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ACTIONS AND CLINICAL PHARMACOLOGY
Nitric oxide is a compound produced by many cells of the body. It relaxes vascular smooth muscle by binding to the
heme moiety of cytosolic guanylate cyclase, activating guanylate cyclase and increasing intracellular levels of cyclic
guanosine 3’,5’-monophosphate, which then leads to vasodilation. When inhaled, nitric oxide produces selective
pulmonary vasodilation. Nitric oxide is very rapidly inactivated by binding to hemoglobin. Thus, delivered via
inhalation, nitric oxide improves V/Q matching and is a selective pulmonary vasodilation agent.
Inhaled nitric oxide appears to increase the partial pressure of arterial oxygen (PaO2) by dilating pulmonary vessels
in better ventilated areas of the lung, redistributing pulmonary blood flow away from lung regions with low
ventilation/perfusion (V/Q) ratios toward regions with normal ratios.
Effects on Pulmonary Vascular Tone in PPHN: Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) occurs as
a primary developmental defect or as a condition secondary to other diseases such as meconium aspiration
syndrome (MAS), pneumonia, sepsis, hyaline membrane disease, congenital diaphragmatic hernia (CDH), and
pulmonary hypoplasia. In these states, pulmonary vascular resistance (PVR) is high, which results in hypoxemia
secondary to right-to-left shunting of blood through the patent ductus arteriosus and foramen ovale. Inhalation of
nitric oxide reduces the oxygenation index (OI= mean airway pressure in cm H2O x fraction of inspired oxygen
concentration [FiO2] x 100 divided by systemic arterial concentration in mmHg [PaO2]) and increases PaO2.
Clinical Studies
The efficacy of INOmax has been investigated in term and late pre-term newborns with hypoxic respiratory failure,
resulting from a variety of etiologies, who had oxygenation index (OI) measurements of ≥ 25 cm H2O/mmHg.
In a post-hoc subgroup analysis of data from the NINOS and CINRGI studies, the clinical benefit measured by the
receipt of ECMO was greater for the subgroups of patients who did not meet the study ECMO criteria at study entry
(NINOS) or whose baseline OI was less than 40 cm H2O/mmHg (CINRGI).
NINOS study: The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study (NINOS) group conducted a double-blind, randomized,
placebo-controlled, multicenter trial in 235 neonates (≥ 34 weeks gestational age) with hypoxic respiratory failure
and OI values of ≥ 25 cm H2O/mmHg.
The objective of the study was to determine whether inhaled nitric oxide would reduce the occurrence of death
and/or initiation of extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) in a prospectively defined cohort of term or late
pre-term neonates with hypoxic respiratory failure unresponsive to conventional therapy. Hypoxic respiratory failure
was caused by meconium aspiration syndrome (MAS; 49%), pneumonia/sepsis (21%), idiopathic primary pulmonary
hypertension of the newborn (PPHN; 17%), or respiratory distress syndrome (RDS; 11%). Infants up to 14 days of age
(mean, 1.7 days) with a mean PaO2 of 46 mmHg and a mean oxygenation index (OI) of 43 cm H2O/mmHg were
initially randomized to receive 100% O2 with (n = 114) or without (n = 121) 20 ppm nitric oxide for up to 14 days.
Response to study drug was defined as a change from baseline in PaO2 30 minutes after starting treatment (full
response = >20 mmHg, partial = 10-20 mmHg, no response = <10 mmHg). Neonates with a less than full
response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas. The primary results for the
intent-to-treat (ITT) population are presented in Table 1.
Table 1
Summary of Clinical Results from NINOS Study
ITT Population
NO
(n = 114)
52 (46%)
Death
20 (17%)
16 (14%)
ECMO
66 (55%)
44 (39%)
P
value
0.006
Absolute rate
reduction (%)
-18.0
Relative rate
reduction (%)
-28.3
0.60
Not Applicable
Not Applicable
0.014
-15.9
-29.2
a Extracorporeal membrane oxygenation
b Death or need for ECMO was the study’s primary end point
Although the incidence of death by 120 days of age was similar in both groups (NO, 14%; control, 17%), significantly
fewer infants in the nitric oxide group required ECMO compared with controls (39% vs. 55%, p = 0.014). The combined
incidence of death and/or initiation of ECMO showed a significant advantage for the nitric oxide treated group (46% vs.
64%, p = 0.006).
The primary efficacy endpoint assessed by the actual gas received was evaluated in a post-hoc analysis and is
presented in Table 2.
Table 2
Summary of Clinical Results from NINOS Study
Actual-Gas-Received Population
Control
(n = 116)
NO
(n = 119)
P
value
Absolute rate
reduction (%)
Relative rate
reduction (%)
Death or ECMOa,b
72 (62%)
57 (48%)
0.036
-14.2
-22.8
Death
18 (16%)
18 (15%)
1.000
Not Applicable
Not Applicable
ECMO
62 (53%)
48 (40%)
0.050
-13.1
-24.5
The response rate (full response, partial response, no response) to 20 ppm inhaled nitric oxide for the
actual-gas-received population was also determined in a post-hoc analysis and is presented in Table 3.
Table 3
Response Rate to Study Gas
Actual-Gas-Received Population
Response
Placebo
(n = 112)
Full (> 20 torr increase in PaO2 30 minutes)
16 (14.3%)
58 (49.6%)
Partial (10-20 torr increase in PaO2 30 minutes)
13 (11.6%)
17 (14.5%)
No (< 10 torr increase in PaO2 30 minutes)
83 (74.1%)
NO
(n = 117)
42 (35.9%)
Data also showed that only 5.5% of neonates who did not respond, or partially responded to the inhaled nitric
oxide therapy at a 20 ppm dose were converted to full response with 80 ppm inhaled nitric oxide, indicating no
additional benefit of inhaled nitric oxide at 80 ppm. These findings are consistent with conclusions from the
original ITT population.
The rate of death or receipt of ECMO was assessed in a post-hoc analysis of the actual-gas-received population by
initial response to 20 ppm inhaled nitric oxide, and is presented in Table 4.
Rate of Death or ECMO
NO
(n = 117)
P
Value*
Fully responded in the first 30 minutes**
8/16 (50%)
15/58 (25.9%)
0.076
Absolute Rate
reduction (%)
-24.1
Relative
reduction (%)
-48.2
Partial or no response in the first 30 minutes
63/96 (65.6%)
40/59 (67.8%)
0.862
2.2
3.4
* p-value from Fisher’s 2-tailed exact test
** full response was defined as ≥20 mmHg increase in PaO2 after 30 minutes of gas treatment
These results showed that the rate of death or receipt of ECMO between treatment groups differed according to the
initial response to 20 ppm inhaled nitric oxide, indicating that patients who initially did not fully respond to
inhaled nitric oxide therapy in the first 30 minutes of treatment did not benefit significantly from the therapy.
The nitric oxide group had significantly greater increases in PaO2 and greater decreases in the OI and the
alveolar-arterial oxygen gradient than the control group (p<0.001 for all parameters).
No infant had study drug discontinued for toxicity. Inhaled nitric oxide had no detectable effect on mortality. The
adverse events collected in the NINOS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups. (See
Adverse Reactions).
CINRGI study: This study was a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial of 186 term and late
pre-term neonates (≥ 34 weeks gestational age) with pulmonary hypertension and hypoxic respiratory failure, with OI
values of ≥ 25 cm H2O/mmHg. The primary objective of the study was to determine whether INOmax would reduce
the receipt of ECMO in these patients. Hypoxic respiratory failure was caused by MAS (35%), idiopathic PPHN (30%),
pneumonia/sepsis (24%), or RDS (8%). Patients with a mean PaO2 of 54 mmHg and a mean OI of 44 cm H2O/mmHg
were randomly assigned to receive either 20 ppm INOmax (n = 97) or nitrogen gas (placebo; n = 89) in addition to
their ventilatory support. Patients who exhibited a PaO2 > 60 mmHg and a pH < 7.55 were weaned to 5 ppm
INOmax or placebo. The maximum duration of INOmax therapy was 96 hours. The primary results from the CINRGI
study are presented in Table 5.
Table 5
Summary of Clinical Results from CINRGI Study
ECMO a,b
Death
Cereberal or Intracranial Infarct ***
Seizures Requiring Treatment
Periventricular leukomalacia (PVL)***
Other CNS Insult
Pulmonary Hemorrhage***
Prolonged Oozing from Heel Stick
GI Bleeding
New Intraventricular Hemorrhage (IVH)***
INO (all doses)**
(n=119)
14 (12.1%)
21 (18.1%)
22 (19.0%)
3 (2.6%)
15 (12.9%)
5 (4.3%)
9 (7.8%)
1 (0.9%)
6 (5.2%)
18 (15.1%)
21 (17.6%)
18 (15.1%)
6 (5.0%)
11 (9.2%)
5 (4.2%)
8 (6.7%)
1 (0.8%)
5 (4.2%)
* The NINOS study prospectively planned to collect only adverse events of particular interest; all adverse events were not systematically
collected.
** Patients received maximum 20 ppm or 80 ppm inhaled nitric oxide as per the study protocol.
*** In a post-hoc analysis, among patients who did not receive ECMO and considering only the 20 ppm dose, there were numerical
increases in the following outcomes: cerebral/intracranial infarct, periventricular leukomalacia, pulmonary hemorrhage, and new
intraventricular hemorrhage although there are limitations to such post-hoc analyses.
The table below shows adverse events with an incidence of at least 5% on INOmax in the CINRGI study, and that
were more common on INOmax than on placebo.
Adverse events in the CINRGI trial
Adverse Event
Placebo (n=89)
9 (10%)
13 (13%)
Withdrawal
9 (10%)
12 (12%)
Atelectasis
8 (9%)
9 (9%)
Hematuria
5(6%)
8 (8%)
Hyperglycemia
Sepsis
6 (7%)
2 (2%)
8 (8%)
7 (7%)
Infection
3 (3%)
6 (6%)
Stridor
3 (3%)
5 (5%)
Cellulitis
0 (0%)
5 (5%)
Data from a post-hoc analysis among patients in the CINRGI study who did not receive ECMO (not randomized
sample) showed that inhaled nitric oxide patients had numerical increases in the following adverse events:
tachycardia, hypokalemia, infection, fever, cellulites, coagulation disorder, hemorrhage, deafness, and hematuria.
In the NINOS study, doses of inhaled nitric oxide up to 80 ppm and duration of therapy up to 14 days were
permitted. Also the delivery devices used in the NINOS study were not able to provide a consistent dose of
inhaled nitric oxide, on the other hand, the standardized delivery devices were used in CINRGI study to provide
a consistent dose of inhaled nitric oxide. Consequently, 42.9% of patients in the NINOS study (at maximum
dose of 20 ppm) exceeded the proposed 0.5 ppm threshold for NO2 while only 9.7% of patients exceeded this
threshold in the CINRGI study. Similarly, 26.4% patients in the NINOS study and 3.6% in the CINRGI study exceeded
the proposed 2.5% threshold for methemoglobin level. These results indicate the importance of using standard
delivery devices for the safe administration of inhaled nitric oxide therapy.
Long-term Safety
Follow-up exams were performed at 18-24 months for the infants enrolled in the NINOS study. In the infants with
available follow-up, there were no statistically significant differences between the two treatment groups with
respect to their mental, motor, audiologic, visual or neurologic evaluations. Seventy-four and one-half percent
(74.5%) of infants in inhaled nitric oxide group and 76.1% in placebo group were classified as neurologically normal.
Mental development of the infants, as assessed by the Bayley scale of mental developmental index (MDI) was
similar between the treatment groups. However, a post-hoc analysis of adverse events for the actual-gas-received
population showed some numerical differences between treatment groups (see the table below).
Adverse Events at 18-24 months of follow-up in NINOS subjects
Actual-gas-received population
Adverse Event
Placebo
INO (all doses)*
Gait Disturbance (gait functional, gait device required, and no independent walking)
15/84 (17.9%)
22/88 (25.0%)
Cerebral Palsy Present
8/84 (9.5%)
11/88 (12.5%)
At Least One Seizure Since Discharge
12/85 (14.1%)
5/88 (5.7%)
Sensorineural Loss
6/75 (8.0%)
8/73 (11.0%)
Mean Bayley PDI ± STD
94.4 ± 17.9
85.0 ± 21.3
PDI < 50
3/76 (3.9%)
11/83 (13.3%)
Long-term effects of INOmax, particularly with regard to pulmonary and neurodevelopmental outcomes, have not
been established beyond 18-24 months.
Data from the one-year follow-up of CINRGI study subjects (85% follow-up rate) showed that patients in the inhaled
nitric oxide group had a higher percentage of hearing loss (4%) than those in the placebo group (0%) 1. Additionally,
patients treated with inhaled nitric oxide had higher percentages of cerebral palsy (4%) than those treated with
placebo (1%).
Data from the one-year follow-up of 145 patients of the original 155 infants in the non-pivotal study INO-01/02
showed that 23% of patients in the inhaled nitric oxide group and 14% in placebo group had severe impairment of
overall assessment of neurologic status at one year. The patients in this study were treated with three doses of
inhaled nitric oxide (5 ppm, 20 ppm and 80 ppm). However, there was no clear dose–response relationship
between the adverse event and the inhaled nitric oxide dose.
The overall 5-year follow-up rate of NINOS and CINRGI study subjects was only 25%. The 5-year follow-up data
were based on 43 patients in the placebo group and 55 patients in the inhaled nitric oxide group. Patients treated
with inhaled nitric oxide had a significantly higher incidence of gait disturbance at 5-year follow-up (16% in inhaled
nitric oxide group versus 2% in placebo group, p = 0.04). Additionally, the percentage of vision problems, recurrent
non-febrile seizures was numerically higher among inhaled nitric oxide patients. Due to the 25% follow-up rate,
valid conclusions cannot be made.
