そ の
測 定 値 あ る い は程 度 か ら、 敗 血 症 が 生 じて か ら数 日か ら数 十 曰後 に、 そ の 予
後 が どの 程 度 重 篤 に な る の か （い わ ゆ る リス ク層 別 化 ） 、 あ る い は、 死 亡 リ
ス ク を 予 測 で き る こ と を発 見 し、 本 発 明 を 完 成 した 。
[0008]
本 発 明 は、
[ 1 ] 試料 中の s C D
4 — S T を測 定 す る こ と を特 徴 とす る、 敗 血 症 の 予
後 の予測方法、
[
] 敗 血 症 の 疑 い が 生 じて か ら 7
時 間 以 内 に s C D 1 4 - S T を測 定 す
る、 [ 1 ] の 予 測 方 法 、
[ 3 ] 予 後 予 測 が 、 敗 血 症 に お け る合 併 症 併 発 の 予 測 で あ る、 [ 1 ] の 予 測
方法、
[ 4 ] 敗 血 症 の 予 後 を予 測 す る た め の、 試 料 中 の s C D 1 4 — S T を測 定 す
る方 法 、
[ 5 ] 敗 血 症 の 疑 い が 生 じて か ら 7
時 間 以 内 に s C D 1 4 - S T を測 定 す
る、 [ 4 ] の 測 定 方 法 、
[ 6 ] 敗 血 症 の 治 療 を 行 っ た 後 、 s C D 1 4 — S T を 測 定 す る、 [ 4 ] の 測
定方法、
[ 7 ] 予 後 予 測 が 、 敗 血 症 に お け る 合 併 症 併 発 の 予 測 で あ る、 [ 4 ] の 測 定
方法、
[ 8 ] 敗 血 症 が 疑 わ れ る 患 者 又 は 敗 血 症 患 者 か ら採 取 した 試 料 中 の s C D 1
4 — S T を測 定 す る工 程 、
s C D
4 — S T 値 が 健 常 者 と比 較 して 高 値 で あ る 場 合 に 予 後 不 良 で あ る と
判 断 す る工 程
を含 む、 敗 血 症 の 予 後 の 予 測 方 法 、
[ 9 ] 前 記 判 断 工 程 に お い て 、 s C D 1 4 — S T 値 と予 め 決 定 した 閾 値 と を
比 較 す る、 [ 8 ] の 方 法 、
[ 1 0 ] 前 記 判 断 工 程 に お い て 、 s C D 1 4 — S T 値 と、 予 め 決 定 した 各 分
位 群 と を相 関 さ せ る、 [ 8 ] の 方 法 、
[ 1 1 ] 該 s C D 1 4 _ S T を 免 疫 学 的 測 定 方 法 で 測 定 す る、 [ 1 ] ~
[ 1
0 ] の いずれ かの方法、
[ 1 2 ] 敗 血 症 の 予 後 を 予 測 す る キ ッ 卜で あ っ て 、
(a )
s C D 1 4 _ S T に特 異 的 な 抗 体 、
( b ) 試料 中の s C D
4 — S T の 量 と予 後 と の 相 関 を 示 す 標 準 デ ー タ、
( c ) 取 扱 説 明書
を含 む、 言
亥キ ッ 卜
に 関 す る。
本 明 細 書 に お い て 「ヒ 卜 s C D 1 4 _ S T 」 （
別 称 と して プ レセ プ シ ン （
登 録 商 標 ） と も い う） と は 、 特 許 第 4 0 4 0 6 6 6 号 明 細 書 に 記 載 の 「第 1
の 態 様 の 可 溶 性 C D 1 4 抗 原 」 を 意 味 し、 よ り具 体 的 に は 、 下 記 の 1 ) ~ 3
) の性 質 を有 す る可 溶 性 C D
4 抗 原 で あ る。
) 非 還 元 条 件 下 S D S _ P A G E で は、 分 子 量 1 3 ± 2 k D a 、
N 末 端 配 列 に配 列 番 号 1 の ア ミ ノ酸 配 列 を有 す る、 及 び
2 )
3 ) 配 列 番 号 2 に記 載 の 1 6 ア ミ ノ酸 残 基 か らな るペ プチ ドを抗 原 と して作
製 した抗 体 に特 異 的 に結 合 す る。
な お、 本 明細 書 中 に お い て 「s C D 1 4 _ S T 」 は特 に断 りの な い 限 り ヒ
卜 s C D 1 4 _ S T を意 味 す る。
[001 0]
配 列番号 1 ：
Thr
Thr
Pro G Lu Pro Cys G Lu Leu Asp Asp G Lu
1
5
10
配 列番号 2 ：
Arg Va L Asp ALa Asp ALa Asp Pro Arg G Ln Tyr
1
5
ALa Asp Thr
10
Va L Lys
15
「
敗 血 症 」 とは、 感 染 の存 在 に加 え、 例 え ば、 全 身性 炎 症 反 応 症 候 群 （S
[001 1]
R S ) 診 断項 目で あ る以 下 4 項 目の うち 2 項 目以 上 を満 た す状 態 の事 を言
う 〔C h e s t
1 9 9 2 ; 1 0 1
: 1 6 4 4 — 1 6 5 5 〕。
(6 )
) 体 温 > 3 8 °C また は < 3 6 °C
2 ) 心 拍 数 > 9 0 回/ 分
3 ) 呼 吸数 > 2 0 回/ 分 また は P a C 0
4 )
[001 2 ]
2
> 3 2 t o r r
白血 球 数 > 1 2 0 0 0 、 < 4 0 0 0
m 3
また は未 熟 型 白血 球 > 1 0 %
前 記 感 染 とは、 細 菌 、 真 菌 、 寄 生 虫、 また は ウィル ス な どが挙 げ られ る。
感 染 の存 在 を確 認 す る方 法 と して は、 特 に限 定 す る もの で は な い が、 一般
的 に行 わ れ て い る血 液 培 養 の他 に遺 伝 子 同 定 法 （P C R 、 R P — P C R な ど
) 、 画 像 診 断、 超 音 波 診 断、 内視 鏡 検 査 、 生検 な どが挙 げ られ る 〔A m
I n f e c t
[001 3 ]
C o n t
o l
J
1 9 8 8 ; 1 6 : 1 2 8 _ 1 4 0 〕。
「
重 症 敗 血 症 」 とは、 少 な くとも 1 つ の臓 器 不 全 の兆 候 （
例 え ば低 酸 素 血
症 、 乏 尿 症 、 代 謝 性 ア シ ドー シ ス、 また は大脳 機 能 異 常 ） に よ って 明 らか で
あ る臓 器 低 灌 流 を更 に伴 う敗 血 症 を い う。
「
敗 血 症 性 シ ョ ッ ク」 とは、 収 縮 期 血 圧 < 9 0 m m H g また は血 圧 保 持 の
た め の 薬 剤 介 入 の 必 要 性 に よ っ て 明 らか で あ る低 血 圧 を 更 に伴 う 「
重症敗血
症 」 を い う。
「
敗 血 症 の 合 併 症 」 と して は 、 多 臓 器 機 能 不 全 症 候 群 （M O D S ) 、 播 種
性 血 管 内 凝 固 症 候 群 （D I C ) 、 急 性 呼 吸 促 迫 症 候 群 （A R D S ) 、 急 性 腎
不 全 （A K I ) な ど が 挙 げ られ る。 敗 血 症 の 合 併 症 は 、 敗 血 症 が 重 症 敗 血 症
、 敗 血 症 性 シ ョ ッ ク と重 篤 度 が 高 くな る に つ れ 、 併 発 す る 可 能 性 が 高 くな る
。 例 え ば 「M O D S
( 多 臓 器 不 全 症 候 群 ） 」 は 、 複 数 の 重 要 臓 器 が 同 時 に機
能 障 害 を 起 こ す 症 候 群 で あ り、 S I R S と の 関 連 で 同 定 さ れ る。
本 明細 書 で使 用 され る 「
