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薬事分科会 資料
希 少疾 病用 医薬 品 の指定 につい て
(平成 27年 9月 17日 薬事分科会)
厚 生 労働省 医薬食 品局審査管理課
希少疾病用医薬品指定品目
申請者 の 名称
指定 日
医薬品の名称
予定 され る効能 又 は効 果
カルフィルゾミブ
再 発 又 は難 治 性 の 多発 性 骨髄 小 野 薬 品 工 業株 式
会社
腫
H27.8.20
2
ベ ダ キ リン フ マ ル
酸塩
< 適 応 菌種 >
本剤 に 感性 の 結核 菌
< 適 応症 >
多剤 耐性肺結 核
ヤ ンセ ンフアー マ
株 式会社
指定手続
き中
3
ベバシズマ ブ ( 遺伝
子組換 え)
子 宮頸癌
中外製薬株 式会社
指定手続
き中
大塚製薬株 式会社
指定手続
き中
4
ポナ チ ニ ブ塩酸 塩
前 治 療 薬 に抵 抗 性 又 は 不 耐 容
の 慢性 骨髄性 白血病 、
再 発 又 は難 治 性 の フ ィ ラデル
フ ィア 染 色 体 陽 性 急 性 リン パ
性 白血病
( 参 考)
希少疾病用医薬品及び希少疾病用医療機器の指 定制度
1 制 度 の主 旨
難病 、エ イ ズ等 を対象 とす る医薬 品や 医療機器 (以下、 「
医薬 品等」 とい う。)は 、医療 上の
いに
が
い
必要性 高
もかかわ らず、患者数 が少 な こ とに よ り十分にそ の研究開発 が進 んでい ない
状況 にある。 このた め 、国 として もこ うした 医薬 品等 につい て特別 の支援措置 を講 じるこ とと
した。
2 制 度 の概要
厚 生労働大 臣は、企業か らの 申請 に基 づ き、指定基準 に合 致す るもの を希少疾病用 医薬 品等
として指定す るこ とがで きる。希少疾病用医薬 品等 として指 定 され た ものについて は、助成金
の交付 、税制措置、試 験研究に関す る指導 ・助言、税額控除、優先審査 、再審査期 間の延長等
の支援措置 が講 じ られ る。
なお、希少疾病用 医薬 品等 の指定が、直ちに医薬 品等 としての製造販売承認 (平成 17年 3
月 31日 以前 に承認 申請 された医薬 品等 につしヽ
ては製造又 は輸入承認 をい う。)に 結 びつ くもの
い
では な 。
[指定基準]
① 本 邦 にお け る対象患者数 が 5万 人未満 で あ る こと。た だ し、当該 医薬 品 の用途 が指
定難病 の場合 は対象患者数 につい て要件 を満 た してい るもの と見なす 。
② 医 療上、特 にその必要性が 高 いこ と。
③ 開 発 の可能性 が高 い こ と。
成金 の交付
希少疾病用医薬 品等 の開発 に係 る経費 の負担 を軽減す るため、独立行政法人 医薬基盤研
究所 を通 じて助成 金 の交付 を行 う。 (平成 23年 度 :6億 4千 7百 万円の助成 金 を交付)
(1)助
(2)税
制措置
希少疾病用 医薬 品等 の試験研究 費 の 15%相
算 (法人税 の 14%が 限度)す る。
当額 を増カロ
試験研 究費 の控 除限度額 に加
導 ・助言
独 立行政法人 医薬基盤研 究所及び独 立行政法人 医薬品医療機器総合機構 は、希少疾病用
医薬 品等 に関す る試験研究 につい て指導及び助言 を行 う。
(3)指
(4)優
先的な治験相談及び審査
希少疾病用 医薬 品等 に指定 された ものについて は、できるだけ早 く医療 の現場 に提供 で
きるよ う、他 の 医薬品等 に優先 して治験相談及 び承認 審査 を行 う。
審 査 期間 の延長
希少疾病用医薬 品等 に指定 され、承認 され た 医薬 品等 につい ては、再審査期 間を最長 1
0年 間 (医療機器 につい ては最長 7年 間)に 延長す る。
(5)再
希少疾病用医薬品等概要
名
称
カル フ ィル ゾミブ (ONO-7057)
予定 され る効能 。効果 再発又 は難治性 の 多発性骨髄腫
申
請
者
名
小野薬品工業株式会社
多発性骨髄腫 は,Bリ ンパ 球か ら分化 した形質細胞が骨髄 中で単
ク ロー ン性 (腫瘍性)に 増殖す る造血器腫瘍 である.日 本における
多発性骨髄腫 の総患者数 は,20H年
対象疾 患 について
10月 時点で約 14000人と推定
されてい る 多 発性骨髄腫 に対す る治療薬は複数存在す るものの,
多発性骨髄腫 は依然 として治癒 に至る疾患ではな く,治 療効果 の向
上及び副作用 を軽減 した長 期的な治療法を充 実 させ ることの臨床
的意義は大 きく,更 なる新規薬剤 の承認が切望 され ている.
再発 の多発性 骨髄腫患者 を対象 にカル フ ィル ゾ ミブ 2027 mg/m2,
レナ リ ドミ ド及 びデ キサ メタゾン併用 (以下,CRd)と
レナ リ ドミ
ド及びデ キサメ タゾ ン併用 (以下,Rd)を 比較 した海外第 Ⅲ相試験
(以下,PX…171-009試験)を 実施 した結果,主 要評価項 目であ る無
増悪 生 存期 間 (以下,PFS)に お いて ,既 存治療 であ る Rd療 法 に対
す る CRd療 法 の優 越性 が検証 され た.
日本 で は ,再 発 又 は 難 治 性 の 多 発 性 骨 髄 腫 患 者 を 対 象 に
PX-171-009試験 と同様 の CRd療 法 にてカル フ ィル ゾ ミブを投与す
る 日本 第 I相 試 験 (ONO‐7057-05試験)を 実施 中 で あ り,日 本人 に
お ける CRd療 法 の 忍容性 が確認 され,良好な有効性 が示 唆 され てい
対象疾患 に対 す る本 剤
の効能 。効果等 について
る.