Placebo
INO max
P value
Absolute Rate
reduction (%)
51/89 (57%)
30/97 (31%)
<0.001
-26.4
Relative rate
reduction (%)
-46.0
5/89 (6%)
3/97 (3%)
0.48
Not Applicable
Not applicable
a Extracorporeal membrane oxygenation
b ECMO was the primary end point of this study
Significantly fewer neonates in the INOmax group required ECMO compared to the control group (31% vs. 57%,
p < 0.001). While the number of deaths were similar in both groups (INOmax, 3%; placebo, 6%), the combined
incidence of death and/or receipt of ECMO was decreased in the INOmax group (33% vs. 58%, p < 0.001).
In addition, the INOmax group had significantly improved oxygenation as measured by PaO2, OI, and alveolar-arterial
gradient (p < 0.001 for all parameters). Of the 97 patients treated with INOmax, 2 (2%) were withdrawn from study
drug due to methemoglobin levels > 4%. The frequency and number of adverse events reported were similar in the
two study groups (See Adverse Reactions).
INDICATION AND CLINICAL USE
INOmax, in conjunction with ventilatory support and other appropriate agents, is indicated for the treatment of
term and late pre-term (≥ 34 weeks) neonates with hypoxic respiratory failure associated with clinical or
echocardiographic evidence of pulmonary hypertension, where it improves oxygenation and reduces the need for
extracorporeal membrane oxygenation.
The safety and effectiveness of INOmax have been established in a population receiving other therapies for hypoxic
respiratory failure, including vasodilators, intravenous fluids, bicarbonate therapy, and mechanical ventilation.
In clinical trials, no efficacy has been demonstrated with the use of INOmax in patients with congenital diaphragmatic
hernia.
An adequate pharmacovigilance study, over a minimum of 5 years, will be carried out by INO Therapeutics to
confirm the long-term effects associated with the use of INOmax (inhaled nitric oxide) in neonates.
CONTRAINDICATIONS
In patients with the rare cardiovascular defect in which the systemic oxygenation is wholly dependent on
extra-pulmonary right-to-left shunting, the use of INOmax has the potential to decrease right-to-left blood flow,
which, in this condition, is potentially fatal.
WARNINGS
Left to Right Shunting
Treatment with INOmax might aggravate cardiac insufficiency in a situation with left-to-right shunting. This is due
to unwanted pulmonary vasodilation caused by inhaled nitric oxide, resulting in a further increase of already
existing pulmonary hyperperfusion. It, therefore, is recommended that prior to the administration of nitric oxide,
pulmonary artery catheterization or echocardiographic examination of central hemodynamics be performed.
PRECAUTIONS
General
Initiate any alternative therapies as soon the infant's condition demands, regardless of the response or lack of
response to INOmax.
If it is judged that clinical response is inadequate at 4-6 hours after starting INOmax, the following should be
considered. For patients who are to be referred to another hospital, to prevent worsening of their condition on
acute discontinuation of INOmax, the availability of nitric oxide during transport should be assured. Rescue, such as
ECMO where available, should be considered based on continued deterioration or failure to improve, defined by
local hospital criteria.
Long-term effects, particularly with regard to pulmonary and neurodevelopmental outcomes associated with
INOmax, have not been established beyond 18-24 months. The 18-24 months follow-up study of NINOS subjects
was based on a relatively small number of patients treated with placebo (n = 84) and inhaled nitric oxide (n = 88),
and the one-year follow-up data of CINRGI subjects was based on 71 patients in the placebo and 74 patients in the
inhaled nitric oxide groups. In view of the potential long-term sequelae associated with the underlying condition,
persistent pulmonary hypertension of the newborn, and the unknown long-term effects of INOmax, it is
recommended that these babies be monitored long-term regarding pulmonary, neurodevelopmental, growth and
auditory outcomes.
Health professional staff at neonatal units that administer INOmax should be properly trained in INOmax delivery
(see Training in Administration) and should be familiar with the instructions for use of the nitric oxide delivery
system.
Health professional staff that administers nitric oxide therapy should have access to supplier-provided 24 hour/365
days per year technical support on the delivery and administration of inhaled nitric oxide.
In order to avoid errors in the delivery of nitric oxide therapy health professional staff that administers nitric oxide
therapy should ensure that the mode and make of mechanical ventilation being utilized are compatible with the
nitric oxide delivery system.
Rebound
The INOmax dose should not be discontinued abruptly as it may result in an increase in pulmonary artery pressure
(PAP) and/or worsening of blood oxygenation (PaO2). Rapid rebound reactions such as intensified pulmonary
vasoconstriction and hypoxemia after sudden withdrawal of inhaled nitric oxide therapy have been described,
precipitating cardiopulmonary collapse, even in patients without substantial oxygenation improvement. The
patient should be treated with increased FiO2 and/or by reinstallment of therapy with inhaled nitric oxide. When
possible, inhaled nitric oxide should be continued until the underlying disease has resolved. Weaning from inhaled
nitric oxide should be performed with caution. See Dosage and Administration section.
Deterioration in oxygenation and elevation in PAP may also occur in neonate with no apparent response to INOmax.
Again, weaning from INOmax should be performed with caution. See Dosage and Administration section.
Methemoglobinemia
Neonates are known to have diminished methemoglobin reductase activity compared to adults and could
therefore be at greater risk of developing methemoglobinemia. The concentrations of methemoglobin in the blood
should be monitored as nitric oxide for inhalation is absorbed systemically and the end products of nitric oxide that
enter the systemic circulation are predominantly methemoglobin and nitrate. See Monitoring Methemoglobin under
Dosage and Administration.
Methemoglobinemia increases with the dose of nitric oxide. If methemoglobin levels are > 2.5%, the INOmax dose
should be decreased and the administration of reducing agent such as methylene blue may be considered.
Following discontinuation or reduction of nitric oxide methemoglobin levels should return to baseline over a
period of hours. If methemoglobin levels do not resolve after discontinuation or reduction of therapy additional
measures may be warranted, see Symptoms and Treatment of Overdosage section.
Elevated NO2 Levels
NO2 rapidly forms in gas mixtures containing nitric oxide and O2, and nitric oxide may in this way cause airway
inflammation and damage. The dose of nitric oxide should be reduced if the concentration of nitrogen dioxide
exceeds 0.5 ppm. See Monitoring Nitrogen Dioxide under Dosage and Administration.
In one study, NO2 levels were < 0.5 ppm when neonates were treated with placebo, 5 ppm, and 20 ppm nitric oxide
over the first 48 hours. The 80 ppm group had a mean peak NO2 level of 2.6 ppm.
Heart Failure
Patients who had pre-existing left ventricular dysfunction treated with inhaled nitric oxide, even for short durations,
experienced serious adverse events (e.g., pulmonary edema).
Bleeding Time
Animal models have shown that nitric oxide may interact with homeostasis, resulting in an increased bleeding time.
Data in adult humans are conflicting. Inhaled nitric oxide has been found to approximately double bleeding time in
a limited study in rabbits and humans. However, there has been no statistically significant increase in bleeding
complications in randomized controlled trials in term and late pre-term neonates with hypoxic respiratory failure.
Adults
INOmax is not indicated for use in the adult population.
Use in Pregnancy
Animal reproduction studies have not been conducted with inhaled nitric oxide. It is not known if INOmax can
cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproductive capacity. Passive exposure to
nitric oxide during pregnancy and lactation should be avoided. INOmax is not intended for adults.
Nursing Mothers
INOmax is not indicated for use in the adult population, including nursing mothers. It is not known whether nitric
oxide is excreted in human milk.
Pediatric Use
Nitric oxide for inhalation has been studied in a neonatal population up to 14 days of age who were ≥ 34 weeks
gestational age. No information about its effectiveness in other age populations is available. Although clinical
studies are ongoing, the efficacy and safety of INOmax for neonates less than 34 weeks gestational age has not been
established. INOmax is not indicated for neonates less than 34 weeks gestational age.
Drug Interactions
Experimental studies have suggested that nitric oxide and nitrogen dioxide may react chemically with surfactants
and/or surfactant proteins. No formal drug-interaction studies have been performed, and a clinically significant
interaction with other medications used in the treatment of hypoxic respiratory failure cannot be excluded based
on the available data. In particular, although there is no data to evaluate the possibility, nitric oxide donor
compounds, including sodium nitroprusside and nitroglycerin, may have an additive effect with INOmax on the risk
of developing methemoglobinemia. INOmax has been administered with tolazoline, dopamine, dobutamine,
steroids, surfactant, and high-frequency ventilation. INOmax should be used with caution in patients receiving NO
donor compounds (e.g. nitroprusside, nitroglycerine, and substances known to increase methemoglobin) because
of the potential of methemoglobinemia.
Laboratory Tests
INOmax should be administered with monitoring for PaO2, methemoglobin, and NO2. Methemoglobin levels
should be measured within one hour after initiation of INOmax therapy and periodically throughout the treatment
period using an analyzer, which can reliably distinguish between fetal hemoglobin and methemoglobin. See
Monitoring Methemoglobin and Monitoring Nitrogen Dioxide under Dosage and Administration.
SYMPTOMS AND TREATMENT OF OVERDOSAGE
Overdosage with INOmax will be manifest by elevations in methemoglobin and NO2. Elevated NO2 may cause
acute lung injury. Elevations in methemoglobinemia reduce the oxygen delivery capacity of the circulation.
Methemoglobinemia that does not resolve after reduction or discontinuation of therapy can be treated with
intravenous vitamin C, intravenous methylene blue, or blood transfusion, based upon the clinical situation.
DOSAGE AND ADMINISTRATION
Dosage
The minimum effective dose for the indication has not been optimally identified in randomized clinical trials. The
initial dose of INOmax should be as low as possible and in no cases higher than 20 ppm for no more than 4 hours.
In cases of failure to respond to INOmax at 4-6 hours after starting therapy, further steps should be considered.
Between 4-24 hours attempts should be made to decrease the dose as quickly as possible to 5 ppm. Treatment with
aggressive attempts to lower the dose to 5 ppm, should be maintained until underlying oxygen saturation has
resolved but for no more than 96 hours of therapy at which time the neonate should be weaned from INOmax
therapy. See Precautions: General section.
Efficacy and safety of INOmax have not been established beyond 96 hours of use. The duration of therapy is
variable, but typically less than four days.
An initial dose of 20 ppm was used in the NINOS and CINRGI trials. In CINRGI, patients whose oxygenation improved
with 20 ppm were dose-reduced to 5 ppm as tolerated at the end of 4 hours of treatment. In the NINOS trial, patients
whose oxygenation failed to improve on 20 ppm could be increased to 80 ppm, but those patients did not then
increase their PaO2 on the higher dose. The risk of methemoglobinemia and elevated NO2 levels increases
significantly when INOmax is administered at doses > 20 ppm.
Weaning/Discontinuation
The INOmax dose should not be discontinued abruptly as it may result in an increase in pulmonary artery pressure
(PAP) and/or worsening of blood oxygenation (PaO2). Deterioration in oxygenation and elevation in PAP may also
occur in neonates with no apparent response to INOmax.
Starting as soon as possible and within 4-24 hours of therapy, the dose should be weaned to 5 ppm provided that
arterial oxygenation is adequate at this lower dose. INOmax therapy should be maintained at 5 ppm until there is
improvement in the neonate’s oxygenation such that the FiO2 (fraction of inspired oxygen) < 0.60.
When the decision is made to discontinue INOmax therapy, the dose should be lowered and steps taken to minimize
the frequently encountered transient drop in PaO2 noted for 10 to 60 minutes after discontinuation of INOmax. One
regimen that accomplished this is to reduce the dose to 1 ppm for 30 to 60 minutes. If there is no change in oxygenation
during administration of INOmax at 1 ppm, the FiO2 should be increased by 10%, the INOmax is discontinued, and the
neonates monitored closely for signs of hypoxemia. If oxygenation falls > 20%, INOmax therapy should be resumed at
5 ppm and discontinuation of INOmax therapy should be reconsidered after 12 to 24 hours. Infants who cannot be
weaned off INOmax by 4 days should undergo careful diagnostic work-up for other diseases.
Administration Parameters
Training in Administration
Healthcare professionals involved in the care of patients on INOmax therapy need to be trained by the
manufacturer of the nitric oxide delivery system or have support from personnel trained by the manufacturer in the
following key elements of nitric oxide delivery:
1. theory of device operation
2. delivery system setup including connections to gas cylinders and the breathing circuit
3. pre-use procedures (series of steps and tests to verify that the delivery system is fully functional and ready for safe use)
4. gas sensor calibration
5. setting or changing of therapeutic nitric oxide concentration
6. use of backup nitric oxide delivery mode (independent of the main delivery system) to ensure un-interrupted delivery of
nitric oxide for inhalation
7. changing gas cylinders and purging the system
8. checking and adjusting alarm settings
9. troubleshooting procedures
10. delivery system maintenance schedule and procedures according to manufacturer specifications
Administration
Prescription and administration of INOmax should be supervised by a physician experienced in neonatal intensive care.
Prescription and administration should be limited to those neonatal units that have received adequate training in the
use of a nitric oxide delivery system. INOmax should only be delivered according to a neonatologist’s prescription.
INOmax is delivered to the patient via mechanical ventilation after dilution with an oxygen/air mixture using an
approved nitric oxide delivery system. The delivery system must provide a constant inhaled INOmax concentration
irrespective of the ventilator. With a continuous flow neonatal ventilator, this may be achieved by infusing a low flow
of INOmax into the inspiratory limb of the ventilator circuit. Intermittent flow neonatal ventilation may be
associated with spikes in nitric oxide concentration. The nitric oxide delivery system for intermittent flow ventilation
should be adequate to avoid spikes in nitric oxide concentration.
The inspired INOmax concentration must be measured continuously in the inspiratory limb of the circuit near the
patient. The nitrogen dioxide (NO2) concentration and FiO2 must also be measured at the same site using calibrated
and approved monitoring equipment. For patient safety, appropriate alerts must be set for INOmax (± 2 ppm of the
prescribed dose), NO2 (0.5 ppm), and FiO2 (± 0.05). The INOmax cylinder pressure must be displayed to allow timely
cylinder replacement without inadvertent loss of therapy and backup cylinders must be available to provide timely
replacement. INOmax therapy must be available for manual ventilation such as suctioning, patient transport, and
resuscitation.