敗 血 症 」 は 、 敗 血 症 の 最 終 段 階 と 関 連 す る敗 血 症
、 「
重症敗血症 」 「
敗 血 症 性 シ ョ ッ ク」 及 び 前 記 「
敗血症 の合併症 」 の発病
を含 む が、 限 定 され な い敗 血 症 の 全 て の段 階 を含 む。
敗 血 症 は 、 抗 生 物 質 お よ び 支 持 療 法 が 可 能 で あ る に も 関 わ らず 、 死 亡 症 例
の 重 大 な 原 因 と な っ て い る。 最 近 の 研 究 に お け る推 定 で は 、 米 国 に お い て 毎
年 7 5 1 ， 0 0 0 症 例 の 重 症 敗 血 症 が 発 生 して お り、 そ の 死 亡 率 は 3 0 — 5
0 % で あ る。 2 0 0 2 年 に ア メ リカ 集 中 治 療 医 学 会 （S C C M )
パ 集 中 治 療 医 学 会 （E S I C M ) 、 お よ び I S F
a I
S e
s i s
F o
と ョ一 ロ ッ
( l n t e r n a t
i o n
u m ) に所 属 す る集 中 治 療 や 感 染 症 の 専 門 家 が
、 重 症 敗 血 症 の 死 亡 率 を 向 こ う 5 年 間 で 2 5 % 低 下 さ せ る こ と を 目 的 に、 "
S u
v i v i n g
S e p s i s
C a m p a i g n
(S S C)
る 国 際 的 な プ ロ グ ラ ム を 立 上 げ、 そ の 取 組 み の 一 環 と して S u r
g
S e p s i s
C a m p a i g n
g u i d e l i n e s
V
と称 す
i
V
i n
(S S C G)
が 作 成 さ れ て い る。 こ の ガ イ ドラ イ ン は 2 0 0 4 年 に は じめ て ェ ビデ ン ス に
基 づ いた重症敗血症 の診 断
治 療 の ガ イ ドラ イ ン と して 発 表 さ れ 、 2 0 0 8
年 に は そ の 改 訂 版 が 発 表 さ れ て い る 〔C r i t
C a
e
M e d .
0 0
8 ; 3 6 : 2 9 6 _ 3 2 7 〕 。 これ らの ガ イ ドラ イ ン は 、 重 症 敗 血 症 に 対 す
る初 期 輸 液 療 法 ( e a
l y -
g o a l
y ) な ど を 基 盤 と す る も の で あ る 〔N e w
d i r e c t e d
E n g に
J .
t h e r a p
M e d .
2 0 0
1 ; 3 4 5 : 1 3 6 8 — 1 3 7 7 〕。
本 ガ イ ドラ イ ン に 記 載 さ れ た 敗 血 症 の 治 療 に は 、 例 え ば 抗 菌 薬 、 輸 液 療 法
、 血 管 収 縮 薬 、 強 心 薬 、 ス テ ロ イ ド療 法 、 血 液 製 剤 、 血 糖 コ ン ト ロ ー ル 、 血
液浄化法
〔
持 続 的 血 液 ろ過
（C H F ) 、 持 続 的 血 液 ろ 過 透 析
血液透析
（H D ) 〕 、 外 科 手 術
（C H D F ) 、
（
膿 瘍 ド レナ ー ジ 、 感 染 性 壊 死 組 織 除 去 ） な
ど が 挙 げ られ て い る が 、 そ の 他 に エ ン ド トキ シ ン 吸 着 療 法
グ ロ プ リ ン製 剤 も 挙 げ られ る 〔C r ί t
C a
e
（P M X ) ゃ ァ —
M e d .
2 0 0 8 ; 3
6 ： 2 9 6 - 3 2 7 ] 。 敗 血 症 治 療 剤 は 上 記 に 例 示 した 薬 剤 に 限 定 さ れ る も
の で は な い が、 例 え ば、 水 島裕 編 集 、
6 」、 南江堂
[001 5]
「
今 日の 治 療 薬
解 説 と便 覧
2 0 0
（2 0 0 6 年 ） 等 が 参 考 に で き る 。
本 明 細 書 に お い て 「予 後 」 と は 、 敗 血 症 が 疑 わ れ て か ら患 者 が ど の よ う な
経 過 を た ど る の か を 言 う。 例 え ば 予 後 の リス ク と して 、 人 工 呼 吸 治 療 、 I C
U
( 集 中 治 療 室 ） へ の 移 動 、 透 析 、 合 併 症 の 併 発 、 死 亡 等 が あ り、 そ れ ら の
リス ク は 、 従 来 知 られ て い る マ 一 力 一 と 比 べ て 識 別 可 能 で あ る 。 特 に 、 透 析
リス ク や 死 亡 リス ク は 、 精 度 良 く予 測 す る こ と が で き る 。
本 明 細 書 に お い て 予 後 の 「予 測 」 と は 、 敗 血 症 が 疑 わ れ て か ら患 者 が ど の
よ う な 経 過 を た ど る の か を 予 測 す る こ と を 言 う。
して 、
「リス ク 層 別 化 」 が あ る 。
「予 測 」 す る 手 法 の 一 つ と
「リス ク 層 別 化 」 と は 、 敗 血 症 の 重 篤 度 に
よ っ て 分 類 して 判 別 す る こ と で あ る 。 重 篤 度 に よ る 分 類 と して は 、 高 度 、 中
度 、 低 度 な ど の 病 態 の 程 度 に 分 け る こ と も で き る し、 S I R S 、 初 期 敗 血 症
、 重 症 敗 血 症 、 敗 血 症 性 シ ョ ッ ク な どの 病 態 の 種 類 に分 け る こ と も で き る。
ま た 、 死 亡 リス ク 又 は 生 存 率 を 分 類 す る こ と も で き る 。
発 明 の効 果
[001 6]
本 発 明 方 法 に よれ ば、 敗 血 症 の 発 症 の 初 期 段 階 に お い て、 そ の 予 後 の 良 否
、 例 え ば 、 予 後 の 重 篤 度 や 、 死 亡 リス ク 又 は 生 存 率 を 予 測 す る こ と が で き る
。 そ の 予 測 の 正 確 性 は、 米 国 F D A で敗 血 症 の 重 篤 度 の程 度 を予 測 で き る マ
— 力 一 と して 承 認 さ れ て い る プ ロ カ ル シ 卜ニ ン と 比 べ て 、 遙 か に 優 れ て い る
また、本発明方法によれば、前記で予測された予後に合わせて、適切な治
療方針を策定することができ、該治療後においても、その予後の良否、例え
ば、予後の重篤度や、死亡リスク又は生存率を予測することができる。すな
わち、治療効果を予測することができる。
また、本発明方法によれば、予測された予後の重篤度に合わせて、敗血症
の合併症を予測することができる。
また、本発明のキットは、本発明方法に用いることができる。
図面の簡単な説明
[図1]敗血症が疑われた患者 （
14 6名）に関して、来院時に採取した血漿検
体のs CD14 _ ST値と来院後3 0 曰以内の生存率の関係を示すグラフで
ある。I 群〜I V群におけるs CD14 —ST値は、それぞれ、1 7 7~ 5 1
2 p g/ mL ( I 群）、5 2 4 ~ 9 2 7 p g/ mL (Π 群）、9 5 0
8
0 p g/ mL (III 群）、18 5 8 p g/ mL以上 （IV 群）である。
[図2] 敗血症が疑われた患者 （
14 6名）に関して、来院時に採取した血漿検
体のs CD14 _ ST値と来院後3 0 曰以内の生存率の関係を示すグラフで
ある。閾値を9 2 0 n g/ mL とし、閾値よりも低い値を示す患者群がa群
、閾値又はそれよりも高い値を示す患者群がb群である。
[図3] 図2 と同じ患者に関して、来院時に採取した血漿検体のプロカルシトニ