デ キサ メタゾ ン との併用 にお いて 既存薬 (ボルテ ゾ ミブ)と 直接
比較 した試験 と して ,再 発 の多発性骨髄腫患者 を対象 にカル フ ィル
ゾ ミブ 20/56 mg/m2及
びデ キサ メタ ゾン併用 (以下,Cd)と
ボルテ
ゾ ミブ及びデ キサ メタゾ ン併用 (以下,Vd)を 比較 した 国際共 同第
Ⅲ相試験 (2011¨
003試 験)の 成績 が得 られ てお り,主 要評価項 目で
あ るPFSに お い て ,Vd療 法 に対す る Cd療 法 の優越性 が検証 され た.
さ らに,ボ ルテ ゾ ミブの治療 時 に臨床上 問題 とな ってい る末梢神経
障害 の発現率 は Vd療 法 に対 して Cd療 法では有意 に低 く,高 い安
全性 が確認 され た。
これ まで に国 内外 で得 られ て い るデー タか ら,カ ル フ ィル ゾ ミブ
は既存薬 と比較 して優れ た 有効性及 び安全性 が確認 され ,新 たな多
発性骨髄腫 の治療選択肢 とな る と考 えられた。
希少疾 病用 医薬 品等概 要
名称
ベ ダキ リンフマ ル 酸塩
予定 され る
効能 。効果
<適 応菌種 >
本剤 に感性 の結核菌
<適 応症 >
多剤耐性肺結核
申請者名
ヤ ンセ ンフ ァー マ 株式会社
対象疾患 につい て
日本 は依然 として結核 中 まん延 国 である。厚 生 労働省 の患者調
査 結果 (20H年 )に よると,本 邦 の結核症 の総 患者数 は 26,000人
と推 定 され てい る。 また,結 核 の 統計及び厚生労働省 の平成 25年
結核登録者情報調査年報集 計結果 (概況)に よる と,2013年 の結
核 登録者数 の総数 は 49,814人 で あ り,そ の うち活動性肺結核 の登
録 患者 数 は 10,830人であつた。 なお ,2014年 の結核登録者数 の総
数 は 47,845人 であ つ た。抗結核薬 の イ ソニ アジ ド及 び リフ ァ ン ピ
シ ン に耐 性 を有す る結核 を一般 的 に多剤耐性結核 (MDR―TB)と い
う。WHOは
,2013年 の初 回治療及 び再治療 の TB患 者 にお ける
MDR¨ TBの 割合 に基 づい て ,本 邦 における初回治療及 び再治療 の
MDR― TB肺 結核 患者数 をそれぞれ HO人 及び 100人 と推定 してい
る。 また ,2013年 に本邦 で リフ ァン ピシン耐性又 は MDR― TBの 検
査 を受 けた 7,701人 (初回治療 7,266人 ,再 治療 435人 )の うち,
リフ ァ ン ピシン耐性又 は MDR‐ TBが 確認 された患者数 は 64人 (約
0.8%)と 報告 してい る。大森 らの報告 による と,2007∼ 2009年 に
本 邦 で薬剤感 受性検査 を受 けた肺 結核症患者 15,425人の うち,多
剤 耐性肺結核 (MDR¨TB肺 結核 )患 者は 154人 であ り,MDR― TB
肺 結核 患者 の割合 は 1.0%と 報告 され てい る。 当該報告 を結核症 の
推 定総 患者数 (26,000人)及 び活 動性肺結核登録患者数 (10,830
人)に 当てはめた場合 の本邦 の MDR― TB肺 結核 の総患者数 は ,そ
れ ぞれ約 260人 及 び 約 108人 と推 定 され るの よつて ,本 邦 の MDR―
TB肺 結核患者数 は非 常に少 な く,MDR¨ TB肺 結核 は希少疾病 に該
当す る と考 え られ る。
NIDR―TB患 者 の増カロは世界的 に報 告 され てお り, ソ フ ァン ピシ
ン及 びイ ソニ アジ ドの両剤 に耐性 を示す多剤耐性結核や,こ れ ら 2
剤 に加 えて フル オ ロキ ノ ロ ン系抗菌剤及び初回療法 に用 い る薬剤
以外 の抗結核薬 注射剤 (カナ マ イ シ ン,ア ミカ シン又 はカプ レオ
マ イ シン)の 少 な くとも一 つ に耐性 を示す超多剤耐性結核 (XDR―
TB)も 報告 され て い る。
TB肺 結核 に対 す る効 能 ・効果 を有す る薬剤 はデ ラ
本 邦 で NIIDR―
マ ニ ド錠 の みであ り,Lの R―TB肺 結核 の治療選択肢 は限 られ てい
る。 また ,初 回感 受性結核 の治療期 間が 6∼9カ 月 であるの に対
し,NEDR¨ TBで は菌 陰性化後 も 18カ 月間 ,抗 結核薬 の投与 を継 続
2014で は ,薬
す る必要 がある。 WHOの Global TuberculoJs Repo■
TB)患 者 に対す る 2012年 の初 回治療成 功率 の
剤感 受性結核 (DS¨
全 世界で の 平均 は 86%と 報告 されて い る。 さらに,国 内では,
NIDR‐TBの 治療成功率 は初回感 受性 結核 よ りも低 く (NIIDR―
TB:
55%,初 回感受性結核 :97%以 上 ),MDR¨ TBは ,初 回療法 の主軸
とな る ソフ ァン ピシン及 びイ ソニ ア ジ ドを使用 で きな い ことか
ら,極 めて 治療 困難 であ り,予 後不 良なた め薬剤感 受性結核 よ り
死亡率 も高 い と報告 されて い る。
MDR‐ TBは す でに全 世界 に拡大 してい る こ とが確認 され てい る
こと, さ らに超多剤耐性結核 の広 が りも新 たな脅威 として懸念 さ
れ てい る こ とか ら,NIDR―TBを 有効 か つ 短期 間 で治療 で きる強力
な薬剤 を含 む併用療法 の 開発 は本 邦 で も課題 とな つてい る。 この
TB治 療薬 の 導入 が