In the event of a system failure or a wall-outlet power failure, a backup battery power supply and reserve nitric oxide
delivery system should be available. The availability of these backups will minimize the risk of loss of nitric oxide
therapy resulting from failure of the primary nitric oxide administration apparatus. The power supply for the
monitoring equipment should be independent of the delivery device function.
In order to minimize the risks of hypoxemia associated with acute interruption of drug therapy and accidental
exposure, the device should include provision for attachment of two nitric oxide cylinders which can be used
alternately via a manifold, or other means to assure a continuous supply of nitric oxide for normal operation of a
primary administration system during replacement of cylinders.
INOmax should be administered with monitoring for PaO2, methemoglobin, and NO2.
Monitoring Methemoglobin
Neonates are known to have diminished methemoglobin reductase activity compared to adults. Methemoglobin
level should be measured within one hour after initiation of INOmax therapy using an analyzer, which can reliably
distinguish between fetal hemoglobin and methemoglobin. Although it is unusual for the methemoglobin level to
increase significantly if the first level is low, it is prudent to repeat methemoglobin measurements periodically
throughout the treatment period. If methemoglobin is > 2.5%, the INOmax dose should be decreased and the
administration of reducing agents such as methylene blue may be considered.
Monitoring Nitrogen Dioxide
Immediately prior to each patient initiation, proper procedure must be applied to purge the nitric oxide delivery system
of NO2. The NO2 concentration should be maintained as low as possible and always < 0.5 ppm. If the NO2 is > 0.5 ppm,
the delivery system should be assessed for malfunction, the NO2 analyzer should be recalibrated, and the INOmax
and/or FiO2 should be reduced if possible. If there is an unexpected change in INOmax concentration, the delivery
system should be assessed for malfunction and the analyzer should be recalibrated.
PHARMACEUTICAL INFORMATION
Drug Substance:
Nitric oxide
Proper name
Nitric oxide
Chemical name
Nitric oxide, nitrogen II oxide
Structural formula
NO
•• ••
Chemical structure
•N=O
Molecular mass
30.01 grams
Physical form
gas
Composition:
INOmax is a gaseous blend of nitric oxide and nitrogen (0.08% and 99.92%, respectively for 800 ppm; 0.01% and
99.99%, respectively for 100 ppm).
Stability and Storage Recommendations:
The shelf life of INOmax is 36 months. Cylinders should be stored at 25ºC (77ºF) with excursions permitted between
15-30ºC (59-86ºF) [see USP controlled room temperature].
All regulations concerning handling of pressure vessels must be followed.
Protect the cylinders from shocks, falls, oxidizing and flammable materials, moisture, and sources of heat or ignition.
The installation of a nitric oxide pipeline system with supply station of cylinders, fixed network and terminal units
substantially increases the risk of NO2 formation and delivery to patients and is strongly discouraged.
Transport of cylinders:
The cylinders should be transported with appropriate material in order to protect them from risks of shocks and falls.
Special Instructions:
Used INOmax cylinders are returned to INO Therapeutics.
Occupational Exposure
The upper limit of exposure (mean exposure) to nitric oxide for personnel defined by worker's legislation is 25 ppm for 8 hours
(30 mg/m3) in most countries and the corresponding limit for NO2 is 2 - 3 ppm (4-6 mg/m3).
Availability of Dosage Forms
INOmax® (nitric oxide) for inhalation is supplied in aluminum cylinders as a compressed gas under high pressure
(2000 pounds per square inch gauge [psig]) and is available in the following sizes:
Size D portable aluminum cylinders containing 353 liters at STP of nitric oxide gas in 800 ppm concentration in
nitrogen (delivered volume 344 liters)
Size D portable aluminum cylinders containing 353 liters at STP of nitric oxide gas in 100 ppm concentration in
nitrogen (delivered volume 344 liters)
Size 88 aluminum cylinders containing 1963 liters at STP of nitric oxide gas in 800 ppm concentration in nitrogen
(delivered volume 1918 liters)
Size 88 aluminum cylinders containing 1963 liters at STP of nitric oxide gas in 100 ppm concentration in nitrogen
(delivered volume 1918 liters)
PHARMACOLOGY
Human
Pharmacokinetics
The safety of short-term inhalation of nitric oxide (NO) (40 ppm for 2 hours) in 12 healthy volunteers demonstrated
no notable effects on systolic and diastolic blood pressures, heart rate, respiratory rate, or peripheral oxygen
saturation. Nor were significant effects on hematologic and chemistry laboratory assessments noted
(CTN-NO-93-006). Normal, healthy adult volunteers studies of inhaled nitric oxide at doses of up to 128 ppm, that is
greater than any dose used clinically, demonstrate no clinically significant methemoglobinemia. Maximum levels of
methemoglobin are achieved after 3 to 5 hours on NO inhalation and pharmacokinetic modeling was performed on
the raw data by Ohmeda (RDR 0076). In both healthy subjects and patients with severe heart failure, the metabolism
of NO was found to be dependent on the oxygenation of red cell hemoglobin (CTN-NO-93-008). The data indicate
that the inactivation of NO occurred in the red blood cells and suggested that oxyhemoglobin acted as an oxygen
donor to the NO molecule in its conversion to nitrate. The fraction of NO inactivated vial stoichiometric conversion
to nitrate and methemoglobin seemed to be determined by the oxyhemoglobin/hemoglobin ratio in the red blood
cells. A study of healthy adult volunteers found that not all of the absorbed NO initially forms methemoglobin, but
up to approximately 14% of absorbed NO may be converted directly to nitrogen oxides, which have a volume of
distribution equal to about one third of body weight and a clearance similar to the glomerular filtration rate (Young
et al 2). Data for another study in healthy adult men indicated that the conversion of NO into NO3- is a major
metabolic pathway for inhaled NO in humans and that over 70% of inhaled NO is excreted as NO3- in the urine
(Westfelt et al 3).
NO 80 ppm
6
NO 20 ppm
5
Inhaled NO (n=97)
Hypotension
Post-marketing Experience
The following adverse events have been reported as part of the post-marketing experience with INOmax:
accidental exposure, delivery device failure, delivery device misuse, hypoxemia associated with acute interruption
of drug therapy.
Table 4
ECMO Receipt by Initial Response Status
Actual-Gas-Received Population
Placebo
(n = 112)
Air Leak
Placebo
(n=116)
*Patients received maximum 20 ppm or 80 ppm INO as per the study protocol.
a Extracorporeal membrane oxygenation
b Death or need for ECMO was the study’s primary end point
Response
Adverse Event
••
Control
(n = 121)
77 (64%)
Death or ECMOa,b
Selected adverse events in the NINOS trial*
Actual-Gas-Received Population
Pharmacokinetics in Neonates
Methemoglobin formation is expected during treatment with inhaled nitric oxide in the proposed dose range and
should be dose-dependent. Patients not receiving inhaled nitric oxide typically have methemoglobin levels of 0.2 to
1%. The primary problem with elevated methemoglobin is that it reduces the total oxygen-carrying capacity of blood.
The acceptable levels for methemoglobin are controversial. Most investigators have used 5 to 10% methemoglobin as
the maximum acceptable level.
The mean methemoglobin levels for the Ohmeda INO 01/02 trial are shown in Figure 1. As seen, there is a
dose-dependent increase in methemoglobin levels with maximal levels of approximately 5% (the predefined level
of methemoglobin at which the inhaled nitric oxide dose was to be reduced) in the 80 ppm inhaled nitric oxide dose
group. Doses of 20 ppm or less of inhaled nitric oxide, however, had average values for methemoglobin of approximately
1% or less.
FIGURE 1
METHEMOGLOBIN LEVELS- OHMEDA INO 01/02 TRIAL
(MEAN ± STANDARD DEVIATION)
Methemoglobin Level (%)
100 ppm
800 ppm
ADVERSE REACTIONS
The NINOS and CINRGI studies were not powered to detect statistically significant differences with regards to
adverse events between the placebo and inhaled nitric oxide treatment groups.
In the NINOS trial, treatment groups were similar with respect to the incidence and severity of intracranial
hemorrhage, Grade IV hemorrhage, periventricular leukomalacia, cerebral infarction, seizures requiring
anticonvulsant therapy, pulmonary hemorrhage, or gastrointestinal hemorrhage. The following post-hoc analysis
shows the distribution of selected adverse events in the NINOS trial for the actual-drug-received population (n=235).
NO 5 ppm
Placebo
4
3
2
1
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
Time (hours)
Thirteen of the 37 patients receiving 80 ppm inhaled nitric oxide (35%) in this study developed methemoglobin levels
above 7%. The time course for these patients is seen in Figure 2. The mean time to reach their peak level of
methemoglobin was 10.5 ± 9.5 hours. Most patients reached this level within the first 18 hours of therapy although
one patient did not until 40 hours on inhaled nitric oxide thus emphasizing the need to continue to monitor levels
over 48 hours of initiation of therapy. No patient receiving 20 ppm or 5 ppm inhaled nitric oxide in this trial had
methemoglobin levels above 7%.
FIGURE 2
METHEMOGLOBIN LEVELS- OHMEDA INO 01/02 TRIAL
PATIENTS WITH METHEMOGLOBINEMIA
12.0
Methemoglobin Levels (%)
INOmax®
nitric oxide for inhalation
Pt 1005
10.0
Pt 3003
Pt 3016
Pt 3029
8.0
Pt 4005
Pt 5005
6.0
Pt 6003
Pt 6006
Pt 17004
4.0
Pt 2_4004
Pt 2_4006
Pt 2_7003
2.0
Pt 2_7003
0.0
0
10
20
30
40
50
60
T im e (hours)
Hemostasis Modifying Agents
Endogenous NO is thought to regulate the platelet cGMP and to have antiaggregatory activity (Radomski et al 4).
There is also controversy whether the combination of inhaled NO and other pharmaceutical compounds that have
anti-coagulative properties may influence hemostasis synergistically or additively.
In study ICR 013402 randomized volunteers received either placebo inhalation, or 80 ppm inhaled NO, with or
without heparin 5000 E given i.v. at the start of inhalation procedure. In no instance did the combination of inhaled
NO + heparin cause a prolonged bleeding time, thus ruling out additive/synergistic effects between inhaled NO
and an anti-coagulative agent (heparin).
Pharmacodynamics
In patients who are `responders´ to this therapy in terms of improved arterial oxygen tension during mechanical
ventilation, the main pharmacodynamic response to inhaled nitric oxide is typically seen within a few minutes from
the start of treatment.
The main effect of inhaled nitric oxide is to relax lung vascular smooth muscle, causing dilation of blood vessels and
consequently increased blood flow in the region reached by the compound.
Pharmacodynamics in Neonates
The improvement of arterial oxygen tension in hypoxemic newborns during administration of inhaled nitric oxide
is often due to the combined reduction of both extra-pulmonary and intra-pulmonary shunting. The impairment
of gas exchange is traditionally estimated by repeated calculations of oxygenation index (OI) in neonates,
with OI = 100 x (FiO2 x MAP)/ PaO2, with MAP = mean airway pressure, FiO2 = fraction of inspired oxygen,
PaO2 = postductal arterial oxygen tension. Historical control suggests that OI > 40 is correlated to 80%
mortality and is often used as the threshold value for rescue with ECMO.
Any therapy with a clinically meaningful impact on hypoxemic respiratory failure should thus cause a significant
reduction of OI, preferably a sustained reduction below 40, which would indicate establishment of acceptable
oxygenation requiring less aggressive ventilator settings. The sponsor conducted a dose finding study in neonatal
patients (CTN-NO-93-003), which demonstrated a rapid (within 10 minutes) improvement in arterial oxygenation
already at dose at or below 10 ppm in a majority of neonates.
Animal
From a study in dogs it can be deduced that the lethal concentration is around 640 ppm nitric oxide for 4 hours,
whereas, exposures of 320 ppm nitric oxide are non-lethal. (Study SC940065)
TOXICOLOGY
One-month repeat dose inhalation studies have been conducted in rodents but not in non-rodents. Age-specific
nitric oxide-induced toxicity has not been determined, as juvenile animal toxicity studies were not conducted.
There are no reproductive animal studies or human studies to evaluate nitric oxide for effects on fertility or harm to
the developing fetus. Nitric oxide has demonstrated genotoxicity in some bacterial strains used in the Salmonella
(Ames Test), the mouse lymphoma test, Chinese hamster ovary cell test, in vivo exposure in rats, and human
lymphocytes.
Inhalation exposures of F344 rats to 20, 10 or 5 ppm NO for 20 hr/day for up two years were examined. The results
of this study indicate that there was no clear evidence of a toxic effect on the respiratory tract or other organs as
determined using clinical and ophthalmoscopic observations, examination of tissues at necropsy, organ and body
weight changes, hematology and urinalysis, and histopathologic examination of tissues. The incidence and/or
severity of some clinical or morphologic changes were numerically greater in NO-exposed groups, and some
increases were statistically significant. There were slight increases in the incidences of primary lung tumors and
uterine neoplasms in NO-exposed groups compared to the control groups. However, the relatively low incidence
or severity of clinical signs, changes in clinical pathology parameters, or gross or microscopic lesions in tissues of
NO-exposed rats, and the lack of a clear dose response in changes observed lead to the conclusion that none of
them were directly caused by NO exposure.
INOmax should be used only after weighing the benefits against risks for individual patients.
Repeat Dose (Long-Term) Toxicology
Reports
Species & Test
System
Dose/
Study
Concentration Type & Duration
Comments
Battell Study No.
SC940063
Seven-day
range-finding study of
Nitric Oxide (NO) in the
rat via inhalation.
Sprague-Dawley
rats
0, 80, 200, 300,
400, 500 ppm
NO in air
Nose-only inhalation
exposures for 6 hrs/day
for up to 7 days
No adverse effects below 200 ppm;
dose-related increases in
metheme above 200 ppm.