ン（
PCT) 値と来院後3 0 曰以内の生存率の関係を示すグラフである。閾
値を1. 8 6 n g/ mL とし、閾値よりも低い値を示す患者群がa群、閾値
又はそれよりも高い値を示す患者群がb群である。
[図4] 敗血症が疑われた患者 （
14 6名）に関して、来院時に採取した血漿検
体のs CD14 _ ST値とPCT値それぞれに対して来院後3 0 日以内の死
亡率をR0 C分析で比較を行った結果を示すグラフである。
[図5] 敗血症が疑われた患者 （
14 6名）に関して、来院時 （
a群）、2 4時
間後 （
b群）、7 2時間後 （
c群）に血漿検体を採取し、各採血ポイントの
s CD14 _ ST値に対して来院後3 0 日以内の死亡率をROC分析により
比較を行った結果を示すグラフである。
[ 図 6] 図 5 と 同 じ患 者 に 関 して 、 来 院 時 （a 群 ） 、 2 4 時 間 後 （b 群 ） 、 7 2
時 間 後 （c 群 ） に血 漿 検 体 を 採 取 し、 各 採 血 ポ イ ン トの P C T 値 に 対 して 来
院 後 3 0 曰以 内 の 死 亡 率 を R 0 C 分 析 に よ り比 較 を 行 っ た 結 果 を 示 す グ ラ フ
で あ る。
発 明 を実施 す るた め の形 態
[001 8 ]
本 発 明 の 予 測 方 法 又 は測 定 方 法 （
以 下 、 本 発 明 方 法 と称 す る ） で は 、 被 検
対 象 者 、 特 に、 敗 血 症 が 疑 わ れ る 患 者 又 は 敗 血 症 患 者 か ら採 取 した 試 料 中 の
S C D 1 4 — S T を 測 定 す る。 こ の よ う な 被 検 対 象 者 に は 、 例 え ば 、 抗 菌 剤
治 療 を 必 要 と す る 感 染 症 、 あ る い は 、 悪 化 した 感 染 症 の 患 者 も 含 ま れ る。
s C D
4 _ S T の 測 定 方 法 そ れ 自体 は 公 知 で あ り、 タ ンパ ク 質 の 各 種 の
公 知 分 析 方 法 、 例 え ば、 抗 体 を用 い る免 疫 学 的 分 析 方 法 、 電 気 泳 動 等 の 生 化
学 的 分 析 方 法 に よ り実 施 す る こ と が で き、 臨 床 検 査 用 の 自動 分 析 機 を使 用 す
る こ と も で き る。 R N A ア ブ タ マ 一 な ど、 抗 体 と類 似 の 性 質 を有 す る物 質 を
利 用 す る 分 析 方 法 も 本 発 明 の 一 部 で あ る。
[001 9]
例 え ば、 特 許 第 4 0 4 0 6 6 6 号 明 細 書 に は、 ヒ 卜s C D 1 4 _ S T の 測
定 方 法 、 よ り具 体 的 に は 、 配 列 番 号 2 に 記 載 の 1 6 ア ミ ノ酸 残 基 か らな る ぺ
プチ ド （
特 許 第 4 0 4 0 6 6 6 号 明 細 書 に 記 載 の S 6 8 ぺ プ チ ド） を 抗 原 と
して 作 製 した ポ リク ロ 一 ナ ル 抗 体 （S 6 8 抗 体 ） 、 モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 （F
1
4 6 -
、 F
0 3
7 — 2 抗 体 ） と、 抗 C D 1 4 抗 原 モ ノ ク ロ 一 ナ ル 抗 体 （
例 えば
- 8 - 3 抗体、 F 1
0 6 -
3 - 3 抗 体 等 ） との 組 合 せ を用
い た サ ン ドイ ッチ E I A 系 [ 特 許 第 4 0 4 0 6 6 6 号 明 細 書 の 実 施 例 7 -
(
1 ) ] が 開 示 さ れ て お り、 本 発 明 方 法 に 適 用 す る こ と が で き る。
ま た 、 後 述 す る 実 施 例 に 示 す よ う に、 s C D 1 4 _ S T の 測 定 は 、 磁 性 粒
子 を使 用 した 化 学 発 光 酵 素 免 疫 測 定 法 に よ り、 自動 化 学 発 光 免 疫 測 定 装 置 （
P A T H F A S T ；三 菱 化 学 メ デ ィ エ ン ス 社 ） を使 用 して 実 施 す る こ と も で
き る。
[0020]
本 発 明 方 法 で 用 い る 試 料 と して は 、 s C D 1 4 _ S T の 測 定 が 可 能 で あ る
限 り、 特 に 限 定 さ れ る も の で は な く、 例 え ば 、 血 液 試 料 （
例 え ば、 全 血 、 血
漿 、 血 清 ） 、 尿 、 リンパ 液 、 脳 脊 髄 液 、 そ の他 の 体 液 を用 い る こ とが で き る
[0021 ]
本 発 明 方 法 で は、 試 料 中 の s C D 1 4 — S T 濃 度 の 上 昇 を、 予 後 不 良 の 指
標 とす る。 例 え ば、 後 述 す る実 施 例 2 に示 す よ う に、 s C D 1 4 _ S T 値 が
高 くな る に つ れ て 生 存 率 が低 くな り、 s C D 1 4 _ S T 値 が 高 値 で あ る患 者
群
（IV 群
；1 8 5 8 p g /
m L 以 上 ） で は 生 存 率 が 3 5 % で あ った。 この よ
う に、 本 発 明 方 法 で は、 s C D 1 4 — S T 値 が 高 値 を示 す 場 合 に は、 敗 血 症
の 予 後 の状 態 が 不 良 で あ り、 死 亡 リス クが 高 い と判 定 す る こ とが で き る。 一
方 、 s C D 1 4 _ S T 値 が低 値 を示 す 場 合 に は、 敗 血 症 の 予 後 の状 態 が 良 好
で あ り、 死 亡 リス クが低 い と判 定 す る こ とが で き る。 例 え ば、 試 料 中 の s C
D 1 4 _ S T 濃 度 が健 常 人 の 分 位 数 （
例 え ば、 中央 値 ） よ り高 けれ ば、 敗 血
症 の 予 後 の状 態 が 不 良 で あ る と判 定 で き る。 また、 C o x 回 帰 や 口ジ ス テ ィ
ッ ク回 帰 な どの統 計 学 的手 法 に よ って 行 う こ とが で き る。 また、 s C D 1 4
_ S T 値 の程 度 に よ って、 敗 血 症 の 予 後 の 重 篤 度 を予 測 す る こ とが で き る。
判 定 の た め の 基 準 は、 事 前 に用 意 して お い た 「
閾 値 」 を使 用 す る こ とが で き
る。
[0022]
本 発 明 方 法 に お い て、 予 後 予 測 を行 うた め の s C D 1 4 _ S T 濃 度 の 閾 値
は、 種 々条 件 、 例 え ば、 性 別 、 年 齢 な ど に よ り変 化 す る こ とが 予 想 され る が
、 当業 者 で あ れ ば、 被 験 者 に対 応 す る適 当 な母 集 団 を適 宜 選 択 して、 そ の 集
団 か ら得 られ た デ ー タ を統 計 学 的 処 理 を行 う こ と に よ り、 判 定 用 閾 値 を決 定
す る こ とが で き る。 前 記 母 集 団 と して は、 健 常 人 群 、 敗 血 症 群 、 敗 血 症 の 各
病 態 の程 度 群 、 敗 血 症 の 各 病 態 の種 類 群 な どが 選 択 で き る。 後 述 す る実 施 例
4 で は、 図 4 に示 す R O C
(rece i ver operat i ng character