よ うな背 景 か ら,新 規作用機序 を有す る NIDR‐
望まれ てい る。
対象 疾患 に対す る本剤 の
効能 ・効果等 について
ベ ダキ リンフマル 酸塩 (以下,本 剤)は ,他 の抗結核薬 と異な
るアデ ノシン 51三̈ リン酸合成酵素阻害作用 を有す るジア リルキノ
リン系 の新規抗結核薬 である。MDR―TBの 疾患重篤性及び MDR―
TBの 治療薬 が限 られてい る現状 を踏 まえると,既 存 の抗結核薬 と
異 なる作用機序 を有す る本剤 は,新 たな MDR―TB肺 結核治療 の選
択肢 にな りうると考え られ る。 なお,本 剤 は米 国では 2005年 1月
10日,欧 州では 2005年 8月 26日 に希少疾病用医薬品 の指定を受
けてい る。
MDR‐TB肺 結核 に対す る本lllの
有効性及 び安全性 を評価す るた
めの海外後期第 H相 試験 として,ラ ンダム化,プ ラセボ対照,二
重盲検比較試験 の C208試 験 と,非 盲検非対照試験 の C209試 験 が
実施 された。両試験 の有効性主要評価項 目は,24週 間の治験薬投
与期 にお ける喀痰培養陰性化 まで の期 間であつた。C208試 験にお
ける培養 陰性化までの期間 につい て,肺 空洞及び併合 した施設 を
共変量 とした Cox比 例ハ ザー ドモデル 解析 を実施 した結果,本 剤
群 (本剤 +既 存 の抗結核薬)の 培養陰性化 までの期間 はプラセボ
群 (プラセボ十既存 の抗結核薬)と 比 べ て統計 学的 に有意 に短 い
ことが示 された こ とか ら [ハザー ド比 (95%CI):2.44(1.57;
3.80),p<0.0001],MDR―TB肺 結核に対す る本剤 の有効性 が確認
された。 また ,C209試 験 での本剤群 の培養陰性化 まで の中央値 は
57日 であ つた。安全性 について,C208試 験及び C209試 験 の併合
成績 で本剤群 に発現 した主な有害事象 は悪心,関 節痛,頭 痛,高
尿酸血 症及び嘔吐であった。 また,Grade 3以上 の有害事象,投 与
の 中止 に至 った有害事象,及 び因果関係 が否定 で きない有害事象
の発現割合 は本剤群 とプラセボ群 で同程度 であつた。 よつて,本
剤 の安全性 は良好 と考 え られ るが,本 剤 の投与後 に QTが 延長す る
可能性 が示唆 されてい る点に留意する必要 がある。
米国 では,2012年 6月 に海外後期第 Ⅱ相試験 (C208及び C209
試験)を 主要 な評価資料 として承認申請 し,FDAに よる Fast Track
及び優先審査指定 の もと,2012年 12月に迅速承認 された。欧州で
も,米 国 での承認 申請 と同一 の臨床試験成績 を用 いて 2012年 8月
に EMAに 承認 申請 し,2014年 3月 に条件付 き承認 された。 WHO
は,米 国 での本剤 の承認 に合わせて MDR―TB肺 結核治療 で の本剤
の併用 に関す る暫定ガイダ ンス を公表 し,本 剤 を WHO推 奨 レジ メ
ンにカロえることを推奨 してい る。
本邦では,MDR― TBの 日本人肺結核患者 を対象に本剤 を加 えた
多剤薬物療法 を実施 した ときの安全性 ,有 効性及 び薬物動態 の検
討 を目的 とした国内第 Ⅱ相試験 (TMC207TBC2001試 験)を 実施 中
である。
希少疾病用 医薬 品等概要
名称
ベ バ シズマブ (遺伝子組換 え)
400 mg/16 mL]
[販売名 :アバスチ ン点滴静注用 100 mg/4 mL,同
予定 され る効能
又 は効 果
子宮頸癌
申請者名
中外製薬株式会社
疾患 の概要 】
【
。子官頸癌 は , ヒ トパ ピ ロー マ ウィル ス (HPV)の 持続感染 に よる異形
成 を経て発 生す る悪性腫 瘍 で ある。近年 ,ヒ トパ ピロー マ ウィルス ワ
クチ ン (HPVワ クチ ン)力｀
国内外 にお い て承認 され ,接 種 が行 われ て
い るものの ,真 の 目的 であ る癌発生 を予防 してい る との報告 は得 られ
てお らず,そ の効果 が認 め られ るのは,数 十年 後 と考 え られ てい る。
進行 ・再発 の子宮頸癌 は,子 官頸癌患者 の 中で も化 学療法 に よる治療
の対象 とな り, Stage lVB,治 療抵抗性又 は再発 の子 宮頸癌患者 を指
す。進行 。再発 の子 官頸癌 患者 を対象 に,こ れ まで に種 々 の併用化 学
療法 が検討 され て きた ものの,そ の予後 は,約 9カ 月 か ら 1年 と極 め
て不 良 で ある。
対象患者数 】
【
。人 口動態統計 ・患者調査 (2011年)で は ,子 官頸 (部)の 悪性新生物
の総患者数 は 25,000人 と推 計 され てい る。
。日本産科婦 人科 学会婦人科腫瘍委員会 の 2012年 度 患者年 報 に よる と,
2012年 1月 1日 か ら 12月 31日 に治療 を開始 され た子 宮頸癌患者
数 は,全 国 で 7,028例で あ つた。 また ,独 立行政法 人 国 立がん研究 セ
ンター がん対策情報 セ ン ター に よる と,子官頸癌 の 国 内罹患数 は 2010
年 の推計値 で 10,737人で あ り,2014年 で は 12,100人 と予測 され てい
る。
【
治療 の現状 】
対象疾 患 につい て 進行 。再発 の子宮頸癌 を対象 とした化学療法 として は,国 内外 にお い
て シスプ ラチ ン (Cis)を 含 む多剤併用療法の検討 が 行 われ てい る。