Histotoxic anoxia due to
metheme leading to lethality
above 200 ppm.
RDR-0149 DS
Seven-day
range-finding study of
Nitric Oxide (NO) in the
rat via inhalation
Supplement Report
Sprague-Dawley
rats
0, 200, NO in
air, with 2.2 ppm
NO2 in 200 ppm
NO group
Report of evaluation
of respiratory tract at
the level of electronmicroscopy from
animals exposed for
1 or 7 days
Moderate increase of interstitial
edema after 1 day, Slight
increase after 7 days. Findings
consistent with NO2 exposure
Battell Study No.
SC940064
Twenty-eight day
exposure with recovery
of nitric oxide (NO) in
the rat via inhalation.
Sprague-Dawley
rats
0, 40, 80, 160,
200, 250 ppm
NO in air with
up to 3.5 ppm
NO2 in 250 ppm
NO group
Nose-only inhalation
exposures for
6 hrs/day for 28 days,
with 28 day recovery
groups
Exposure-system related elevated
dosing excursion (32% on day 14-15);
lethality at 200 ppm (n=1) and 250
(n= 17); dose-related increase in
metheme from 160 ppm; metheme
levels consistent at 7, 14, 21, 28 days;
no systemic histopathologic nor
hematologic changes
RDR-0150-DS
Twenty-eight day
exposure with
recovery of nitric
oxide (NO) in the rat
via inhalation.
Supplement report:
Sprague-Dawley
rats
0, 200, NO in air,
with 2.6 ppm NO2
in 200 ppm NO
group
Report of evaluation
of respiratory tract at
the level of electronmicroscopy from
animals exposed for
28 days
Slight ultrastructural changes of
ciliated respiratory, type 2
alveolar, and clara cells
consistent with NO2 exposure.
Reports
Catagory and
Test System
Dose/
Concentration
Study
Type & Duration
Comments
1303/001-1052:
Nitric Oxide: Reverse
mutation in
histidine-requiring
strains of Salmonella
typhimurium and
tryptophan-requiring
strains of Escherichia
coli.
In vitro/
Salmonella
typhimurium (TA
98, TA 100, TA
1535, TA 1537)
and E. coli
(WP2plcM 101,
WP2uvrApKM101
); with and
without S-9
activation
Up to 5,000 ppm
NO under
continuous flow;
~1 ppm NO2
Reverse mutation
in bacteria
No toxicity
1303/007-1052
Nitrogen dioxide:
Reverse mutation in
two histidine-requiring
strains of Salmonella
typhimurium.
Up to 40 ppm
In vitro/
NO2
Salmonella
typhimurium (TA
100, TA 1535) with
and w/out S-9
activation
Reverse mutation
in bacteria
Mutagenic with and without S-9
activation from 10 ppm NO2
1303/002-1052
Nitric oxide: Mutation
at the thymidine
kinase (tk) locus of
mouse lymphoma
L5178Y cells using the
microtitre-fluctuation
technique.
In vitro
mammalian cell
culture (mouse
lymphomaL5178Y cells)
using a liquid
medium
exposure
Up to 2450 ppm
NO in nitrogen
Mutation of
thymidine kinase
locus in cultured
mouse cells
Mutagenic above 125 ppm
1303/5-1052
Nitric oxide: Induction
of chromosome
aberrations in cultured
chinese hamster ovary
(CHO) cells.
In vitro
chromosome
aberration in
cultured chinese
hamster ovary
cells (CHO)
Flow thru
system with up
to 1800 ppm NO
in nitrogen
Mitotic inhibition
and chromosomal
aberration
1650 ppm NO yielded mitotic
inhibition of 52 % and increase
in structural damage to
chromosomes.
1303/4-1052
Nitric oxide: Induction
of chromosome
aberrations in the
peripheral blood
lymphocytes of human
volunteers after
exposure in vivo.
In vivo human
exposures
40 ppm NO in
30% O2 for 2 hrs
Metaphase analysis
No evidence of chromosomal
damage
Nguyen et al, 1992.
DNA damage and
mutation in human
cells exposed to nitric
oxide in vitro. Proc Natl
Acad Sci USA
1992;89:3030-3034.
TK6 human
lymphoblasts
0.125, 0.25,
0.375 ml NO
gas/ml culture
medium for 1 h
Mutation at HPRT
and TK locus
Positive mutagenesis and
single-strand DNA breaks
Mutagenicity
Chronic Toxicity and Carcinogenicity Study
Reports
Species & Test
System
Dose/
Concentration
Study
Type & Duration
Comments
Battelle Study No.
N005243
Chronic Toxicity and
Carcinogenicity Study
of Nitric Oxide in Male
and Female Rats
F344 Rats
0, 5, 20, and
20 00m NO
in air
Whole-body
inhalation exposures
for 20 hr/day for up
to 2 years
Increase in primary uterine
neoplasms in female rats: 10/50,
17/50, 10/50, and 13/50 for 0, 5, 10,
and 20 ppm groups, respectively
Increase in primary lung
neoplasms (alveolar/bronchiolar
adenoma; M/F combined): 1/100,
2/100, 3/100, 0/100 for 0, 5, 10, and
20 ppm groups, respectively
Increase in primary lung
neoplasms (alveolar/bronchiolar
carcinoma; M/F combined): 0/100,
0/100, 4/100, 0/100 for 0, 5, 10, and
20 ppm groups, respectively
References or Selected Bibliography
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Clark R.H., Huckaby J.L., Kueser T.J., et al., Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension:
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inhalation of nitric oxide in volunteers, Br J Anaesthesia 1996; 76:652-656.
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Westfelt U.N., Benthin G., Lundin S., et al., Conversion of inhaled nitric oxide to nitrate in man, Br J Pharmacol 1995;
114: 1621-1624.
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Radomski M.W., Palmer R.M.J., Moncada S., An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets
regulates aggregation, Proc Natl Acad Sci 1990; 87: 5139-5197.
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(1-877-566-9466).
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6090 White Hart Lane
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P. O. Box 9001
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Copyright 2010 by INO Therapeutics
INOmax® is a registered trademark of INO Therapeutics
Date February 23, 2011
Label No. SPC-0589 R: 5
Décès ou ECMOa,b
Témoin
(n = 121)
77 (64%)
NO
(n = 114)
52 (46%)
p
Taux de réduction Taux de réduction
absolue (%)
relative (%)
-18,0
-28,3
0,006
Décès
20 (17%)
16 (14%)
0,60
Sans objet
Sans objet
ECMO
66 (55%)
44 (39%)
0,014
-15,9
-29,2
a Oxygénation par membrane extracorporelle
b Le décès ou la nécessité d'une ECMO ont constitué le principal critère d'évaluation.
Bien que l’incidence des décès à l'âge de 120 jours ait été comparable dans les deux groupes (NO : 14%; témoins : 17%),
significativement moins de nourrissons ont nécessité une ECMO dans le groupe recevant le monoxyde d'azote par rapport
au groupe témoin (39% contre 55%, p = 0,014). L'incidence combinée des décès et du déclenchement d'une ECMO a fait
apparaître un net avantage en faveur du groupe traité par le monoxyde d'azote (46% contre 64%, p = 0,006).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité déterminé par le gaz véritablement reçu a été évalué dans une analyse post
hoc dont les résultats sont présentés dans le Tableau 2.
Tableau 2
Résumé des résultats cliniques de l'étude NINOS
Population ayant véritablement reçu un gaz
Témoin
(n = 116)
NO
(n = 119)
Taux de réduction Taux de réduction
absolue (%)
relative (%)
p
Décès ou ECMOa,b
72 (62%)
57 (48%)
0,036
-14,2
-22,8
Décès
18 (16%)
18 (15%)
1,000
Sans objet
Sans objet
ECMO
62 (53%)
48 (40%)
0,050
-13,1
-24,5
a Oxygénation par membrane extracorporelle
b Le décès ou la nécessité d'une ECMO ont constitué le principal critère d'évaluation de l’étude.
Le taux de réponse (réponse complète, réponse partielle, absence de réponse) à 20 ppm de monoxyde d'azote inhalé pour
la population ayant véritablement reçu un gaz a été également déterminé dans une analyse post hoc et est présenté dans le
Tableau 3.
Tableau 3
Taux de réponse au gaz de l'étude
Population ayant véritablement reçu un gaz
Placebo
(n = 112)
Résponse
Réponse complète (augmentation de la PaO2 > 20 Torr à 30 minutes)
NO
(n = 117)
16 (14,3%)
58 (49,6%)
Réponse partielle (augmentation de la PaO2 de 10-20 Torr à 30 minutes)
13 (11,6%)
17 (14,5%)
Absence de réponse (augmentation de la PaO2 < 10 Torr à 30 minutes)
83 (74,1%)
42 (35,9%)
Des données ont également montré que seulement 5,5% des nouveau-nés qui ne répondaient pas ou ne répondaient que
partiellement au traitement par monoxyde d'azote inhalé à la dose de 20 ppm présentaient une réponse complète à la dose
de 80 ppm de monoxyde d'azote inhalé, indiquant que cette dernière dose de 80 ppm n'apportait pas d'avantages
supplémentaires. Ces résultats concordent avec les conclusions tirées de la population en intention de traiter initiale.
Le taux de décès ou d'administration d'ECMO a été évalué par une analyse post hoc de la population ayant véritablement
reçu un gaz selon sa réponse initiale à l'inhalation de 20 ppm de monoxyde d'azote; les résultats en sont présentés dans le
Tableau 4.
Tableau 4
Effet de l'administration d'ECMO en fonction de la réponse intiale
Population ayant véritablement reçu un gaz
Résponse
Taux de décès ou d'ECMO
Placebo
(n = 112)
NO
(n = 117)
p*
Taux de réduction Taux de réduction
absolue (%)
relative (%)
Ont complètement répondu au cours des 30
premières minutes**
8/16 (50%)
15/58 (25,9%)
0,076
-24,1
-48,2
Réponse partielle ou absence de réponse au
cours des 30 premières minutes
63/96 (65,6%)
40/59 (67,8%)
0,862
2,2
3,4
* valeur de p calculée par le test exact de Fisher bilatéral
** La réponse complète était définie par une augmentation ≥ 20 mmHg de la PaO2 après 30 minutes de traitement par le gaz.
Ces résultats ont montré que les taux de décès ou d'administration d'ECMO ont été différents entre les groupes en
fonction de la réponse initiale à l'inhalation de 20 ppm de monoxyde d'azote, indiquant que les patients qui n'ont pas
d'emblée une réponse complète au monoxyde d'azote inhalé au cours des 30 premières minutes de traitement n'ont pas
bénéficié de façon significative du traitement.
Le groupe recevant le monoxyde d'azote a eu des augmentations de la PaO2 et des baisses de l'IO et du gradient alvéolo-artériel
d'oxygène significativement plus importantes que le groupe témoin (p < 0,001 pour tous les paramètres).
Le médicament de l'étude n'a été arrêté chez aucun nourrisson pour un motif de toxicité. Le monoxyde d'azote inhalé n'a
eu aucun effet détectable sur la mortalité. L'incidence des événements indésirables signalés au cours de l'étude NINOS a
été comparable dans les deux groupes de traitement. (Voir Réactions indésirables).
Étude CINRGI : Il s'agissait d'une étude multicentrique, randomisée, contre placebo, à double insu, ayant inclus
186 nouveau-nés à terme ou légèrement prématurés (âge gestationnel ≥ 34 semaines) souffrant d'hypertension
pulmonaire et d'insuffisance respiratoire hypoxique, avec un IO ≥ 25 cm H2O/mmHg. L'objectif principal de l'étude était
de déterminer si INOmax pouvait réduire l'administration d'ECMO chez ces patients. L'insuffisance respiratoire hypoxique
était provoquée par un syndrome d'aspiration du méconium (35%), une HTAPP idiopathique (30%), une pneumonie/un
sepsis (24%) ou un syndrome de détresse respiratoire (8%). Les patients ayant une PaO2 moyenne de 54 mmHg et un IO
moyen de 44 cm H2O/mmHg ont été randomisés pour recevoir 20 ppm d'INOmax (n = 97) ou de l'azote (placebo; n = 89)
en plus de leur assistance ventilatoire. Les patients affichant une PaO2 > 60 mmHg et un pH < 7,55 étaient
progressivement sevrés à 5 ppm d'INOmax ou passés au placebo. La durée maximum du traitement par INOmax a été de
96 heures. Les principaux résultats de l'étude CINRGI sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5
Résumé des résultats cliniques de l’étude CINRGI
ECMO
Décès
a,b
Taux de réduction
absolue (%)
Taux de réduction
relative (%)
Placebo
INO max
P value
51/89 (57%)
30/97 (31%)
< 0,001
-26,4
-46,0
5/89 (6%)
3/97 (3%)
0,48
Sans objet
Sans objet
a Oxygénation par membrane extracorporelle
b L'ECMO était le principal critère d'évaluation de cette étude.
Significativement moins de nouveau-nés ont eu besoin d'une ECMO dans le groupe INOmax comparativement au groupe
témoin (31% contre 57%, p < 0,001). Bien que le nombre de décès ait été comparable dans les deux groupes (INOmax : 3%;
placebo : 6%), l'incidence combinée des décès et de l'administration d'ECMO a diminué dans le groupe INOmax (33% contre
58%, p < 0,001).
De plus, le groupe INOmax avait une oxygénation significativement améliorée d'après les mesures de la PaO2, de l'IO et du
gradient alvéolo-artériel (p < 0,001 pour tous les paramètres). Parmi les 97 patients traités par INOmax, 2 (2%) ont été
retirés de l'étude du médicament en raison de taux de méthémoglobine > 4%. La fréquence et le nombre des événements
indésirables signalés ont été semblables dans les deux groupes de l'étude (Voir Réactions indésirables).
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
INOmax, associé à un soutien ventilatoire et d'autres médicaments appropriés, est indiqué pour le traitement des nouveau-nés
à terme ou légèrement prématurés (≥ 34 semaines) ayant une insuffisance respiratoire hypoxique associée à des signes
cliniques ou échocardiographiques d'hypertension pulmonaire pour améliorer l'oxygénation et diminuer le besoin d'une
oxygénation par membrane extracorporelle.