う こ と に よ り、 1 1 0 8 p g /
i s t i c ) 分 析 を行
m L の 最 適 カ ツ 卜オ フ値 （
感度 = 7 8 % 、特
異 度 = 6 6 % ) を決 定 して い る。 本 発 明 方 法 で は、 判 定 用 閾 値 を決 定 し、 試
料 中 の s C D 1 4 _ S T 濃 度 の 測 定 値 と判 定 用 閾 値 を比 較 す る こ と に よ り、
医 師 の 判 断 を必 要 とす る こ とな く、 自動 的 に、 敗 血 症 の 予 後 の 予 測 を行 う こ
とが で き る。
[0023]
本 発 明方 法 にお いて、 検 体 の採 取 時期 は、 敗 血 症 の疑 いが生 じた段 階、 治
療 を行 った後 な どが好 ま しいが、 患者 が入 院 して か ら経 時 的 に採 取 して も良
し、
。 具 体 的 には、 病 院 や救 急病 棟 に初 め て入 院 した時、 集 中治療 室 で の治療
前
治療 後 、 治療 後 2 4 時 間、 治療 後 4 8 時 間、 治療 後 7 2 時 間 な どが挙 げ
られ る。
[0024]
本 発 明方 法 の第 1 の態様 と して は、 敗 血 症 の発症 の初期 段 階 に、 その予後
を予測 す る こ とが で きる。 敗 血 症 の発症 の初期 段 階 とは、 敗 血 症 の疑 いが生
じた段 階 も含 まれ る。
敗 血 症 の疑 いが生 じた段 階 とは、 例 え ば、 従 来 の臨 床症 状 が敗 血 症 の臨 床
的疑 い を支 持 す るの に十分 な段 階 の前 の、 敗 血 症 の早期 段 階 をい う。 本 発 明
の方 法 は、 従 来 の診 断 ガイ ドライ ンを使 用 して敗 血 症 と認 め られ る時 よ り前
に敗 血 症 を検 出す るため に使 用 す る こ とが で きるの で、 特 定 の実施 態様 にお
いて、 初期 敗 血 症 にお け る患者 の疾 患状 態 は、 敗 血 症 の徴 候 が よ り臨 床 的 に
明 らか で あ る と きよ りも過 去 に さか の ぼ って確 認 され る。 す なわ ち、 医師 が
臨 床症 状 に よ り、 敗 血 症 の臨 床 的疑 い を も った段 階 とい う こ ともで きる。 具
体 的 には、 患者 が病 院 や I C U 等 に運 ばれ て か ら 7 2 時 間以 内 に、 医師 が敗
血 症 の臨 床 的疑 い を も った段 階 をい う。 患者 が敗 血 症 にな る正確 な機 構 は、
本 発 明 の重 要 な実施 態様 で はな い。 本 発 明 の方 法 は、 感 染 過程 の起源 とは独
立 して敗 血 症 の発病 を検 出す る こ とが で き、 敗 血 症 の疑 いが生 じた段 階 で、
その予後 の予測 を行 う こ とが で きるの で非 常 に有 用 で あ る。
[0025]
本 発 明方 法 の第 2 の態様 と して は、 敗 血 症 の治療 効 果 に起 因 す る予後 を予
測 す る事 が 出来 る。 治療 効 果 に起 因 す る予後 を予測 す る とは、 特 に限定 す る
もの で はな いが、 次 の よ うな治療 効 果 をモニ タ リングす る使 い方 が考 え られ
る。 例 え ば、 来 院後 に治療 を行 う前 、 治療 を行 った後 、 治療 効 果 が現 れ る時
期 に検 体 を採 取 し、 治療 を行 った に も関わ らず設 定 した閾値 を超 えた場 合 に
、 治療 効 果 が な く予後 不 良 が予測 され る。 また、 来 院 時 にす で に閾値 を超 え
た病 態 か ら治療 に よ って閾値 よ りも低 下 した場 合 は、 治療 効 果 が あ り予後 が
良 い と予測 され る。
[0026]
本 発 明方 法 の第 3 の態様 と して は、 敗 血 症 の合併 症 を生 じるか予測 す る事
が 出来 る。 敗 血 症 の合併 症 を生 じるか予測 す る とは、 特 に限定 す る もの で は
な いが、 設 定 した閾値 を超 えた場 合 に合併 症 併 発 の可 能性 が高 くな る と予測
され る。 また、 設 定 した閾値 よ りも低 値 の場 合 は、 合併 症 併 発 の可 能性 が低
くな る と予測 され る。
[0027]
本 発 明 の キ ッ トは、 本 発 明方 法 を実施 す るの に用 い る こ とが で き、
( a ) s C D 1 4 _ S T に特 異 的 な抗 体、
( b ) 試 料 中の s C D
4 — S T の量 と予後 との相 関 を示 す標 準 デ ー タ、
( c ) 取 扱 説 明書
を含 む。
[0028]
本 発 明 の キ ッ トに用 い る前 記 抗 体 は、 モ ノク ロー ナル 抗 体 又 はポ リク ロ一
ナル 抗 体 の いずれ で あ る こ ともで きる。 また、 s C D 1 4 _ S T へ の特 異 的
結 合 能 を保 持 す る抗 体 断 片、 例 え ば、 F a b 、 F a b ' 、 F ( a b ' )
2、又
は F v と して、 キ ッ トに用 い る こ ともで きる。
更 に、 前 記 抗 体 は、 その ま まの状 態 で キ ッ トに用 い る こ ともで きる し、 禾ϋ
用 す る免疫 学 的手 法 に基 づ いて、 それ に適 した形 態、 例 え ば、 ラテ ックス凝
集 免疫 測 定法 を利 用 す るの で あれ ば、 ラテ ックス担 体 に固定 した状 態 で、磁
性 粒 子 な どを利 用 した高感度 測 定法 を利 用 す るの で あれ ば、磁 性 粒 子 に固定
した状 態 で、 ィ厶 ノク ロマ トグラ フ法 な どの基板 を利 用 す る方 法 で あれ ば、
基板 に固定 した状 態 で、標 識 物 質 （
例 え ば、 酵 素、 蛍光物 質、 化学 発 光物 質
、 放 射性 同位 体、 ビ才 チ ン、 ア ビジ ン） に よ る標 識 の必 要 が あれ ば、標 識 化
した状 態 で、 キ ッ トに用 い る こ ともで きる。
[0029]
本 発 明 の キ ッ 卜に含 まれ る前 記標 準 デ ー タは、 試 料 中の s C D 1 4 — S T
の量 と予後 との相 関 を示 す もの で あ る限 り、 特 に限定 され る もの で はな いが
、 例 え ば、 判 定 用 閾値 、 あ るい は、 判 定 用 閾値 を算 出す るため のオ リジナル
デ ー タ又 は統 計 処理 デ ー タな どを挙 げ る こ とが で きる。 該標 準 デ ー タは、 前
記 取 扱 説 明書 中 に記載 され て も良 い し、 別 にデ ー タシ一 卜と して添 付 して も
良 い。 また、 添 付 され る文書 の形 態 は、 紙、 C D — R O M 等 の電 子媒 体、 ホ
— 厶 ペ ー ジ 等 か らの ダ ウ ン 口一 ドも含 まれ る。
ま た 、 本 発 明 の キ ッ トに含 まれ る前 記 取 扱 説 明 書 は、 少 な く と も、 試 料 中
の s C D 1 4 _ S T の 量 と敗 血 症 の 予 後 との 関 係 に言 及 す る も の で あ れ ば、
特 に 限 定 す る も の で は な く、 前 記 言 及 に加 え、 例 え ば、 本 発 明 の キ ッ トを使
用 す る免 疫 学 的 測 定 の 実 施 手 順 に 関 す る説 明 、 得 られ た 測 定 値 に基 づ い て 予
後 を 予 測 す る手 順 に 関 す る説 明 、 キ ッ 卜自体 の 保 存