Cヽ とイホスフ ァ ミ ドの併用 にお い ては,Cis単 剤 に対 して奏効率及 び
無増悪生存期 間 (PFS)で 有意 な改善が認 め られ た。 しか しなが ら,
全生存期 間 (OS)で 有意差 が認 め られなか った こ とにカロえて ,Cis・
イホ スフ ァ ミ ド併 用群 で 自血球減少や腎毒性 とい つた毒性 が 有意 に
増 加 した ことか ら,Cisと イ ホスフ ァ ミ ドの併用 は標 準治療 として認
め られて い な い。
そ の後,Cヽ とパ ク リタキセル (Pac)の併用 が検討 された。そ の結果 ,
Cis単 剤 に比 べ ,奏 効率及 び PFSに お い て有 意 な 改善 が認 め られ ,OS
において は有意 な改 善 は認 め られ なか った ものの延 長傾 向が認 め ら
れ た。 また ,Cis・イ ホ スフ ァ ミ ド併用療法 と異 な り治療 関連 死 に結び
つ くよ うな毒性 の増 強 が認 め られ な かつた。
そ の後,Cヽ と トポテカ ン (TOp,ノ ギテカ ン)と の 併用療法 は Cis単
剤 と比較 して ,奏 効率,PFS,OSの す べ てにお い て 併用療法 が優 って
い ることが報告 され ,Cis・ Pac療 法 を対照群 と して ,Cisを 含む様 々
な 2剤 併用化 学療 法 を比較す る 4群 比較試験 (GOG‐0204試 験)が 実
施 された。GOG‐0204試 験 の結果 ,Cis・ Pac療 法 を上回 る併用療法 が
認 め られ なか つ た こ とか ら,Cis・Pac療 法 が標 準療 法 と位 置付 け られ
て い る。
国 内にお い て は , Cis・ Pac療 法 に対す るカル ボプ ラチ ン (Car)・Pac
療法 の非劣性 を検 討 した第 Ⅲ 相 臨床試験 (JCOG0505試 験)が 実施 さ
Pac療法に対す る非劣性 が示 さ
れ ,OSに おいて CaF・PaC療法の Cis・
れた。 これによ り,Car・ Pac療 法 が Cis・Pac療法 と並んで標準治療
として位置づ けられてい る。
【臨床試験成績】
・GOG‐0240試験
Stagc IVB,治
療抵抗性又 は再発子官頸癌患者 452例 を対象 に,化 学療
法 に本剤 15 mg/kg/3週を上乗せ した時の有効性及 び安全性 の検証 並
び に 白金製剤非含有化学療法 の 白金製剤含有化学療法 に対す る優越
性 の検証 を目的 とした 2×2要 因 の海外非盲検 ランダム化 比較第 ⅡI
相臨床試験
主要評価項 目である化学療法群 に対す る木剤併用群 の OSの 層別 ハ ザ
ー ド比は 0.74(95%C10.58∼0.94)であり,統 計学的 に有意な OSの
Meier法で
rank p―
vduc=0.0132)。
Kaplan―
延長 が認 め られた (層別 log―
推定 した OSの 中央値は,化 学療法群 の 12.9カ月に対 し,本 剤併用群
では 16.8カ月で,本 剤併用群 では化学療法群 に比べ て 3.9カ月延長 し
た。
安全性 については,消 化管腟痩 以外 の安全性プ ロファイル は,本 剤他
癌腫 の安 全性プ ロフ ァイル と概 ね類似 してお り,子 宮頸癌患者 に特有
な安全性 の懸念はない と考 えられ る。消化管腟痩 については,既 承認
対象疾患に対す
適応 と比較 して発 現率 が高か つた ものの,死 亡例 は認 め られず,癌 化
。
る本剤 の効能 効
学療法 に十分 な知識 ・経験 のあ る医師,外 科的処置 の可能な施設で の
果等 につい て
使用 によ り管理可能 と考える。
【開発状況】
・GOG-0240試 験結果 を受 け,Roche社 は欧米において承認 申請 を実施
す る ことを決定 し,米 国では 2014年 4月 に申請 を行 い ,同 年 8月 承
認 を取得 してい る。 また,欧 州 において も 2014年 6月 に承認 申請 を
行 い ,2015年 3月 に承認 を取得 してい る。中外製薬株 式会社は,2014
年 5月 22日 に GOG¨0240試 験 に基 づいた開発計画につい て,独 立行
政法人医薬品医療機器総合機構 と対面助言 を実施 した。当該,対 面助
言結果 を受け,国 内臨床試験を実施す ることを決定 し,現 在実施 中で
ある。当該臨床試験結果 を含 め,2015年 後半に承認 申請 を実施す る予
定である。
【医療上 の必 要性 】
。本剤 は,予後 が極 めて不良な進行 。
再発 の子官頸癌患者 を対象 として,
Cis・Pac療 法 の臨床試験成績 が得 られて以 降,約 10年 振 りに全生存
期間 の延長 とい う有用性 を示 した薬剤 であることか ら,医 療上 の必要
性 は極 めて高い と考える。
希少疾病用 医薬 品等概 要
名称
予定 され る
効能 。効果
Ponatinib(INN), ポ
ナ チ ニ ブ塩 酸塩 (JAN)
。前治療薬 に抵抗性又 は不 耐容 の慢性骨髄性 白血 病
。再発又 は難治性 の フ ィラデ ル フ ィア染色体 陽性急性 リンパ性
白血病
申請者名
大塚製 薬株式会社
対象疾患 につい て
慢性骨髄性 白血 病 (CML)は 成人 の 白血 病 の約 15%を 占 め るク
ロー ン性 の骨髄増殖性 疾患 で ある。 フ ィラデ ル フ ィア染色体 (Ph)
と呼ばれ る染色体異常は全 CML患 者 の約 95%に 見 られ る。CML
は通 常,慢 性期 (CP),移 行 期 (AP)及 び急 性転化期 (BP)の
3