L'innocuité et l'efficacité d'INOmax ont été établies chez une population de patients recevant d'autres traitements pour
insuffisance respiratoire hypoxique incluant des vasodilatateurs, des solutés intraveineux, un traitement par bicarbonates
et une ventilation mécanique.
Au cours des essais cliniques, l'utilisation d'INOmax n'a eu aucune efficacité chez les patients ayant une hernie
diaphragmatique congénitale.
Une étude de pharmacovigilance adaptée, portant sur une durée minimum de 5 ans, sera menée par INO Therapeutics
pour confirmer les effets à long terme associés à l'utilisation d'INOmax (monoxyde d'azote inhalé) chez les nouveau-nés.
CONTRE-INDICATIONS
Chez les patients présentant de rares anomalies congénitales cardiovasculaires dans lesquelles l'oxygénation systémique
dépend entièrement du shunt extrapulmonaire droite-gauche, l'utilisation d'INOmax risque de diminuer le débit sanguin
droite-gauche, ce qui, dans de telles conditions, est potentiellement fatal.
MISES EN GARDE
Shunt gauche-droit
Un traitement par INOmax pourrait aggraver l'insuffisance cardiaque dans le cas d'un shunt gauche-droite. Cela est lié à une
vasodilatation pulmonaire non souhaitée provoquée par le monoxyde d'azote inhalé qui aboutit à une augmentation
supplémentaire de l'hyperperfusion pulmonaire déjà présente. En conséquence, il est recommandé de procéder à
un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou à une étude échocardiographique de l'hémodynamique centrale avant
l'administration du monoxyde d'azote.
PRÉCAUTIONS
Généralités
Commencez tout traitement de remplacement dès que l'état de l'enfant le requiert, sans tenir compte de sa réponse ou
absence de réponse à INOmax.
Si la réponse clinique est jugée inadéquate 4 à 6 heures après le début du traitement par INOmax, ce qui suit doit être pris
en compte. Pour les patients qui sont transférés vers un autre hôpital, et afin de prévenir une aggravation de leur état du
fait d’une interruption brutale d'INOmax, la disponibilité de monoxyde d'azote pendant le transport doit être assurée. Un
traitement de sauvetage, comme l'ECMO, là où elle est disponible, doit être envisagé devant une détérioration continue
ou une absence d'amélioration, selon les critères définis localement par l'hôpital.
Les effets à long terme associés à l'INOmax, en particulier pour ce qui concerne le développement pulmonaire et
neurologique, n'ont pas été établis au-delà de 18 à 24 mois. L'étude de suivi de 18 à 24 mois des patients de l'étude NINOS a
reposé sur un nombre relativement faible de patients ayant reçu un placebo (n = 84) ou le monoxyde d'azote inhalé (n = 88),
et les données de suivi à un an des patients de l'étude CINRGI ont reposé sur 71 patients dans le groupe placebo et
74 patients dans le groupe du monoxyde d'azote inhalé. Considérant les séquelles potentielles à long terme associées à la
maladie sous-jacente (l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né) et les effets inconnus à long terme d'INOmax,
la surveillance prolongée de ces bébés est recommandée sur les plans de l'évolution pulmonaire, du développement
neurologique, de la croissance et de l'audition.
Les professionnels de santé des unités de néonatalogie qui administrent INOmax doivent être correctement formés à son
administration (Voir Formation à l'administration) et doivent bien connaître le mode d'emploi du système d'administration
du monoxyde d'azote.
Les professionnels de santé qui administrent un traitement par monoxyde d'azote doivent avoir accès 24 heures sur 24 et
365 jours par an au service de soutien technique assuré par le fournisseur pour la délivrance et l'administration de
monoxyde d'azote inhalé.
Afin d'éviter des erreurs dans l'administration d'un traitement par monoxyde d'azote, les professionnels de santé qui ont la
responsabilité de ce traitement doivent s'assurer que le mode et la marque de l'équipement de ventilation mécanique
utilisé sont compatibles avec le système d'administration du monoxyde d'azote.
Rebond
La dose d'INOmax ne doit pas être interrompue brusquement, car cela peut entraîner une augmentation de la pression
dans l'artère pulmonaire (PAP) et/ou une détérioration de l'oxygénation du sang (PaO2). Des réactions de rebond rapides,
telles qu'une vasoconstriction pulmonaire plus intense avec hypoxémie après l'interruption brutale du traitement par
monoxyde d'azote inhalé ont été décrites, précipitant un collapsus cardiopulmonaire, même chez des patients sans
amélioration substantielle de l'oxygénation. Le patient doit être traité avec une FiO2 augmentée et/ou en réinstituant le
traitement par monoxyde d'azote inhalé. Quand cela est possible, le traitement par monoxyde d'azote inhalé doit être
poursuivi jusqu'à la disparition de la maladie sous-jacente. Le sevrage du monoxyde d'azote inhalé doit être mené avec
prudence. Reportez-vous à la section Posologie et mode d'administration.
Une dégradation du niveau d'oxygénation et une élévation de la PAP peuvent également survenir chez les nouveau-nés
semblant ne pas répondre à l'INOmax. Encore une fois, le sevrage d'INOmax doit être effectué avec prudence.
Reportez-vous à la section Posologie et mode d'administration.
Méthémoglobinémie
On sait que l'activité de la méthémoglobine réductase est réduite chez les nouveau-nés par rapport aux adultes et que les
nourrissons courent, de ce fait, un plus grand risque de développer une méthémoglobinémie. Les concentrations
sanguines de méthémoglobine doivent être surveillées, car le monoxyde d'azote pour inhalation est absorbé par voie
systémique et les métabolites finaux du monoxyde d'azote pénétrant la circulation générale sont principalement la
méthémoglobine et des nitrates. Reportez-vous à la sous-section Surveillance de la méthémoglobine dans la section
Posologie et mode d'administration.
La méthémoglobinémie augmente avec la dose de monoxyde d'azote. Si les taux de méthémoglobine sont supérieurs à
2,5%, la dose d'INOmax doit être réduite et l'administration d'un agent réducteur comme le bleu de méthylène peut être
envisagée. Après l'interruption ou la réduction du monoxyde d'azote, les taux de méthémoglobine doivent revenir à la
ligne de base en quelques heures. Si les taux de méthémoglobine n'ont pas baissé après l'interruption ou la réduction du
traitement, des mesures supplémentaires peuvent être justifiées; reportez-vous à la section Symptômes et traitement en
cas de surdosage.
Concentrations élevées de NO2
Du NO2 se forme rapidement dans les mélanges de gaz contenant du monoxyde d'azote et de l'O2; le monoxyde d'azote
peut, par ce biais, provoquer une inflammation et des lésions des voies respiratoires. La dose de monoxyde d'azote doit
être réduite si la concentration de dioxyde d'azote dépasse 0,5 ppm. Reportez-vous à la sous-section Surveillance du
dioxyde d'azote dans la section Posologie et mode d'administration.
Dans une étude, les taux de NO2 ont été < 0,5 ppm lorsque les nouveau-nés recevaient un placebo, 5 ppm et 20 ppm de
monoxyde d'azote au cours des premières 48 heures. Dans le groupe recevant 80 ppm, la concentration maximum
moyenne de NO2 était de 2,6 ppm.
Insuffisance cardiaque
Les patients qui avaient une dysfonction ventriculaire gauche préexistante traitée par monoxyde d'azote inhalé, même
pendant de courtes périodes, ont éprouvé des événements indésirables graves (œdème pulmonaire, par exemple).
Temps de saignement
Des modèles animaux ont montré que le monoxyde d'azote peut interagir avec l'homéostasie, entraînant un allongement
du temps de saignement. Les données chez l'homme adulte sont contradictoires. Il a été montré que le monoxyde d'azote
inhalé multipliait par deux, environ, le temps de saignement dans une petite étude ayant porté sur des lapins et des
humains. Il n'y a pas eu, cependant, d'augmentation statistiquement significative des complications hémorragiques au
cours des essais randomisés et contrôlés chez les nouveau-nés à terme et légèrement prématurés présentant une
insuffisance respiratoire hypoxique.
Adulte
INOmax n'est pas indiqué pour une utilisation chez l'adulte.
Grossesse
Aucune étude sur la reproduction chez l'animal n'a été réalisée avec le monoxyde d'azote inhalé. On ignore si l'INOmax
peut entraîner des dommages chez le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut avoir une
répercussion sur la capacité de procréation. Une exposition passive au monoxyde d'azote au cours de la grossesse et de
l'allaitement doit être évitée. INOmax n'est pas destiné aux adultes.
Allaitement
INOmax n'est pas indiqué pour une utilisation chez l'adulte, y compris chez les mères qui allaitent. On ignore si le
monoxyde d'azote passe dans le lait maternel.
Utilisation en pédiatrie
Le monoxyde d'azote pour inhalation a été étudié dans une population de nouveau-nés dont l'âge gestationnel était
≥ 34 semaines et jusqu'à l'âge de 14 jours. Aucune autre information n'est disponible sur son efficacité dans d'autres
groupes d'âge. Bien que des études cliniques soient en cours, l'efficacité et l'innocuité d'INOmax chez des nouveau-nés
ayant un âge gestationnel inférieur à 34 semaines n'ont pas été établies. INOmax n'est pas indiqué chez les nouveau-nés
ayant un âge gestationnel inférieur à 34 semaines.
Événements indésirables
Fuites d’air
Infarctus cérébral ou intracrânien***
Crises convulsives nécessitant un traitement
Leucomalacie périventriculaire***
Autre lésion du SNC
Hémorragie pulmonaire***
Suintement prolongé de la piqûre au talon
Saignement digestif
Nouvelle hémorragie intraventriculaire***
Placebo
(n=116)
INO (toutes doses)**
(n=119)
14 (12,1%)
21 (18,1%)
22 (19,0%)
3 (2,6%)
15 (12,9%)
5 (4,3%)
9 (7,8%)
1 (0,9%)
6 (5,2%)
18 (15,1%)
21 (17,6%)
18 (15,1%)
6 (5,0%)
11 (9,2%)
5 (4,2%)
8 (6,7%)
1 (0,8%)
5 (4,2%)
* L'Étude NINOS avait prévu de ne collecter de façon prospective que les événements indésirables présentant un intérêt particulier; tous les événements indésirables
n'ont pas été recueillis de façon systématique.
**Les patients ont reçu au maximum 20 ppm ou 80 ppm de monoxyde d'azote inhalé comme prévu par le protocole de l'étude.
***Dans une analyse post hoc, il y a eu, parmi les patients n'ayant pas eu d'ECMO et en ne considérant seulement que la dose de 20 ppm, une augmentation du
nombre d'événements suivants : infarctus cérébral/intracrânien, leucomalacie périventriculaire, hémorragie pulmonaire, et nouvelle hémorragie
intraventriculaire; de telles analyses post hoc présentent toutefois des limites.
Le tableau ci-dessous montre les événements indésirables ayant une incidence d'au moins 5% avec le traitement par
INOmax dans l'étude CINRGI et qui ont été plus fréquents avec l'INOmax qu'avec le placebo.
Événements indésirables dans l'étude CINRGI
Événement indésirable
Placebo (n=89)
9 (10%)
13 (13%)
Sortie de l'étude
9 (10%)
12 (12%)
Atélectasie
8 (9%)
9 (9%)
Hématurie
5(6%)
8 (8%)
Hyperglycémie
Sepsis
6 (7%)
2 (2%)
8 (8%)
7 (7%)
Infection
3 (3%)
6 (6%)
Stridor
3 (3%)
5 (5%)
Cellulite
0 (0%)
5 (5%)
Les données provenant d'une analyse post hoc parmi les patients de l'étude CINRGI qui n'avaient pas eu d'ECMO (échantillon
non randomisé) ont montré que les patients ayant reçu du monoxyde d'azote inhalé avaient une augmentation du nombre
d'événements indésirables suivants : tachycardie, hypokaliémie, infection, fièvre, cellulite, trouble de la coagulation,
hémorragie, surdité et hématurie.
Au cours de l'étude NINOS, des doses de monoxyde d'azote inhalé jusqu'à 80 ppm et une durée de traitement jusqu'à
14 jours étaient autorisées. Il faut également noter que les dispositifs utilisés pour l'administration dans l'étude NINOS
n'étaient pas en mesure de fournir une dose constante de monoxyde d'azote inhalé; en revanche, des dispositifs
d'administration standardisés ont été utilisés dans l'étude CINRGI pour fournir des doses constantes de monoxyde d'azote
inhalé. Par conséquent, 42,9% des patients de l'étude NINOS (à la dose maximum de 20 ppm) ont dépassé le seuil proposé
de 0,5 ppm pour le NO2 alors que seulement 9,7% des patients ont dépassé ce seuil dans l'étude CINRGI. De même, 26,4 %
des patients de l'étude NINOS et 3,6% des patients de l'étude CINRGI ont dépassé le seuil proposé de 2,5% pour le taux de
méthémoglobine. Ces résultats indiquent l’importance qu'il y a à utiliser des dispositifs d'administration standard pour
une administration sécuritaire du traitement par monoxyde d'azote inhalé.
Innocuité à long terme
Des examens de suivi ont été réalisés à 18-24 mois pour les nourrissons inclus dans l'étude NINOS. Chez les nourrissons
pour lesquels un suivi est disponible, il n'y a pas eu de différences statistiquement significatives entre les deux groupes de
traitement pour ce qui concerne les évaluations mentales, motrices, audiologiques, visuelles ou neurologiques. Le
développement neurologique a été considéré normal pour 74,5% des nourrissons du groupe ayant reçu le monoxyde
d'azote inhalé et pour 76,1% des nourrissons du groupe placebo. Le développement mental, évalué par l'échelle de Bayley
de l'indice de développement mental (MDI : Mental developmental index) a été comparable dans les deux groupes de
traitement. Toutefois, une analyse post hoc des événements indésirables pour la population ayant véritablement reçu un
gaz a montré quelques différences numériques entre les groupes de traitement (voir le tableau ci-dessous).