取 り扱 い な ど に 関 す る
注 意 事 項 な ど を含 む こ とが で き る。
実施例
[0030]
以 下 、 実 施 例 に よ って 本 発 明 を具 体 的 に説 明 す る が 、 これ らは 本 発 明 の 範
囲 を 限 定 す る も の で は な い。
[0031 ]
敗 血 症 の 前 向 き研 究 と して 1 施 設 の 臨 床 現 場 で 一 定 期 間 、 登 録 さ れ た 救 急
患 者 を対 象 に行 った 。 な お、 この 試 験 は倫 理 委 員 会 の 承 認 を得 て 行 った 。 試
験 に登 録 さ れ た 患 者 は、 重 症 感 染 症 の 徴 候 が 認 め られ て 救 急 病 院 に 入 院 した
1 8 才 以 上 の 男 女 で 、 以 下 4 項 目の うち 2 項 目以 上 を満 た し、 明 らか な 敗 血
症 の 徴 候 あ る い は敗 血 症 が 強 く疑 わ れ た 場 合 を対 象 と した 。
) 体 温 > 3 8 °C ま た は < 3 6 °C
2 ) 心 拍数 > 9 0 回/ 分
3 ) 呼 吸数 > 2 0 回/ 分 また は P a C 0
4 ) 白血 球 数 > 1 2 0 0 0 、 < 4 0 0 0
2>
4 .
m 3
3 k P a
ま た は 未 熟 型 白血 球 > 1 0 %
試 験 登 録 時 の 感 染 の 有 無 は、 血 液 培 養 結 果 を必 須 とせ ず 、 医 師 が 患 者 の 臨 床
所 見 や 症 状 を 見 て 判 断 を行 な った 。 な お、 試 験 登 録 後 の 血 液 培 養 結 果 に よ り
、 敗 血 症 で は な い S I R S で あ る と判 明 した 患 者 は 対 象 外 と した 。
[0032]
s C D 1 4 _ S T の 測 定 に使 用 す る サ ン プル は、 患 者 か ら入 院 直 後 、 2 4
時 間後 、 7
時 間 後 に E D T A 血 漿 を採 取 し、 測 定 す る ま で — 7 0 °C で 保 存
した 。 入 院 直 後 と は、 入 院 して か ら 6 時 間 以 内 の 事 を示 す 。
ま た 、 入 院 後 の 重 症 度 の 判 定 は、 " A c u t e
A n d
C h
o n i c
1) 、 " G l a s g o w
H e a l t h
C o m a
S c o
S c a l e "
P h y s i o l o g y
e
II"
(A P A C H EI
(G C S ) 、 " S e p s i
s —r e I a t e d
S c o r e"
n c y
O
g a n
(S O F A)
F a i l u r e
"M o r t a l i t y
D e p a r t me n t
S e p s i s"
A s s e s s me n t
i n
Eme r g e
( M E D S ) を用 し、て行 つ
た。
予後 の判 定 は、 救 急病 院 に入 院 して か ら 3 0 日以 内 に死 亡 した 日、 また は
集 中治療 室 （I C U ) 八移 動、 人工 呼 吸、 腎代 替療 法 （
例 え ば、 透析 ） の い
ずれ か の状 態 に移 行 した 曰で行 った。 3 0 曰以 内 に退 院 した場 合 には、 3 0
曰後 に電話 で生死 状 態 を確 認 した。
[0033]
《実施 例 1 ：s C D 1 4 _ S T の測 定方 法》
s C D
4 - S T の測 定 は、 特 許 第 4 0 4 0 6 6 6 号 明細書 の実施 例 7 -
( 1 ) を改 変 して行 った。 す なわ ち、 アル カ リフ ォス フ ァタ一 ゼ （A L P )
標 識 した ポ リク ロ一 ナル 抗 体 （S 6 8 抗 体 ） と、磁 性 粒 子 （J S R 社 製 ） に
固定化 した モ ノク ロー ナル 抗 体 （F 1 0 3 1 _ 8 — 3 抗 体 ） を使 用 し、 自動
化学 発 光 酵 素 免疫 測 定装 置 で あ る P A T H F A S T ( 三菱 化学 メデ ィエ ンス
社 製 ） で測 定 した。 アル カ リフ ォス フ ァタ一 ゼ （A L P ) 標 識 した ポ リク ロ
ー ナル 抗 体 （S 6 8 抗 体 ） は、 該 ポ リク ロー ナル 抗 体 （S 6 8 抗 体 ） の F a
b ' 画 分 を調 製 し、 マ レイ ミ ド法 に よ りA L P と結 合 させ て作製 した。 発 光
基 質 は、 C D P — s t a r
( ア プライ ドバ イ才 シ ステ ム社 製 ） を使 用 した。
測 定 は以 下 の手 順 に従 って行 った。 まず、 検 体 を磁 性 粒 子 固定化 抗 体 と A
L P 標 識 抗 体 を反 応 させ、 検 体 中の s C D 1 4 - S T と前 記 2 つ の抗 体 で複
合 体 を形 成 させ た後 、 この複 合 体 を磁 力体 で収 集 し、 結 合 しな か った A L P
標 識 抗 体 を除 いた。 発 光 基 質 を加 え、 発 光 量 を s C D 1 4 — S T 量 と して検
出 した。
[0034]
《実施 例 2 ：s C D 1 4 _ S T 値 と生存 率 の 関係 》
敗 血 症 が疑 わ れ た患者 1 4 6 名 を対 象 に、 来 院 時 に採 取 した血 漿検 体 の s
C D
4 _ S T 値 と来 院後 3 0 曰以 内の生存 率 の 関係 を図 1 に示 す。 s C D
1 4 — S T 測 定 は、 実施 例 1 に従 って行 った。 図 1 にお いて、 横 軸 は、 患者
来 院後 の経 過 日数 を示 す。 縦 軸 は生存 率 （
低 くな るほ ど死 亡率 が高 い） を示
す。
[0035]
s C D 1 4 —S T 値 を4 段階 〔1 7 7 ~ 5 1 2 p g / m L ( 図 1 における
I 群）、 5 2 4 ~ 9 2 7 p g / m L ( Π 群）、 9 5 0
(III 群）、 1 8 5 8 p g / m L 以上
（IV 群）〕に分類
8
O p g/ mL
し分析 した ところ、値
が高 くなるにつれて生存率が低 くな り、来院時に 1 8 5 8 p g / m L 以上の
s CD
4 _ S T 値 を示 した患者群 I Vでは生存率 3 5 % であ った （
Π Ι 群 とI V
群 との間の有意性 ：P < 0 . 0 0 0 5 ) 。以上の結果か ら、 S C D 1 4 —S
T 値 は、敗血症患者の死亡 リスクを予測で きることが判明 した。
[0036]
《実施例 3 ：プロカル シ 卜ニ ン （P C T ) と s C D 1 4 _ S T に よ る 生存率
の比較評価》
敗血症が疑われた患者 1 4 6 名 （
実施例 2 と同 じ）を対象 に、来院時に採
取 した血漿検体の s C D 1 4 —S T 値、 P C T 値 それぞれに対 し来院後 3 0
曰以内の生存率の関係 を図 2 ( s C D
4 - S T ) 及び図 3 ( P C T ) に示
す。 s C D 1 4 _ S T 測定は、実施例 1 に従 って行 った。 P C T 測定は、 K
r y p t o r
a u t o ma t e d
a n a l y z e
( B R A H M S 社，
ドイツ）専用測定試薬 を用いた。 s C D 1 4 —S T は 9 2 0 n g / m L を閾