つ の病期 を経 て進 行す る。APへ 移行 した場合 ,生 存期 間 の 中央値
は 1年 未満 となる。BP患 者 の生存 期間は,通 常 2,3ヵ 月 で ある。
厚 労省 の 20H年 患者調査 に よれ ば,自 血 病 の総 患者数 は 30,000
人 であ り,CMLの
総 患者数 H,000人 である。
急性 リンパ性 白血病 (ALL)は ,悪 性 の リンパ 球増殖性 疾 患 であ
る。成人 ALL患 者 の約 30%に Ph陽 性 が見 られ る。厚 労省 の 20H
年 の患者調査 によれ ば,ALLの
総患者数 は 5,000人であ る。
調査 方 法や調査年 に よ り多少 の 変動 はあ る もの の ,CML及
PhIALLの
び
有病者数 は 5万 人未満 であ り,希 少疾病用 医薬 品指定
の基準 に当てはま る と推 定 され る。
対 象 疾 患 に 対 す る本
剤 の 効 能 ・効 果 等 に
ついて
チ ロシンキナーゼ 阻害剤
(TKI)は
CML患
者 お よび PhttALL患
者治療 に有効 であ る こ とが示 され てい る。
ポナチ ニ ブは既承認 の TKIに 対 して無 効或 い は不耐容 の患者 に
対 して有効 な TKIで あ り,疾 患 を高度 に コ ン トロール 可能 で ある。
10…
201)及 び 国 内 で 実施 し
海外 で進行 中 の第 Ⅱ相試 験 (AP24534…
てい る第 1/11相
11-106試験)の 成績 か ら,ポ ナチ
試験 (AP24534…
ニ ブは難 治性 の CMLま
たは Ph+ALL患 者 に対 し,臨床 的意義 の あ
る有効性 が確認 され た。本剤 は欧米 にお い てす でに承認 され上市
され てい る。
別紙様 式 3
(新聞発表用)
トラク リア錠 62.5 mg
1
販売名
2
一般名
ボセ ン タ ン水 和物
申請者名
ア クテ リオ ンフ ァー マ シュー テ ィカル ズジ ャパ ン株 式会 社
成分 ・含 量
1
4
錠 中 ボセ ン タ ン 6 2 . 5 m g を
含有
( ボセ ンタン水和物 として 6 4 . 5 4 m g )
通常、成人 には、
投与開始 か ら4 週 間 は、ボセ ン タ ン として 1 回 6 2 . 5 m g
を 1 日 2 回 朝 夕食後 に経 口投与す る。投与 5 週 目か ら、ボセ ン タ ン と
5
用法 ・用 量
して 1 回 1 2 5 m g を 1 日 2 回 朝 夕食後 に経 口投与す る。
なお、用量は患者 の症状、忍容性 な どに応 じ適 宜増減す るが、最大 1
日 2 5 0 m g ま で とす る。
肺動脈性肺高血圧症 (WHO機 能分類 クラス Ⅱ、 Ⅲ及び Ⅳ )
6
効能 ・効果
全身性 強皮症 にお ける手指潰瘍 の発症抑制 (ただ し手指 潰瘍 を現在有
してい る、または手指潰瘍の既往歴 のある場合 に限 る)
( 下線 部今 回追加 )
。「
添付文書 ( 案) 」 は別紙 として添付
本剤 は、エ ン ドセ リンの E T A 及 び E T B の 両受容体 に結合 す るエ ン ドセ
7
備考
リン受容体拮抗剤 であ り、今回 、 「
全身性強皮症 にお ける手 指潰瘍 の
発症抑制 ( ただ し手指潰瘍 を現在 有 してい る、または手 指潰瘍 の既往
歴 の あ る場合 に限 る) 」の効能 。効果 を追加す るもので ある。
※※2 0 1 5 年8 月改訂 ( 第9 版)
※2 0 1 3 年1 1 月改訂
日本標準商品分類番 号
87219
エ ン ドセ リン受容 体措抗薬
トフワリア錠62.5mg
規制区分 : 劇 薬、処方箋医薬品
( 注意 ―医師等の処方箋 に よ り
使用す ること)
貯 法 : 宅 温保存
使用期限 : 包 装に表示
2171XIAMYIX1171XXXl
Tracleef
62.b
ボセンタン水和物錠
2001年 11月
用法 。用量】
【
警 告】
〔
本方」
投 りに より] 「
「
市1 1 1 が
るため、肝機能検 イ
代i ヒ
発l j t す
￨ を必ず投
り前に行 い 、投 り中にお いて も、少な くともl ヵ) ] に1 1 実 施す る
こ と な お、投 り￨ ; H台攻
3 カ 月￨ ]‖は2 週にl 卜
1 の検 介が望 ましい り「
機能検 査r l の, ( 1 1 が
認め られた場 合はその程度及び騰i 床り
に状に応
及 与中l I なと｀l t iな処r
LJ」
して、減 1 1 1 び投
t をとるこ と
[ 「サl 法 用 l t に闘i l するl t lりl l 注意J
i の の 項参l F ( ￨
通常 、成 人 に は、投 与 開始 か ら4週 間 は、 ボセ ン タ ン と して1回
62 5mgを1日2回朝夕食後に経口投与す る。投与5週 日か ら、 ボセ ン
タンとして1回125mgを1日2回朝夕食後に経口投与す る。
なお、用量 は患 者 の症状、忍容性 な どに応 じ適宜増減す るが、最大
1日250mgま で とする。
tttlり
き
、
管Ы
幌
易脂2■%l:容
樅引灘暦
￨・
l う こと。
禁 忌 】(次の患者には投与しないこと)
【
婦又は妊娠 して い る可能性 のある婦人 [ 「妊婦、産婦、授乳
(1)妊
婦等へ の投 与」 の項参照]
等 度あるいは重度の肝障害のある息者 [ 肝障害 を増悪 させ る
(2)中
おそれがある]
クロスポリ ン又は タクロリムスを投 与中の患者 [ 「相互作用」
(3)シ
の項参照]
リベ ンクラ ミドを投 与中の患者 [ 「相互作用」の項参照]
(4)グ
AST(GOT)/
ALT(CPT)値