Événements indésirables à 18-24 mois de suivi chez les patients de l'étude NINOS
Population ayant véritablement reçu un gaz
Événements indésirables
Placebo
INO (toutes doses)*
Trouble de la marche (démarche fonctionnelle, dispositif d'aide à la marche requis et aucune marche autonome)
15/84 (17,9%)
22/88 (25,0%)
Présence d'une infirmité motrice cérébrale
8/84 (9,5%)
11/88 (12,5%)
Au moins une crise convulsive depuis la sortie de l'hôpital
12/85 (14,1%)
5/88 (5,7%)
Perte neurosensorielle
6/75 (8,0%)
8/73 (11,0%)
PDI (Indice de développement psychomoteur) de Bayley Écart type
94,4 ± 17,9
85,0 ± 21,3
PDI < 50
3/76 (3,9%)
11/83 (13,3%)
* Les patients ont reçu au maximum 20 ppm ou 80 ppm d'INO comme prévu par le protocole de l'étude.
Les effets à long terme de l'INOmax, en particulier pour ce qui concerne le développement pulmonaire et neurologique, n'ont
pas été établis au-delà de 18 à 24 mois.
Les données provenant d'un suivi d'un an des patients de l'étude CINRGI (taux de suivi de 85%) ont montré que les
patients du groupe monoxyde d'azote inhalé avaient un pourcentage plus élevé de perte de l'audition (4%) que ceux du
groupe placebo (0%)1. De plus, le pourcentage d'infirmité motrice cérébrale (IMC) était supérieur dans le groupe de
patients traités par monoxyde d'azote inhalé (4%) que dans le groupe ayant reçu un placebo (1%).
Les données provenant d'un suivi d'un an des 145 patients (sur les 155 nourrissons ayant initialement participé à l'étude
[non-pivot] INO-01/02) ont montré que 23% des patients du groupe monoxyde d'azote inhalé et 14% du groupe placebo
avaient une altération importante de l'évaluation globale de leur statut neurologique à un an. Les patients de cette étude
avaient été traités par trois doses de monoxyde d'azote inhalé (5 ppm, 20 ppm et 80 ppm). Il n'y a toutefois pas eu de
relation dose-réponse nette entre l'événement indésirable et la dose administrée de monoxyde d'azote inhalé.
Le taux global de suivi à 5 ans des patients de l'étude NINOS et de l'étude CINRGI n'a été que de 25%. Les données de suivi
à 5 ans étaient basées sur 43 patients du groupe placebo et 55 patients du groupe monoxyde d'azote inhalé. Les patients
traités par monoxyde d'azote inhalé avaient une incidence significativement plus élevée de troubles de la marche au suivi
à 5 ans (16% dans le groupe monoxyde d'azote inhalé contre 2% dans le groupe placebo; p = 0,04). De plus, les chiffres
des pourcentages des troubles de la vision, des crises convulsives non fébriles récidivantes étaient plus élevés chez les
patients du groupe monoxyde d'azote inhalé. Des conclusions valides ne peuvent pas être tirées de ces données en raison
d'un taux de suivi de 25%.
Expérience après mise en marché
Les événements indésirables suivants ont été signalés dans le cadre de l'expérience accumulée après la mise en marché
d'INOmax : exposition accidentelle, défaillance du système d'administration, mauvaise utilisation du système d'administration,
hypoxémie associée à une interruption soudaine du traitement médicamenteux.
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT EN CAS DE SURDOSAGE
Un surdosage d'INOmax se manifestera par une augmentation des taux de méthémoglobine et de NO2. Un NO2 élevé peut
provoquer des lésions pulmonaires aiguës. Une augmentation de la méthémoglobinémie réduit la capacité de distribution de
l'oxygène par la circulation sanguine.
Une méthémoglobinémie qui ne disparaît pas après la diminution ou l'arrêt du traitement peut être traitée par injections
intraveineuses de vitamine C ou de bleu de méthylène, ou par une transfusion sanguine en fonction de la situation
clinique.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Posologie
La dose minimum efficace dans cette indication n'a pas été définie de façon optimale au cours des essais cliniques
randomisés. La dose initiale d'INOmax doit être aussi basse que possible et en aucun cas supérieure à 20 ppm pendant
une durée ne dépassant pas 4 heures. En cas d'absence de réponse à l'INOmax 4 à 6 heures après le début du traitement,
d'autres mesures doivent être envisagées. Entre 4 et 24 heures, des tentatives doivent être faites pour réduire la dose aussi
rapidement que possible à 5 ppm. Un traitement avec des tentatives agressives de réduction de la dose à 5 ppm doit être
poursuivi jusqu'à ce que la saturation sous-jacente en oxygène soit revenue à la normale, mais pas pendant plus de
96 heures de traitement; au bout de ce délai, le nouveau-né doit être sevré du traitement par INOmax. Reportez-vous à la
section Précautions : Généralités.
L'efficacité et l'innocuité d'INOmax n'ont pas été établies au-delà de 96 heures d'utilisation. La durée du traitement est
variable, mais habituellement inférieure à quatre jours.
Une dose initiale de 20 ppm a été utilisée au cours des études NINOS et CINRGI. Dans l'étude CINRGI, la dose des patients
dont l'oxygénation s'améliorait avec 20 ppm a été réduite à 5 ppm, en fonction de leur tolérance au bout de 4 heures de
traitement. Dans l'étude NINOS, les patients dont l'oxygénation ne s'améliorait pas avec 20 ppm pouvaient avoir une
augmentation de leur dose à 80 ppm, mais la PaO2 de ces patients n'a pas augmenté sous l'effet de la plus forte dose. Le
risque de méthémoglobinémie et d'augmentation des taux de NO2 augmente significativement lorsque INOmax est
administré à des doses > 20 ppm.
Sevrage/Arrêt du traitement
La dose d'INOMAX ne doit pas être interrompue brusquement, car cela peut entraîner une augmentation de la pression
dans l'artère pulmonaire (PAP) et/ou une détérioration de l'oxygénation du sang (PaO2). Une dégradation du niveau
d'oxygénation et une élévation de la PAP peuvent également survenir chez les nouveau-nés semblant ne pas répondre à
l'INOmax.
Le sevrage progressif avec réduction de la dose à 5 ppm doit commencer dès que possible et dans un délai de 4 à 24 heures
après le début du traitement, sous réserve que l'oxygénation artérielle soit adéquate avec cette dose plus faible. Le
traitement par INOmax doit être maintenu à 5 ppm jusqu'à ce qu'il y ait une amélioration de l'oxygénation du nouveau-né
telle que la FiO2 (fraction d'oxygène inspiré) soit < 0,60.
Quand la décision est prise d'interrompre le traitement par INOmax, la dose doit être abaissée et des mesures doivent être
prises pour minimiser la chute transitoire de la PaO2 fréquemment observée pendant les 10 à 60 minutes suivant l'arrêt
d'INOmax. Un protocole ayant permis d'y parvenir a consisté à réduire la dose à 1 ppm pendant 30 à 60 minutes. S'il n'y a
pas de modification de l'oxygénation pendant l'administration d'INOmax à 1 ppm, la FiO2 doit être augmentée de 10%,
INOmax est interrompu et les nouveau-nés sont étroitement surveillés à la recherche de signes d'hypoxémie. Si
l'oxygénation tombe à > 20%, le traitement par INOmax doit être repris à 5 ppm et son arrêt doit être de nouveau envisagé
au bout de 12 à 24 heures. Les nourrissons qui ne peuvent pas être sevrés d'INOmax au bout de 4 jours doivent bénéficier
d'une réévaluation diagnostique complète à la recherche d'autres maladies.
Paramètres d'administration
Formation à l'administration
Les professionnels de santé impliqués dans des soins à des patients recevant un traitement par INOmax doivent suivre
une formation assurée par le fabricant du système d'administration de monoxyde d'azote ou bénéficier du soutien d'un
personnel formé par le fabricant aux éléments clés suivants concernant la fourniture de monoxyde d'azote :
1. théorie sur le fonctionnement du système
2. installation du système d'administration y compris les raccordements aux bouteilles de gaz et aucircuit respiratoire
3. procédures pré-utilisation (série d'étapes à suivre et de tests à faire pour vérifier que le système d'administration est
totalement opérationnel et prêt à être utilisé de façon sécuritaire)
4. étalonnage des capteurs de gaz
5. réglage et modification de la concentration thérapeutique de monoxyde d'azote
6. utilisation du mode de secours d'administration du monoxyde d'azote (indépendant du système d'administration
principal) pour assurer une administration ininterrompue de monoxyde d'azote pour inhalation
7. changement des bouteilles de gaz et purge du système
8. vérification et réglage des paramètres d'alarme
9. procédures de dépannage
10. calendrier et procédures d'entretien du système d'administration selon les spécifications du fabricant
Administration
La prescription et l'administration d'INOmax doivent être supervisées par un médecin expérimenté en soins intensifs de
néonatalogie. La prescription et l'administration doivent être restreintes aux unités de néonatalogie ayant reçu une
formation adéquate sur l'utilisation d’un système d'administration du monoxyde d'azote. INOmax ne doit être administré
que selon la prescription d'un médecin spécialiste en néonatalogie.
INOmax est administré au patient par le biais d'une ventilation mécanique après dilution dans un mélange oxygène/air au
moyen d'un système d'administration approuvé du monoxyde d'azote. Le système d'administration doit fournir une
concentration constante d'INOmax inhalé, quel que soit le ventilateur utilisé. Avec un ventilateur néonatal à débit continu,
cela peut être obtenu en injectant un faible débit d'INOmax dans le bras inspiratoire du circuit du ventilateur. Une
ventilation néonatale à débit intermittent peut être associée à des pics de concentration de monoxyde d'azote. Le
système d'administration du monoxyde d'azote pour ventilation à débit intermittent doit être adéquat pour éviter les pics
de concentration de monoxyde d'azote.
La concentration d'INOmax inspiré doit être mesurée en continu dans le bras inspiratoire du circuit à proximité du patient.
La concentration de dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même point au moyen d'un
appareil de surveillance approuvé et étalonné. Pour la sécurité des patients, des alertes appropriées doivent être réglées
pour l'INOmax (± 2 ppm par rapport à la dose prescrite), NO2 (0,5 ppm), et FiO2 (± 0,05). La pression de la bouteille
d'INOmax doit être affichée pour permettre son remplacement en temps opportun sans perte accidentelle de traitement
et des bouteilles de rechange doivent être disponibles pour permettre un remplacement à temps. Un traitement par
INOmax doit être disponible pour ventilation manuelle en cas, par exemple, d'aspiration, de transport du patient et de
manœuvres de ressuscitation.
Dans l'éventualité d'une panne système ou d'une panne d'alimentation électrique du secteur, une alimentation par
batterie de secours et un système d'administration de secours du monoxyde d'azote doivent être disponibles. La
disponibilité de ces systèmes de secours minimisera le risque de perte du traitement par monoxyde d'azote résultant de
la défaillance de l'équipement principal d'administration du monoxyde d'azote. L'alimentation électrique de l'appareil de
surveillance doit être indépendante du fonctionnement du système d'administration.
Afin de minimiser le risque d'hypoxémie associé à une interruption brutale du traitement médicamenteux ou d'une
exposition accidentelle, le dispositif doit permettre le raccordement de deux bouteilles de monoxyde d'azote pouvant
être utilisées à tour de rôle grâce à un collecteur, ou d'autres moyens assurant une alimentation continue de monoxyde
d'azote pour le fonctionnement normal d'un système d'administration principal au cours du remplacement des
bouteilles.
INOmax doit être administré sous surveillance de la PaO2, de la méthémoglobine et du NO2.
Surveillance de la méthémoglobine
On sait que l'activité de la méthémoglobine réductase est réduite chez les nouveau-nés par rapport aux adultes. Le taux
de méthémoglobine doit être mesuré dans un délai d'une heure après le début du traitement par INOmax à l'aide d'un
analyseur capable de distinguer de façon fiable l'hémoglobine fœtale de la méthémoglobine. Bien qu'il soit inhabituel
que le taux de méthémoglobine augmente significativement si le taux initial est faible, il est prudent de répéter les
dosages de la méthémoglobine périodiquement pendant toute la durée du traitement. Si le taux de méthémoglobine est
supérieur à 2,5%, la dose d'INOMAX doit être réduite et l'administration d'agents réducteurs comme le bleu de méthylène
peut être envisagée.
Surveillance du dioxyde d'azote
Immédiatement avant le début du traitement de chaque patient, une procédure appropriée doit être appliquée au
système d'administration du monoxyde d'azote pour le purger de tout NO2. La concentration de NO2 doit être maintenue
aussi basse que possible et toujours en dessous de 0,5 ppm. Si la concentration de NO2 est > 0,5 ppm, il faut rechercher
un dysfonctionnement du système d'administration, l'analyseur de NO2 doit être de nouveau étalonné et l'INOmax et/ou
la FiO2 doivent être réduits dans la mesure du possible. S'il y a un changement inattendu de la concentration d'INOmax,
le système d'administration doit être examiné à la recherche d'un dysfonctionnement et l'analyseur doit être de nouveau
étalonné.
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique :
Monoxyde d'azote
Dénomination commune
Monoxyde d'azote
Nom chimique
Monoxyde d'azote, oxyde nitrique II
Formule développée
NO
•• ••
•N = O
Structure chimique
Masse moléculaire
30,01 grammes
Aspect physique
gaz
Composition
INOmax est un mélange gazeux de monoxyde d'azote et d'azote (0,08 % et 99,92%, respectivement pour 800 ppm; 0,01% et
99,99%, respectivement pour 100 ppm).