値、 P C T は 1 . 8 6 n g / m L を閾値 と した場合の生存率 を示 した。閾値
は、 それぞれ試験 に登録 された患者の来院時の測定値の中央値 を用いた。閾
値 よ りも低 い値 を示す患者群 を 「a 」群 と し、閾値又はそれよ りも高い値 を
示す患者群 を 「b 」群 と した。横軸 は、患者来院後の経過 日数 を示す。縦軸
は生存率 （
低 くなるほど死亡率が高い）を示す。 S C D 1 4 —S T は、 P C
丁に 対 し精度良 く生存率 を評価で き、 また、死亡 リスクを予測で きることが
判明 した。
[0037]
《実施例 4 ：P C T と s C D 1 4 —S T の R O C 分析 による比較評価》
敗血症が疑われた患者 1 4 6 名 （
実施例 2 と同 じ）を対象 に、来院時に採
取 した血漿検体の s C D
4 —S T 値 と P C T 値 それぞれに対 して来院後 3
0 日以内の死亡率 を R O C 分析で比較 を行 った。 s C D 1 4 —S T 測定は、
実施例 1 に従 って行 った。 P C T 測定は、 K r y p t o r
a u t o ma t
e d
a n a I y z e r
( B R A H M S 社， ドイツ）専用測定試薬を用いた
。図 4 において、横軸は 「1 0 0 — (特異度）」であ り、縦軸は 「
感度」で
ある。
[0038]
s C D 1 4 — S T のA U C ( 0 .
7 7 9 ) は、 P C T の A U C ( 0 .
5 2
1 ) に対 し大 きかった。 P C T は、米国 F D A で敗血症の重篤度の程度 を予
測できるマ一力一と して承認されているが、 この結果か ら s C D 1 4 — S T
の方が、高精度 に予測できることが確認された。
[0039]
《実施例 5 ：敗血症患者来院後 7
時間以内の各採血ボイン 卜における P C
T と s C D 1 4 _ S T の値 と生存率比較評価》
敗血症が疑われた患者 を対象に、来院時、 2 4 時間後、 7 2 時間後 に血漿
検体を採取 し、各採血ポイン トの s C D 1 4 — S T 値、 P C T 値 に対 して来
院後 3 0 曰以内の死亡率 を R O C 分析 により比較 を行 った。なお、全ての採
血ポイン トでデータが得 られた患者 （s C D 1 4 _ S T 値は 6 8 名を、 P C
T 値は 3 2 名）を対象 と した。 s C D 1 4 _ S T 測定は、実施例 1 に従 って
行 った。 P C T 測定は、 K r y p t o r
z e r
a u t o ma t e d
a n a l y
( B R A H M S 社， ドイツ）専用測定試薬を用いた。結果を図 5 ( s
C D 1 4 — S T ) 及び図 6
( P C T ) に示す。来院時の A U C を折れ線 a 、
2 4 時間後の A U C を折れ線 b 、 7
時間後の A U C を折れ線 c で示す。 s
C D 1 4 — S T は、 7 2 時間以内のいずれのポイン トで測定 しても、安定 し
て精度 よ く、来院後 3 0 日以内の死亡 リスクを予測できることが示された。
[0040]
《実施例 6 ：敗血症患者来院時における P C T と s C D 1 4 — S T の値 と予
後の比較評価》
実施例 2 か ら 5 に先立 って行 った小規模な臨床試験 において、敗血症が疑
われた患者 6 8 名を対象に、来院時に血漿検体を採取 し、 S C D 1 4 — S T
値、 P C T 値 に対 して来院後 3 0 曰以内の状態 （
人工呼吸治療、 I C U (集
中治療室）への移動、透析、死亡）を R O C 分析 により比較 を行 った。 s C
D 1 4 _ S T 測定は、実施例 1 に従 って行 った。 P C T 測定は、 K r y p t
o r
a u t o ma t e d
a n a l y z e r
( B R A H M S 社， ドィッ）
専 用測 定試薬 を用 いた。 R O C 解析 による A U C 値 を表 1 に示 す。 s C D 1
4 _ S T は、 いずれ の指標 で も P C T よ りもそれ らの リス クが高 い ことを予
測 す る ことがで き、 更 に、 透析 や死 亡 につ いて は、非 常 に精度 良 く予測 で き
る ことが示 され た。
[0041 ]
[ 表 1]
産業 上 の利 用可能性
[0042]
本発 明 は、敗血症 が疑 われ る患者 の予後 （
特 には死 亡 リス ク） の予測 に利
用 す る ことがで きる。
以上、 本発 明 を特 定 の態様 に沿 って説 明 したが、 当業者 に 自明の変形 ゃ改
良 は本発 明の範 囲 に含 まれ る。
請 求 の範 囲
請 求 項 1]
試 料 中 の s C D 1 4 — S T を 測 定 す る こ と を特 徴 と す る、 敗 血 症 の
予後 の予測方法。
請 求 項 2]
敗 血 症 の 疑 い が 生 じて か ら 7 2 時 間 以 内 に s C D 1 4 _ S T を 測 定
す る、 請 求 項 1 に 記 載 の 予 測 方 法 。
請 求 項 3]
予 後 予 測 が 、 敗 血 症 に お け る 合 併 症 併 発 の 予 測 で あ る、 請 求 項 1 に
記載 の予測方法。
請 求 項 4]
敗 血 症 の 予 後 を予 測 す る た め の、 試 料 中 の s C D 1 4 _ S T を測 定
す る方 法 。
請 求 項 5]
敗 血 症 の 疑 い が 生 じて か ら 7
時 間 以 内 に s C D 1 4 - S T を測 定
す る、 請 求 項 4 に 記 載 の 測 定 方 法 。
請 求 項 6]
敗 血 症 の 治 療 を 行 っ た 後 、 s C D 1 4 — S T を 測 定 す る、 請 求 項 4
に記 載 の 測 定 方 法 。
：
請 求 項 7]
予 後 予 測 が 、 敗 血 症 に お け る 合 併 症 併 発 の 予 測 で あ る、 請 求 項 4 に
記載 の測 定方法。
：
請 求 項 8]
敗 血 症 が 疑 わ れ る 患 者 又 は 敗 血 症 患 者 か ら採 取 した 試 料 中 の s C D
1 4 _ S T を測 定 す る工 程 、 及 び
s C D
4 — S T 値 が 健 常 者 と比 較 して 高 値 で あ る 場 合 に 予 後 不 良 で
あ る と判 断 す る 工 程
を含 む、 敗 血 症 の 予 後 の 予 測 方 法 。
[ 請 求 項 9]
前 記 判 断 工 程 に お い て、 s C D 1 4
—
S T 値 と予 め 決 定 した 閾 値 と
を 比 較 す る、 請 求 項 8 に 記 載 の 方 法 。
[ 請 求 項 10]
前 記 判 断 工 程 に お い て 、 s C D 1 4 — S T 値 と、 予 め 決 定 した 各 分
位 群 と を相 関 さ せ る、 請 求 項 8 に 記 載 の 方 法 。
[ 請 求 項 11]
該 s C D 1 4 _ S T を 免 疫 学 的 測 定 方 法 で 測 定 す る、 請 求 項 1 ~ 1
0 の い ず れ か 一 項 に記 載 の 方 法 。
[ 請 求 項 12]
敗 血 症 の 予 後 を 予 測 す る キ ッ 卜で あ っ て 、
(a )
s C D 1 4 _ S T に特 異 的 な 抗 体 、