投与法と肝機能検査の実施時期
>3及 び ≦ 5×ULN
減量 又は投 与を中止 する。その後 少なくとも2 週 間毎
にA S T 、A L T 値 を測定し、
それらが治療前値に回復し
た場合は、
適宜投与を継続又は再開* す る。
>5及 び ≦8×ULN
投 与 を中 止 す る。そ の 後 少 な くとも2 週 間 毎 に
A S T 、A L T 値 を測定し、
それらが治療前値に回 復した
場合は、
投与 の再開* を考慮する。
剤及び本剤の成分に過敏症の既往歴のある患者
(5)本
l
>8× ULN
l U L ヽ: 基 準 値 1 限
l * : 再 投 りす る場 合 は 開 始 川l 景か ら始 め る こ と, A S T 、
組成 。性状】
【
販売名
1
添加物
性状
1 錠中ボセンタン6 2 5 m g
( ボセンタン水和物として6 4 5 4 m g )
トウモロコシデンプン、
アルファー化デンプン、
カルボキシメチルスターチNa、
ポビドン、グリセリン脂肪酸 エステル、ステアリン酸Mg、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、
タルク、
トリアセチン、
酸化チタン、
黄色三 二酸化鉄、
エチルセルロース
三二酸化鉄、
橙 白色のフイルムコート錠
〇
外形
○
:哉,Jコ ー ド
大きさ(約)
直径 :61mm
厚
〇
625
さ:31mm
重
肺動脈性肺高血圧症 (WHO機 能分類 クラスⅡ、 皿及びⅣ)
全身性 強皮症 における手指潰瘍 の発症抑制 (ただ し手指潰瘍 を現在
有 してい る、または手指潰瘍 の既往歴 のある場合 に限る)
。効果 に関連する使用上 の注意 >
1晋曇理計騨舅計讐鷺霊 び膠原病 に伴 う肺高血圧症 以外の肺動脈性 肺 ￨
血圧症 における有効性 ・安全性 は確立 してい ない。
￨
1高
:
l
l:::;]イ
与
ぃ
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話
ξ
ifi::;::I]て
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晏
。
l言
―― ――― ――――――――――――――――― ―――― ――――」
l
A L T r i は 3 H 以 内 に 確 認 し、 1
に1年
FHl後
度確 認 後 、上 記 の投 与法 と] 「
機 能検 査 の 実 施 時 期 を参 考 に して投 与す る. 1
1
力
症
;L雉 振
黎揚 霧 ゎヂ
轟
時
嵩￨
12蠍讀 亀
ル
ン
ビ
が
値
基
準
す
11諾鍵を
こ
こ
瑠tツ
￨
1稽[炒僣
曇
馳ビ
￨
1:毘当響城ず最
ざ
13[]』
――――― ―― ―――――――――――――――― ―――― ―――」
使用上の注意】
【
さ:865mg
※※ 【
効能 。効果】
￨く 効能
2週
1
トラクリア錠 625mg
成分 ・
含量
投与を中止し再投与してはならない
1.慎重投与 (次の患者 には慎重 に投与す ること)
(1)投与開始 前のAST(GOT)、 ALT(GPT)値 のいずれか又は両方が基
準値上限 の3倍 を超 える息者 [肝機能障害を増悪 させ るおそれが
ある]
齢者 [「高齢者へ の投与」 の項参照]
(21高
血圧の患者 [血圧 を一層低下 させ るおそれがある]
(3)低
ルファリンを投与中の息者 [本剤 との併用によリワルファリンの
(4)ワ
効果が減弱す ることがあるので、本剤投与開始時、増量 ・減量時
及び中止時 には必 ずINR値 の確認 を行い、 ワルフ ァリン投与量 の
調節 を行 うこと。適切 なINR値 になるまでは2週に1回の検査が望
ましい。 「
相互作用」及び 「
薬物動態」 の項参照]
2.重要な基本的注意
妊薬単独での避妊 をさけ、本剤投与開始前及び投与期 間中は、
(1)避
毎月妊娠検査 を実施す ること。 [「禁忌」、「
相互作用」 及び 「
妊
婦、産婦 、授乳婦等へ の投与」 の項参照]
機能検 査 を必ず投与前に行い、投 与中にお いて も、少 な くとも
(2)肝
1カ月に1回実施 す ること。 なお投与開始3カ 月間は2週に1回の検
査が望 ましい。 [「警告」、「
用法 ・用量に関連する使用上の注意」
及び 「
慎 重投与」の項参照]
￨
o冨 1作用又 は妊娠の判明な どによ り本剤の投与 を中止する場合 は、
直ち に中止 し、適切 な処置 を とること。なお、本剤投与 を中止す
る場合には、併用薬 (ワルファリンなど)の 使用状況などにより、
必要 に応 じ漸減 を考慮す ること。 [「慎重投与」、「
相互作用」及
び 「
薬物動態」 の項参照]
※※(4)肺
動脈性肺高血圧症 の患者に投与する場合は、本剤 の投与 を少な
くとも8週 間 (日標投与量 に達 してか ら最低4週間投与)行 ったに
も拘 らず、臨床症状の悪化がみ られた場合 には、他の治療法 を検
討す るこ と。
※※(5)全身性強皮症 における手指潰瘍の患者 に投与す る場合は、定期的
に本剤の治療効果や継続治療の必要性 を考慮すること。
剤 の投与 によ リヘ モグロビン減少、血小板減少等が起 こる可 能
(6)本
性があるので、投与開始時及び投与開始後4カ 月間は毎月、そ の
後は3カ月に1回の頻度で血液検査 を行 うこと。
剤 の投 与 によ り肺水腫 の徴候が見 られた時は、肺静脈閉塞性疾
(7)本
患 の可能性 を考慮すること。
ヽ
室機能不全を合併症にもつ患者に本剤 を投与する場合、
度の左′
し
181重
体液貯留 の徴候 (例えば体重 の増加)に 対 して経過観察 を行 うこ