NO 80 ppm
6
NO inhalé (n = 97)
Hypotension
NO 20 ppm
5
NO 5 ppm
Placebo
Taux de méthémoglobine (%)
ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il décontracte le muscle lisse
vasculaire en se liant au radical hème de la guanylate cyclase cytosolique, activant la guanylate cyclase et augmentant les
concentrations intracellulaires de guanosine cyclique-3’,5’ monophosphate qui entraînent alors une vasodilatation.
Lorsqu'il est inhalé, le monoxyde d'azote produit une vasodilatation pulmonaire sélective. Le monoxyde d'azote est très
rapidement inactivé en se liant à l'hémoglobine. Ainsi, lorsqu'il est délivré par inhalation, le monoxyde d'azote améliore
l'adéquation V/Q et agit comme un vasodilatateur pulmonaire sélectif.
Le monoxyde d'azote inhalé semble augmenter la pression partielle d'oxygène artériel (PaO2) en dilatant les vaisseaux
pulmonaires dans les zones du poumon mieux ventilées, redistribuant le débit sanguin pulmonaire depuis les zones ayant
un faible rapport ventilation/perfusion (V/Q) vers des régions ayant un rapport V/Q normal.
Conséquences sur le tonus vasculaire pulmonaire dans l'HTAPP du nouveau-né : l'hypertension pulmonaire persistante
(HTAPP) du nouveau-né est une anomalie primitive du développement ou apparaît secondairement à d'autres affections
comme le syndrome d'aspiration du méconium, une pneumonie, un sepsis, une maladie des membranes hyalines, une
hernie diaphragmatique congénitale ou une hypoplasie pulmonaire. Dans ces affections, la résistance vasculaire
pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui aboutit à une hypoxémie secondaire au shunt droite-gauche du fait de la persistance
du canal artériel et du foramen ovale. L'inhalation de monoxyde d'azote abaisse l’indice d'oxygénation (IO = pression
moyenne des voies respiratoires en cm d'H2O x fraction de la concentration d'oxygène inspiré [FiO2] x 100 divisé par la
concentration artérielle systémique en mmHg [PaO2]) et élève la PaO2.
Études cliniques
L'efficacité d'INOmax a été étudiée chez des nouveau-nés à terme et légèrement prématurés présentant une insuffisance
respiratoire hypoxique ayant de multiples causes dont l'indice d'oxygénation était ≥ 25 cm H2O/mmHg.
Dans une analyse post hoc des données provenant d'un sous-groupe de patients des études NINOS et CINRGI, le bénéfice
clinique mesuré par l’administration d'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) a été supérieur pour le
sous-groupe de patients ne satisfaisant pas aux critères d'ECMO à leur inclusion dans l'étude (NINOS) ou dont l'IO de la
ligne de base était inférieur à 40 cm H2O/mmHg (CINRGI).
Étude NINOS : Le groupe NINOS (Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study : Étude sur le monoxyde d'azote inhalé chez les
nouveau-nés) a mené une étude multicentrique randomisée, à double insu, contre placebo, avec 235 nouveau-nés
(d'âge gestationnel ≥ 34 semaines) ayant une insuffisance respiratoire hypoxique et un IO ≥ 25 cm H2O/mmHg.
L'objectif de l'étude était de déterminer si le monoxyde d'azote inhalé pouvait réduire le risque de survenue du décès
et/ou de début de l'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) dans une cohorte prospective de nouveau-nés
nés à terme ou légèrement prématurés et ayant une insuffisance respiratoire ne répondant pas au traitement
conventionnel. L'insuffisance respiratoire hypoxique était causée par un syndrome d'aspiration du méconium (49%), une
pneumonie ou un sepsis (21%), une hypertension pulmonaire primitive (HTAPP) idiopathique du nouveau-né (17%) ou un
syndrome de détresse respiratoire (11%). Des nourrissons âgés au maximum de 14 jours (moyenne : 1,7 jour) ayant une
PaO2 moyenne de 46 mmHg et un indice moyen d'oxygénation (IO) de 43 cm H2O/mmHg ont été initialement
randomisés pour recevoir de l'oxygène (O2) à 100% avec (n = 114) ou sans (n = 121) 20 ppm de monoxyde d'azote
pendant une période pouvant atteindre 14 jours. La réponse au médicament de l'étude a été définie par la variation par
rapport à la ligne de base de la PaO2 30 minutes après le début du traitement (réponse complète = > 20 mmHg,
partielle = 10-20 mmHg, absence de réponse = < 10 mmHg). Les nouveau-nés ayant une réponse autre que complète ont
été évalués à la recherche d'une réponse avec 80 ppm de monoxyde d'azote ou un gaz témoin. Les principaux résultats
pour la population en intention de traiter (ITT) sont présentés dans le Tableau 1.
Tableau 1
Résumé des résultats cliniques de l'étude NINOS
Population en intention de traiter
Disponibilité des présentations
NOmax® (monoxyde d'azote) pour inhalation est fourni en bouteilles d'aluminium sous forme de gaz comprimé sous forte
pression (2000 psig [livres par pouce carré]) et est disponible dans les tailles suivantes :
Taille D : bouteilles portables en aluminium contenant 353 litres de monoxyde d'azote à température et pression
normales, à une concentration de 800 ppm d'azote (volume livré : 344 litres)
Taille D : bouteilles portables en aluminium contenant 353 litres de monoxyde d'azote à température et pression
normales, à une concentration de 100 ppm d'azote (volume livré : 344 litres)
Taille 88 : bouteilles portables en aluminium contenant 1963 litres de monoxyde d'azote à température et pression
normales, à une concentration de 800 ppm d'azote (volume livré : 1918 litres)
Taille 88 : bouteilles portables en aluminium contenant 1963 litres de monoxyde d'azote à température et pression
normales, à une concentration de 100 ppm d'azote (volume livré : 1918 litres)
PHARMACOLOGIE
Humaine
Pharmacocinétique
L'inhalation du monoxyde d'azote (NO) (40 ppm pendant 2 heures) chez 12 volontaires en bonne santé n'a entraîné
aucun effet particulier sur la pression artérielle (PA) systolique, la PA diastolique, la fréquence cardiaque, la fréquence
respiratoire ou la saturation périphérique en oxygène. Il n'y a pas eu non plus d'effets significatifs sur les résultats
d'examens hématologiques et chimiques sanguins (CTN-NO-93-006). Les études sur des volontaires adultes normaux,
en bonne santé, de l'inhalation de monoxyde d'azote à des doses allant jusqu'à 128 ppm (une dose supérieure à
n'importe quelle dose utilisée en clinique) n'ont pas fait apparaître de méthémoglobinémie significative. Les taux
maximum de méthémoglobine sont atteints 3 à 5 heures après l'inhalation de NO et le modèle pharmacocinétique a
été réalisé sur des données brutes par Ohmeda (RDR 0076). Le métabolisme du NO a été dépendant de l'oxygénation
de l'hémoglobine des globules rouges chez des sujets en bonne santé ainsi que chez des patients ayant une
insuffisance cardiaque grave (CTN-NO-93-008). Les données indiquent que l’inactivation du NO a eu lieu dans les
globules rouges et ont suggéré que l'oxyhémoglobine agissait comme donneur d'oxygène en faveur de la molécule de
NO pour sa conversion en nitrate. La fraction de NO inactivé par conversion stoechiométrique en nitrate et
méthémoglobine a paru déterminée par le rapport oxyhémoglobine/hémoglobine existant dans les globules rouges.
Une étude réalisée chez des volontaires adultes en bonne santé a montré que sur la quantité de NO absorbée, une
partie seulement forme la méthémoglobine et jusqu'à environ 14% de ce NO pouvaient être convertis directement en
oxydes d'azote dont le volume de distribution est égal à environ un tiers du poids corporel avec une clairance
semblable au taux de filtration glomérulaire (Young et coll. 2). Les données provenant d'une autre étude menée chez
des hommes adultes en bonne santé ont indiqué que la conversion de NO en NO3- constitue une voie métabolique
majeure du NO inhalé chez l'homme et que plus de 70% du NO inhalé était excrété sous forme de NO3- dans les urines
(Westfelt et coll. 3).
Pharmacocinétique chez les nouveau-nés
Une formation de méthémoglobine est attendue au cours du traitement par le monoxyde d'azote inhalé dans la plage de
doses proposées et elle devrait être dose-dépendante. Le taux de méthémoglobine de patients ne recevant pas de
monoxyde d'azote inhalé est habituellement compris entre 0,2% et 1%. Le principal problème lié à l'augmentation du
taux de méthémoglobine est la diminution de la capacité de transport d'oxygène par le sang. Les taux acceptables de
méthémoglobine font l'objet de débats. La plupart des investigateurs ont retenu comme taux maximum acceptable une
valeur comprise entre 5% et 10%.
Les concentrations moyennes de méthémoglobine dans l'étude Ohmeda INO 01/02 sont présentées dans la Figure 1.
Comme on le voit, il y a une augmentation dose-dépendante des taux de méthémoglobine avec un maximum d'environ
5% (la concentration prédéfinie de méthémoglobine à partir de laquelle la dose de monoxyde d'azote inhalé devait être
réduite) dans le groupe ayant reçu le médicament à la dose de 80 ppm. Des doses de monoxyde d'azote inhalé de 20 ppm
ou moins étaient associées à des valeurs moyennes de méthémoglobinémie d'environ 1% ou moins.
FIGURE 1
TAUX DE MÉTHÉMOGLOBINE - ÉTUDE OHMEDA INO 01/02
(MOYENNE ± ÉCART-TYPE)
4
3
2
1
0
0
4
8
12
16
20
Stabilité et recommandations pour le stockage
La durée de conservation d'INOmax est de 36 mois. Les bouteilles doivent être conservées à une température de 25 °C (77 °F)
avec des écarts autorisés entre 15 et 30 °C (59-86 °F) (voir la température USP contrôlée des pièces).
Tous les règlements concernant la manutention des récipients sous pression doivent être respectés.
Protégez les bouteilles contre les chocs, les chutes, l'oxydation et les matériaux inflammables, l'humidité, et les sources de
chaleur ou systèmes d'allumage.
L'installation d'un système de tuyauterie pour le monoxyde d'azote avec un poste d'alimentation par bouteilles, un réseau
fixe et des unités terminales augmente substantiellement le risque de formation de NO2 et son administration au patient;
elle est donc fortement déconseillée.
Transport des bouteilles
Les bouteilles doivent être transportées avec l'équipement approprié afin de les protéger contre les risques de chocs et
de chutes.
Instructions particulières
Les bouteilles utilisées d'INOmax sont renvoyées à INO Therapeutics.
Exposition professionnelle
La limite supérieure d'exposition (exposition moyenne) au monoxyde d'azote pour le personnel concerné par la
législation sur le travail est de 25 ppm pendant 8 heures (30 mg/m3) dans la plupart des pays et la limite correspondante
pour le NO2 est 2 - 3 ppm (4-6 mg/m3).
24
28
32
36
40
44
48
Temps (heures)
Treize des 37 patients recevant 80 ppm de monoxyde d'azote inhalé (35%) au cours de cette étude ont eu des taux de
méthémoglobine supérieurs à 7%. L'évolution dans le temps pour ces patients est présentée dans la Figure 2. Le délai
moyen d'atteinte du pic de méthémoglobine a été de 10,5 ± 9,5 heures. La plupart des patients ont atteint ce taux au
cours des 18 premières heures de traitement, à l'exception d'un patient qui ne l'a atteint qu'au bout de 40 heures sous
monoxyde d'azote inhalé, mettant ainsi en évidence la nécessité de continuer à surveiller les taux pendant 48 heures
après le début du traitement. Aucun patient recevant 20 ppm ou 5 ppm de monoxyde d'azote inhalé au cours de cette
étude n'a eu de taux de méthémoglobine supérieur à 7%.
FIGURE 2
TAUX DE MÉTHÉMOGLOBINE - ÉTUDE OHMEDA INO 01/02
PATIENTS AYANT UNE MÉTHÉMOGLOBINÉMIE
12.0
Pt 1005
10.0
Pt 3003
Pt 3016
Taux de méthémoglobine (%)
monoxyde d'azote pour inhalation
100 ppm
800 ppm
Interactions médicamenteuses
Des études expérimentales ont suggéré que le monoxyde d'azote et le dioxyde d'azote pouvaient réagir chimiquement avec
le surfactant et/ou les protéines du surfactant. Aucune étude formelle n'a été réalisée sur les interactions médicamenteuses
et une interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments utilisés pour le traitement de l'insuffisance
respiratoire hypoxique ne peut pas être exclue à partir des données disponibles. Notamment, bien qu'on ne dispose pas de
données pour l'évaluer, la possibilité que des composés donnant du monoxyde d'azote, comme le nitroprussiate de sodium
et la nitroglycérine, aient un effet additif avec l'INOmax sur le risque d'apparition d'une méthémoglobinémie ne peut être
écartée. INOmax a été administré avec de la tolazoline, dopamine, dobutamine, des stéroïdes, du surfactant, et une
ventilation à haute fréquence. INOmax doit être utilisé avec prudence chez des patients recevant des composés donneurs de
NO (par exemple nitroprussiate, nitroglycérine, et des substances connues pour augmenter la méthémoglobine) en raison
du risque de méthémoglobinémie.
Examens de laboratoire
INOmax doit être administré sous surveillance de la PaO2, de la méthémoglobine, et du NO2. Les taux de méthémoglobine
doivent être mesurés dans un délai d'une heure après le début du traitement par INOmax puis périodiquement pendant
toute la durée du traitement à l'aide d'un analyseur capable de distinguer de façon fiable l'hémoglobine fœtale de la
méthémoglobine. Reportez-vous à la sous-section Surveillance de la méthémoglobine et Surveillance du dioxyde d'azote
dans la section Posologie et mode d'administration.
RÉACTIONS INDÉSIRABLES
Les études NINOS et CINRGI n'avaient pas la puissance statistique nécessaire pour détecter de façon significative des
différences concernant les événements indésirables entre les groupes placebo et les groupes de traitement par
monoxyde d'azote inhalé.