( b ) 試料 中の s C D
タ、
( c ) 取 扱 説 明書
を 含 む 、 該 キ ッ ト。
4 _ S T の 量 と予 後 と の 相 関 を 示 す 標 準 デ 一
INTERNATIONAL
A.
CLASSIFICATION
G01N33/53
International
REPORT
I
application No.
PCT / JP2 0 1 2 / 0 5 0 2 2 6
OF SUBJECT MATTER
(2
6
According to International
B.
SEARCH
1 )
Patent Classification
(IPC) or t o both national classification
and IPC
FIELDS SEARCHED
Minimum
documentation
searched (classification
system followed by classification
symbols)
G0 1N3 3 / 5 3
Documentation
searched other than minimum documentation t o the extent that such documents are included in the fields searched
Jitsuyo
Shinan
Koho
Kokai
Jitsuyo
Shinan
1922-1 996
1 971-2012
Koho
Electronic data base consulted during the international
JST Plus
/ JME DPlu
DOCUMENTS
C.
s / J ST 7
CONSIDERED
Category*
Jitsuyo
Toroku
Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
12
2009/ 142303 Al
(Mochi
Ltd . ) ,
2 6 November
2 0 0 9 (2 6 . 1 1 .
ent i r e text
； part
cul arly
[ 0013 ] , [ 0033 ]
& US 2 0 1 1 / 0 0 8 63 8 1 A l
& CA 2 7 2 5 1 4 4 A
12
da
"E
earlier application
filing date
or patent but published on or after the international
document which may throw doubts on priority claim(s) or which i s
cited t o establish the publication
date of another citation or other
special reason (as specified)
t o the international
,
2012
Name and mailing address of the ISA/
Facsimile No.
Form PCT/ISA/210
Patent
search
(15 . 03 . 12 )
； paragraph
later document published after the international filing date or priority
date and not in conflict with the application but cited to understand
the principle or theory underlying tiie invention
"X"
document of particular relevance; the claimed invention cannot b e
considered novel or cannot b e considered t o involve an inventive
step when the document i s taken alone
"Y"
document of particular relevance; the claimed invention cannot b e
considered t o involve an inventive step when the document i s
combined with one or more other such documents, such combination
being obvious to a person skilled i n the art
"&"
document member of the same patent family
or other means
Date of mailing of the international
2 7 March
Authorized
officer
Of f i c e
Telephone No.
(second sheet) (July 2009)
s
"
filing date but later than
Date of the actual completion of the international
Co .
See patent family annex.
of Box C .
document referring t o an oral disclosure, use, exhibnion
i cal
& EP 22 8027 9 Al
& CN 1 0 2 0 3 7 3 5 9 A
document defining the general state of the art which i s not considered
to b e of particular relevance
"P"
Pharmaceut
2009) ,
, claims
Special categories of cited documents:
se
Relevant t o claim No.
Shi geat s u ENDO e t a l . , "Us e ful n e s s o f So lubl
e
C D 1 4 Subtype
Whi c h a s I s a New Di agno s t i c
Marke r f o r Seps i s " , Japan
Journal
o f Cri t i cal
Care
f o r Endotoxemi
a , 2 0 0 5 , v o l . 9 , n o . 1 , page s
46 t o 50
*
1 5 March
1996-2012
1994-2012
l )
"A
Japane
Koho
Koho
T O B E RELEVANT
Further documents are listed in the continuation
"O"
Toroku
Shinan
search (name of data base and, where practicable, search terms used)
8 0 ( JDreaml
WO
L
Shinan
Jitsuyo
,
2012
search report
(2 7 . 03 . 1 2 )
INTERNATIONAL
International application No.
SEARCH REPORT
PCT / JP2 0 1 2 / 0 5 0 2 2 6
C (Continuation).
Category*
DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
Relevant to claim No.