と。徴候が認め られた場合 には、利尿剤の投与開始、又は投与中
の利尿剤 の増量な どを考慮す ること。本剤投与開始前に体液貯留
が認め られた患者には利尿剤の投与を検討す ること。
薬剤名等
シンバスタチ
HMGttA
本剤との併用により、
還元酵素阻害薬 ンの血 中濃 度が低下し、シンバス
(シ
ンバスタ
チン等￨ タチンの 効果が減弱する。
CYP3A4又 はCYP2C9に よ
また、
り代 謝されるスタチン製剤 及びそ
の 活性 水 酸化 物 の血 中濃 度を
リファンピシン 本剤 の血 中濃 度が低下し、本剤 リファンピシンのC Y P 2 C 9 及 び
の効果が減弱するおそれがある。 C Y P 3 A 4 誘 導作用により、
本剤 の
血中濃度を低下させる。
代 謝 され 、シクロスポリンと同
等以 上 に本剤 の血 中濃 度を
上昇させる可能性がある。
剤 のC Y P 3 A 4 誘 導作用によ
(2)本
り、シクロスポリン、タクロリムス
性がある。
本剤の血中濃度を上昇させる。
H I V 感 染症 本剤 の血 中濃 度が上昇し、本剤 これらの薬剤 のC Y P 3 A 4 阻 害作
治療薬 ( リト の副 作 用 が発現 しやす くなるお 用により、本剤 の血 中濃 度を上昇
ナビル等)
それ力｀
ある。
させる可能性がある。
機序 ・
危険因子
コナゾールホ、 本剤 の血 中濃 度が上昇し、本剤 ケトコナゾー ルのCYP3A4阻 害
ケト
フルコナゾール の副 作用が発現 しやす くなるお 作用により、
本剤 の血 中濃度を上
それがある。
昇させる。
フルコナゾー ルのCYP2C9及 び
CYP3A4阻 害作用 により、
本剤 の
セイヨウオトギリツウに含まれる成
分のCYP3A4誘 導作 用により、本
剤 の血 中濃 度が低 下 す る可 能
を低 下させ る。また、機 序は不
明 であるが 、シルデナフイルは
[併用注意](併 用に注意すること)
必要に応じ用量を調
意しながら、
整すること。
本剤 の血 中濃 度が上昇し、本剤 グレープフルー ツジュー スに含ま
の副 作 用 が発現 しやす くなるお れる成分のCYP3A4阻 害作用に
それが あるので、本剤投 与時 は より、
本剤 の血 中濃 度が上昇する
グレープフルーツジュー スを摂取 可能性がある。
P D E 5 阻 害 (1)本
血圧低下 (1)両剤 の薬理 学 的な相 加作 用
剤との 併用 により、
薬 (クエン酸
を助 長するおそれがある。
等が考えられる。
シルデナフイ ( 2 ) 本
P D E 5 阻 (2)本
剤 との併用により、
剤のCYP3A4誘 導作用によ
ル、
この酵素で代謝されるPDE5
塩酸バル
害 薬 の 血 中濃 度 が低 下 する
り、
デナフイル)
可能性 がある。
阻害薬の血 中濃 度を低 下させ
る可能性がある。
剤 との併用により、シルデナ
(3)本
フイルの血 中濃度が低下し、本 (3)本
剤 のCYP3A4誘 導作 用によ
剤の血 中濃度が上昇する。
り、シルデナフイルの血 中濃 度
により、二 次的 にトランスアミナー
ゼの上昇をもたらす可能性がある。
ワルファリン 本剤のC Y P 2 C 9 及 びC Y P 3 A 4 誘
本剤との 併用により、
の血中濃度が低下すること力ち る。 導作用により、ワルファリンの血 中
ワルファリンを併用する 濃度を低下させる。
そのため、
際には、凝血能 の 変動に十分注
本剤との 併用により、
経口避妊薬 本剤のC Y P 3 A 4 誘 導作用により、
の血 中濃 度が低下し、
避 妊効果 経口避妊薬 の血 中濃度を低下 さ
が得られないおそれがある。
せる。
プロスタグランツ 本剤 との 併用により、血圧低 下を 両剤 の薬理 学 的な相 加 作用 等
ン系薬物( ベラ 助長するおそれがある。
が考えられる。
プロスト
ナト
リ
ウム、
エポプロステノー
ルナト
リウム)
の血中濃度を低下させる。
ファリン
ヮ,レ
経 口避 妊 薬
しないようにすること。
機序 ・
危険因子
臨床症状 ・
措置方法
血圧低 下 (1)両剤 の 薬理 学 的な相 加作 用
剤との併用により、
(1)本
を助長するおそれがある。
等が考えられる。
C a 拮抗薬 12)本剤 のCYP3A4誘 導作用によ
剤との併用により、
(2)本
の血 中濃 度が低 下 す る可能
Ca拮 抗 薬 の血 中濃 度を低
り、
性がある。
下させる可能性がある。
ヨウオト
セイ
ツウ 本剤 の血 中濃度が低下するおそ
ギ1リ
ーンズ れがあるので、
ジョ
(セント
本剤投与時はセイ
ワート
)合有食品 ヨウオトギリソウ含有食 品を摂取
しないようにすること。
グリベンクラミド 本剤との併用により、肝酵素値上 本剤との併用により、
胆汁酸塩 の
(オイグルコン、 昇の発現率が2 倍に増加した。 排 泄を競合 的に阻害し、肝細 胞
ダオニール)
内に胆汁酸塩 の蓄積をもたらす。
一 部 の胆 汁 酸塩 の 肝毒性作 用
薬剤名等
Ca措 抗薬
v a'A
シクロスポリン (1)本剤 の血 中濃 度が急 激に上 ( 1 ) シ
クロスポリンのC Y P 3 A 4 i 舌性
ュン、 昇し、本剤 の副 作用が発現す
ミ
(サンデイ
阻害作用 及び輸送タンパク質
ネオーラル)、
るおそれ力'ある。
阻害による肝細胞へ の取 込み
タクロリムス(プ (21本
剤との併用により、シクロスポ
阻害 により、本剤 の血 中濃 度
ログラフ)
リン、タクロリムスの 血 中濃 度
を上昇させる。
タクロリムスは主にC Y P 3 A 4 で
が低 下し、
効 果が減弱するお
それがある。