Dans l'essai NINOS, les groupes de traitement ont été comparables pour ce qui concernait l'incidence et la gravité des
affections suivantes : hémorragie intracrânienne, hémorragie de grade IV, leucomalacie périventriculaire, infarctus cérébral,
crises convulsives nécessitant un traitement anticonvulsivant, hémorragie pulmonaire ou digestive. L'analyse post hoc
suivante montre la répartition des événements indésirables sélectionnés dans l'étude NINOS pour la population ayant
véritablement reçu le médicament (n = 235).
Événements indésirables sélectionnés dans l'étude NINOS*
Population ayant véritablement reçu un gaz
Pt 3029
8.0
Pt 4005
Pt 5005
6.0
Pt 6003
Pt 6006
Pt 17004
4.0
Pt 2_4004
Pt 2_4006
Pt 2_7003
2.0
Pt 2_7003
0.0
0
10
20
30
40
50
60
Temps (heures)
Substances modifiant l'hémostase
On pense que le NO endogène régule la cGMP plaquettaire et qu'il a une activité antiagrégante (Radomski et coll. 4). Il
existe également une controverse sur le fait de savoir si l'association de NO inhalé avec d'autres composés
pharmaceutiques aux propriétés anticoagulantes a un éventuel impact synergique ou additif sur l'hémostase.
Dans l'étude ICR 013402, des volontaires randomisés ont reçu un placebo par inhalation ou 80 ppm de NO inhalé, avec ou
sans 5000 E d'héparine, administrée par voie IV au début de la procédure d'inhalation. La combinaison du NO inhalé avec
l'héparine n'a, en aucun cas, entraîné un allongement du temps de saignement, éliminant de ce fait l'existence d'effets
additifs ou synergiques entre le NO inhalé et un agent anticoagulant (l'héparine).
Pharmacodynamie
Chez les patients répondeurs à ce traitement en terme d'amélioration de la tension en oxygène artériel au cours de la
ventilation mécanique, la principale réponse pharmacodynamique au monoxyde d'azote inhalé est habituellement
observée dans les quelques minutes suivant le début du traitement.
La principale action du monoxyde d'azote inhalé est de détendre les muscles lisses des vaisseaux du poumon, provoquant
une dilatation des vaisseaux sanguins et, par conséquent, une augmentation du débit sanguin dans la région atteinte par
le composé.
Pharmacodynamie chez les nouveau-nés
L'amélioration de la tension en oxygène artériel chez des nouveau-nés hypoxiques au cours de l'administration de
monoxyde d'azote inhalé est souvent provoquée par la réduction combinée du shunt extrapulmonaire et du shunt
intrapulmonaire. L'altération des échanges gazeux est traditionnellement estimée par des calculs répétés de l'indice
d'oxygénation (IO) des nouveau-nés, avec IO = 100 x (FiO2 x PMVR)/ PaO2, où PMVR est la pression moyenne des voies
respiratoires, FiO2 est la fraction d'oxygène inspiré et PaO2 est la tension en oxygène artériel en aval du canal artériel.
Des contrôles historiques suggèrent qu'un IO > 40 est corrélé à une mortalité de 80% et est souvent utilisé comme
valeur seuil pour décider d'un traitement de sauvetage par ECMO.
Tout traitement ayant un impact clinique significatif sur l'insuffisance respiratoire hypoxémique devrait donc entraîner
une baisse significative de l'IO, de préférence une réduction persistante en dessous de 40, indiquant l'installation d'une
oxygénation acceptable nécessitant des paramètres de ventilation assistée moins agressifs. Le commanditaire a réalisé
une étude de fixation de dose chez des patients de néonatalogie (CTN-NO-93-003) qui a montré une amélioration rapide
(dans un délai de 10 minutes) de l'oxygénation artérielle dès des doses de 10 ppm ou moins, chez une majorité de
nouveau-nés.
Études chez l'animal
Il peut être déduit d'une étude chez des chiens que la concentration létale du monoxyde d'azote se situe à environ
640 ppm pendant 4 heures, alors qu'une exposition à 320 ppm de monoxyde d'azote n'est pas létale. (Étude SC940065)
TOXICOLOGIE
Des études d'inhalations répétées pendant un mois ont été réalisées avec des rongeurs; aucune étude de toxicité n'a été
réalisée avec d'autres espèces n'appartenant pas à l'ordre des rongeurs. Aucune toxicité âge-spécifique induite par le
monoxyde d'azote n'a été établie, car il n'y a pas eu d'études de toxicité sur de jeunes animaux. Aucune étude sur la
reproduction chez l'animal ou l'homme n'a été réalisée pour évaluer les effets du monoxyde d'azote sur la fertilité ou les
atteintes possibles sur le fœtus en développement. Le monoxyde d'azote s'est avéré génotoxique sur quelques souches
bactériennes de salmonelles (Test Ames), dans le test du lymphome de la souris, dans le test des cellules ovariennes du
hamster chinois, après exposition in vivo de rats et sur des lymphocytes humains.
Des rats F344 exposés à des inhalations de 20, 10 ou 5 ppm de NO pendant 20 h/jour et une durée allant jusqu'à deux ans
ont été examinés. Les résultats de cette étude indiquent qu'il n'y a pas de preuves nettes d'un effet toxique sur les voies
respiratoires ou d'autres organes, après détermination par observations cliniques et ophtalmologiques, l'examen des
tissus à l'autopsie, les modifications de poids des organes et du corps, les analyses hématologiques et urinaires, ainsi que
l'examen histopathologique des tissus. L'incidence et/ou la gravité de certains changements cliniques ou
morphologiques ont été plus élevées numériquement dans les groupes exposés au NO et certaines augmentations
étaient statistiquement significatives. L'incidence des tumeurs primitives des poumons et des néoplasies utérines a été
légèrement augmentée dans les groupes exposés au NO par rapport aux groupes témoins. Cependant, l'incidence ou la
gravité relativement basse des signes cliniques, des modifications des paramètres pathologiques cliniques, ou des lésions
macro- ou microscopiques des tissus des rats exposés au NO, ainsi que l'absence d'une réponse claire aux doses pour les
modifications observées ont conduit à la conclusion qu'aucun de ces événements n'était directement provoqué par
l'exposition au NO.
INOmax ne doit être utilisé qu'après avoir soupesé les avantages et risques pour chaque patient pris individuellement.
Toxicologie chronique après doses répétées
Rapports
Espèce et
Dose/
système de test Concentration
Type et durée
de l'étude
Commentaires
Pas d'effets indésirables en dessous
de 200 ppm; augmentations de la
méthémoglobine liées à des doses
supérieures à 200 ppm. Anoxie
histotoxique due à la formation de
méthémoglobine, aboutissant à une
mortalité au-dessus de 200 ppm.
Étude Battell
Rats
nº SC940063
Étude de détermination de Spragueplages de doses de
Dawley
monoxyde d'azote (NO)
inhalé par inhalation chez
le rat.
10, 80, 200, 300,
400, 500 ppm de
NO dans l'air
Exposition à des
inhalations uniquement
par voie nasale
pendant 6 heures par
jour pendant une
période pouvant
atteindre 7 jours.
RDR-0149 DS
Étude de détermination de Rats
Spragueplages de doses de
monoxyde d'azote (NO)
Dawley
inhalé par inhalation
chez le rat
Rapport supplémentaire :
10, 200, NO dans
l'air, avec un
groupe recevant
2,2 ppm de NO2
dans 200 ppm de
NO
Rapport d'évaluation
des voies
respiratoires en
microscopie
électronique
d'animaux exposés
pendant 1 à 7 jours.
Augmentation modérée de l'œdème
interstitiel après 1 jour; légère
augmentation après 7 jours.
Résultats compatibles avec
l'exposition au NO2
Étude Battell
nºSC940064
Exposition de 28 jours au
monoxyde d'azote (NO)
par inhalation avec
récupération chez le rat.
Rats
SpragueDawley
10, 40, 80, 160,
200, 250 ppm de
NO dans de l'air
avec jusqu'à 3,5
ppm de
NO2 dans un
groupe recevant
250 ppm de NO
Exposition
uniquement nasale
pendant 6 heures par
jour, pendant 28 jours,
avec des groupes de
récupération de 28 jours.
Dépassement de dose élevée en rapport
avec le système d'exposition (32% aux
jours 14-15); mortalité à 200 ppm (n = 1)
et 250 (n = 17); augmentation de la
méthémoglobine liée à la dose à partir
de 160 ppm; taux de méthémoglobine
constants à 7, 14, 21, 28 jours; aucune
modification systémique
histopathologique ou hématologique.
RDR-0150 DS
Exposition de 28 jours au
monoxyde d'azote (NO)
par inhalation avec
récupération chez le rat.
Rapport supplémentaire :
Rats
SpragueDawley
10, 200, NO dans
l'air, avec un
groupe recevant
2,6 ppm de NO2
dans 200 ppm de
NO.
Rapport d'évaluation
des voies
respiratoires en
microscopie
électronique
d'animaux exposés
pendant 28 jours.
Légères modifications
ultrastructurelles des cellules
ciliées respiratoires, alvéolaires de
type 2 et des cellules claires
compatibles avec une exposition
au NO2.
Rapports
Catégorie et
système de test
Dose/
Concentration
Type et durée
de l'étude
Commentaires
1303/001-1052:
Monoxyde d'azote :
Mutation inverse dans
des souches de
Salmonella typhimurium
nécessitant de l'histidine
et dans des souches
d'Escherichia coli
nécessitant du
tryptophane.
in vitro/ Salmonella
typhimurium
(TA 98, TA 100, TA
1535, TA 1537)
et E. coli
(WP2plcM 101,
WP2uvrApKM101);
avec et sans
activation S-9
Jusqu'à 5000 ppm
de NO en débit
continu; env. 1
ppm de NO2
Mutation inverse
dans les bactéries
Pas de toxicité
1303/007-1052
Dioxyde d'azote :
Mutation inverse dans
deux souches de
Salmonella typhimurium
nécessitant de l'histidin.
in vitro/
Salmonella
typhimurium
(TA 100, TA 1535)
avec et sans
activation S-9
Jusqu'à 40 ppm
de NO2
Mutation inverse
dans les bactéries
Effet mutagène avec et sans
activation S-9 à partir de 10 ppm
de NO2
1303/002-1052
Monoxyde d'azote :
Mutation au niveau du
locus de la thymidine
kinase (tk) des cellules
L5178Y du lymphome
de la souris utilisant la
technique de fluctuation
« microtitre ».
1303/5-1052
Monoxyde d'azote :
Induction d'aberrations
chromosomiques dans
des cultures de cellules
d'ovaires de hamster
chinois (CHO).
Culture in vitro de Jusqu'à 2450 ppm
de NO dans de
cellules de
l'azote
mammifères
(cellules L5178Y
de lymphome de
souris) utilisant
une exposition à
un milieu liquide.
Mutation du locus
de la thymidine
kinase dans des
cellules de souris
en culture
Effet mutagène au-dessus de
125 ppm
Aberrations
chromosomiques
in vitro dans des
cultures de
cellules d'ovaires
de hamster
chinois (CHO)
Système de débit
continu (« Flow
thru ») jusqu'à
1800 ppm de NO
dans l'azote.
Inhibition
mitotique et
aberration
chromosomique
1650 ppm de NO ont entraîné
une inhibition mitotique de 52%
et une augmentation des
dommages structurels des
chromosomes.
1303/4-1052
Monoxyde d'azote :
Induction des
aberrations
chromosomiques dans
les lymphocytes du sang
périphérique de
volontaires (humains)
après exposition in vivo.
Exposition de
sujets humains in
vivo
40 ppm de NO
dans 30% d'O2
pendant 2 heures.
Analyse de la
métaphase
Aucun signe de lésion
chromosomique
Nguyen et al, 1992. DNA
damage and mutation in
human cells exposed to
nitric oxide in vitro. Proc
Natl Acad Sci USA
1992;89:3030-3034.
Lymphoblastes
humains TK6
0,125, 0,25,
0,375 mL de NO
sous forme de
gaz/ml de milieu
de culture
pendant 1 h
Mutation des loci
HPRT et TK
Effet mutagène positif et cassures
d'ADN simple-brin
Mutagénicité
Toxicité chronique et étude de cancérogénicité
Rapports
Espèce et
Dose/
système de test Concentration
Étude Battelle
n°N005243Toxicité
chronique et étude de
cancérogénicité du
monoxyde d'azote sur
des rats mâles et
femelles
Rats F344
Type et durée
de l'étude
0, 5, 10, et 20 ppm Exposition par
inhalation
de NO dans de
corps-entier
l'air
pendant 20 h/jour
pendant une
période pouvant
atteindre 2 ans
••
INOmax®
Commentaires
Augmentation des néoplasies utérines
primitives chez les rates : 10/50, 17/50,
10/50, et 13/50 pour, respectivement,
les groupes 0, 5, 10 et 20 ppm.
Augmentation des tumeurs
pulmonaires primitives (adénomes
alvéolaires/bronchiolaires; M/F
combinés) : 1/100, 2/100, 3/100, 0/100
pour, respectivement, les groupes 0, 5,
10 et 20 ppm.
Augmentation des tumeurs
pulmonaires primitives (carcinomes
alvéolaires/bronchiolaires; M/F
combinés) : 0/100, 0/100, 4/100, 0/100
pour, respectivement, les groupes 0, 5,
10 et 20 ppm.
Références ou bibliographie sélectionnée
1
Clark R.H., Huckaby J.L., Kueser T.J., et al., Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension: 1-year
follow-up. Journal of Perinatology 2003;23:300-303.
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Young J.D., Sear J.W., Valvini E.M., Kinetics of methaemoglobin and serum nitrogen oxide production during inhalation of
nitric oxide in volunteers, Br J Anaesthesia 1996; 76:652-656.
3
Westfelt U.N., Benthin G., Lundin S., et al., Conversion of inhaled nitric oxide to nitrate in man, Br J Pharmacol 1995; 114:
1621-1624.
4
Radomski M.W., Palmer R.M.J., Moncada S., An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates
aggregation, Proc Natl Acad Sci 1990; 87: 5139-5197.
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