J P 2010- 520996 A
( B i omedi c a
e d i z inprodukte
GmbH & Co · K G . ) ,
1 7 June
2 01 0 (1 7 . 0 6 . 2 01 0 ) ,
ent i r e text
； part
i cul arly
, claims
& EP 2 0 60 92 0 A l
& EP 2 1 1 8 6 65 A
& W〇 2 0 0 8 / 1 0 9 9 0 3 A l
& AT 5 04 943 A
& CA 2 6 8 0 5 3 7 A
& C
1 0 1 63 2 0 2 2
& RU 2 0 0 9 1 3 7 5 8 3 A
& AT 5 04 943 A l
-1 2
J P 2008- 525110 A
( B i o s ite
1 7 July
2 00 8 (1 7 . 07 . 2 00 8 ) ,
ent i r e text
； part
i cul arly
,
& J P 2007- 5 18062 A
&
& US 2 0 0 5 / 0 1 6 4 2 3 8 A l
&
& US 2 0 0 9 / 0 0 0 4 7 5 5 A l
&
& EP 183 6493 A
&
& EP 21 67 962 A
&
O 2005 / 03332 7 A2
&
&
& CA 2 5 3 7 6 6 8 A
-1 2
Form PCT/ISA/2 10 (continuation of second sheet) (July 2009)
I nc . )
claims
US 2 0 0 5 / 0 1 4 8 0 2 9 A l
US 2 0 0 8 / 0 0 5 0 8 3 2 A l
US 2 0 1 0 / 0 2 4 0 0 7 8 A l
EP 1 67 3 4 65 A
O 2 00 6/ 0715 83 A2
O 2 0 0 9/ 0 0 63 4 7 A 2
国 際 出願 番 号
国 際調 査 報 告
発 明 の属 す る分 野 の分 類 （
国 際特 許 分 類 （I
Int .C l .
G01N33/53
(2006.
P C )
P C T /
J P 2 0 1 2 /
0 5 0 2 2 6
)
01) i
B . — 調 査 を行 っ た分 野
調 査 を行 っ た最 小 限資 料 （
国 際特 許 分 類 （I
Int .C l .
P C )
)
G01N33/53
最 小 限資 料 以 外 の資 料 で調 査 を行 った分 野 に含 まれ る もの
日本 国 実 用新 案 公 報
日本 国公 開実 用新 案 公 報
日本 国 実 用新 案 登 録 公 報
日本 国登 録 実 用新 案 公 報
2
1
国 際調 査 で使 用 した電 子 デ ー タベ ー ス （
デ、
o
9
-ス の 9名 称 、調 査 に使 用 した用 語 )
111
6
2
JSTPlus/JMEDPlus/JST7580
(JDreamII)
年
関連 す る と認 め られ る文 献
C .
引用 文 献 の
カ テ ゴ リー *
引用 文 献 名
遠 藤 重厚
関連 す る
請 求項 の 番 号
及 び 一 部 の箇 所 が 関連 す る とき は、 そ の 関連 す る箇 所 の表 示
他 ， 新 しい敗 血 症 の診 断 マ ー カ ー で あ る可溶 性 C D 1 4 サ ブ タ
イ ブ の 有 用 性 につ い て ， エ ン ド トキ シ ン 血 症 救 命 治 療 研 究 会 誌 ， 2005
1-12
，
Vol. 9 , No. 1，Page. 46—50
WO
2009/142303
Al
(持 田製 薬 株 式 会 社 ） 2009. 11. 26 ，
1-12
全 文 、 特 に、 請 求 の範 囲 、段 落 [ 0 0 1 3 ] 、 [ 0 0 3 3 ] 等 参 照
& US 20 11/008638
C
*
ΓΑ
1 A l & EP 2280279
A l & CA 2725 144 A & CN 102037359
欄 の続 き に も 文 献 が列 挙 され て い るc
パ テ ン トフ ァ ミ リー に 関す る別 紙 を参 照。
引用 文 献
」特 に 関連 の あ る文 献 で は な く、一 般 的技術 水 準 を示 す
もの
」国 際 出願 日前 の 出願 ま た は特 許 で あ るが 、国 際 出願 日
以後 に公 表 され た も の
「L 」優 先 権 主 張 に疑 義 を提 起 す る文 献 又 は他 の文 献 の発 行
日若 し くは他 の 特 別 な理 由 を確 立 す る た め に 引用 す
る文 献 （
理 由 を付 す ）
Γθ 」 口頭 に よ る開示 、使 用 、展 示 等 に言 及 す る文 献
ΓΡ 」国 際 出願 日前 で 、かつ 優 先 権 の 主 張 の基礎 とな る出願
ΓΕ
5 .
0 3 .
2 0 1 2
国 際調 査機 関 の名 称 及 び あ て先
日本 国特 許 庁 （I S A
J Ρ )
郵便番 号 1 0 0 — 8 9 1 5
東 京 都 千 代 田区霞 が 関三 丁 目 4 番
P C T
l
S A
の 日の 後 に公 表 され た文 献
「
Τ 」 国 際 出願 日又 は優 先 日後 に公 表 され た文 献 で あ って
出願 と矛 盾 す る もの で は な く、発 明 の原 理 又 は理 論
の理解 の た め に 引用 す る もの
「
X 」特 に 関連 の あ る文 献 で あ って 、 当該 文 献 の み で発 明
の新 規 性 又 は進 歩 性 が ない と考 え られ る もの
ΓΥ 」特 に 関連 の あ る文 献 で あ って 、 当該 文 献 と他 の 1 以
上 の文 献 との 、 当業 者 に とって 自明 で あ る組 合 せ に
よって進 歩 性 が ない と考 え
Γ& 」 同一 パ テ ン トフ ァ ミ リー 文 献
国 際調 査 報 告 の発 送 日
国 際調 査 を完 了 した 日
様式
A
2 1 0
(第
2
2 7 .
0 3 .
2 J
特許 庁審 査 官 （
権 限 の あ る職 員 )
3
号
ペ ー ジ） （2
0 3 -
0 0 9
年
7
月）
3 5 8 1 -
2 0 1 2
内線
4 0 7 5
3 2 5 2
国際出願番 号
国際調 査報告
C (続 き） .
引用文献 の
カテ ゴ リー *
Y
J P 2 0
PC
0 5 0 2 2 6
関連す る と認 め られ る文献
引用文献名
J P 20 10-520996
及 び一部 の箇所 が 関連す る ときは、その 関連す る箇所 の表示
A
ゲゼ ル
ンプ ロ
シャフ ト' ミッ ト
関連す る
請求項 の番 号
1-12
卜
コマ ンデ ィ ッ トゲゼ ノレシ ャ フ ト） 20 10. 06. 17 ，
全 文 、特 に、 【
特 許 請 求 の範 囲 】等 参 照
& EP 2060920
A 1 & EP 2 118665 A & W0 2008/109903
& CA 2680537
A & CN 10 1632022
A l & AT 504943 A
A & RU 2009 137583 A & AT 504943 A l
J P 2008-525 1 10 A (バ イ オ サ イ ト
イ ン コー ポ レイ テ ツ ド） 2008. 07. 17 ，
全 文 、特 に、 【
特 許 請 求 の範 囲 】等 参 照
& J P 2007-5 18062 A & US 2005/0 148029 A l & US 2005/0164238
& US 2008/0050832
& EP 1836493
&
様式 P C T
WO
I SA
A & EP 1673465
2005/033327
2 1 0
A l & US 2009/0004755
A2 &
WO
Al & US 20 10/0240078
A & EP 2 167962 A &
2009/006347
WO
Al
2006/07 1583 A2
A2 & CA 2537668
(第 2 ペ ー ジの続 き） （2 0 0 9 年 7 月）
Al
A
1-12