本剤 のC Y P 3 A 4 又 はC Y P 2 C 9 誘
導作用により、シンバ スタチン及び
これらの 酵素 により代 謝 されるス
タチン製剤 の血 中濃 度を低 下 さ
せる。
濃度を測 定し、
必要に応じ用量を
調整すること。
[併用禁忌](併用 しないこと)
臨床症状 措置方法
機序 ・
危険因子
低下させ 、
効果を減弱させる可能
性がある。
これらの薬剤を併用す
そのため、
る場合 には、血清 コレステロール
3.相互作用
本剤 は、主に薬物代謝酵素 チ トクロームP450(CYP2C9、 CYP3A4)
で代謝 され る。主 にCYP2C9、 CYP3A4で 代謝 される薬剤 と併用す
ることによ り、本剤 の代謝が競合的 に阻害 され、本剤の血中濃度を
上昇 させ ることがある。 一 方 で本剤 はCYP2C9、 CYP3A4の 誘導物
質 であ り、 これ らの酵素で代謝 される薬物 との併用 によ り、併用薬
″rο試験 において本
″ソ
剤 の血 中濃度が低下する ことが ある。 また、プ
剤 はCYP2C19に 誘導作用 を示 してお り、 この酵素 で代謝 される薬物
の血中濃度 を低下 させる可能性がある。
薬剤名等
臨床症状 ・
措置方法
*経口剤、
注射剤は国内未発売
※※4.副 作用
肺動脈性肺高血圧症
国内臨床試験 にお いて、安全性解析対象例40例 中26例 (650%)
に副作用が認め られた。主 な副作用 は、頭 痛8例 (200%)、 肝機
能異常7例 (175%)、 倦怠感3例 (75%)、 筋痛3例 (75%)、 貧血2
例 (50%)、便秘2例 (50%)、 肝機能検査異常2例 (50%)、 背部痛
2例 (50%)、浮動性 めまい2例 (50%)、 体位性め まい2例 (50%)、
鼻出血2例 (50%)、潮紅2例 (50%)及 びほて り2例 (50%)で あ
った (WHO機 能分類 クラスⅢ ・Ⅳの 申請時及 び クラス Ⅱの効 能
追加 申請時)。
血 中濃 度を上 昇させる可能性 が
海外臨床試験 において、安全性評価対象例328例中172例 (524%)
に副作用が認め られた。主な副作用 は、頭痛49例 (149%)、 浮動
性めまいる例 (7%)、 肝機能障害25J!(質%)、 呼吸困難8例 (質%)、
潮紅18例 (55%)、 悪心14例 (43%)、 下肢浮腫 12例 (37%)、 動
悸 10例 (3.0%)、疲労10例 (30%)、 下痢10例 (30%)及 び鼻 出血
10'J(30%)で あった (WHO機 能分類 クラスⅢ ・Ⅳの 申請時及び
クラス Ⅱの効能追加 申請時)。
ある。
2
全身性強皮症における手指潰瘍の発症抑制
(250%)、ν ‐グルタ ミル トラ ンス フェラーゼ増加及 び末梢性浮腫
がそれぞれ 3例 (107%)で あった (申請時)。
海外臨床試験において、安全 性評価対象症例 175例中 68劃 (389%)
ギ ン酸ア ミノ トランスフェラーゼ増加及びアラニンア ミノ トラ ン
(1)重大な副作用
1)重篤な肝機能障害 (13%注1)):AST(GOT)、
ALT(GPT)
等の上昇を伴 う重篤な肝機能障害があ らわれることがあるので、
定期 的な検査及び十分 な観察 を行 い、肝機 能検査値 の異常が
認め られた場合 はその程 度及 び臨床症状 に応 じて、減量及び
投与中止 な ど適切 な処置 をとるこ と。[「警告」、 「
用法 ・用
量 に関連 す る使用上 の注意」 、 「
慎重投与」及 び 「
重要 な基
本的注意」 の項参照]
2)汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血 (頻
注力
度不明 ):汎 血球減少、 白血球減少、好 中球減少、血小板
減少、貧血 (ヘモグロビン減少)が あ らわれることがあるので、
定期 的な検査及び十分 な観察 を行 い 、異常 が認め られた場合
には減量及び投与中止 な ど適切 な処置 をとること。 [「重要
な基本的注意」の項参照]
2500
頻度不明注"
浮動性めまい
動悸
血管障害
-62 5mg
-125mg
ビ、
体位性 めまし
薬物動態】
【
1.血漿 中濃度
D
(1)単回投与
健康成人l o 例にボセ ンタンとして6 2 5 m g 又 は1 2 5 m g を食後単回経口
投与 した時、血漿中 ボセ ンタン濃度 は、す みや かに上昇 し、投与後
3 4 時 間でC m a x に
達 した。薬物動態パ ラメー タは下 表の とお りである。
︱︱︱︱駄
頭痛
10,その他の注意
※※(1)エン ドセリン受容体拮抗薬 の一部 において、 10週以上の投与 によ
り雄 ラットで輸精管 の萎縮、
精子数減少、
受胎率低下が認められた。
外 において、本剤 の投与 により肝硬変及び肝不全があ らわれた
(2)海
との報告がある。
１７１卜︲﹂
Ｔ︲
10%未 満
10%以 上
神経系 障害
心臓障害
9.適 用上の注意
薬剤交付時
PTP包 装の薬剤はPTPシ ー トか ら取 り出 して服用す るよう指導す る
こと。 [PTPシ ー トの誤飲 により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入 し、
更 には穿孔 を起 こ して縦隔洞炎等の重篤 な合併症 を併発することが
報告 されている]
刊１ が・
※(2)その他 の副作用 (国内及び海外 デー タ)
次 の ような副作用が認め られた場合 には、必 要に応 じ、減量及び
投与中止 など適切 な処置 をとること。
8.過 量投与
過量投与 は、重度の血圧低下を起 こす可能性 がある。
ヨ ｔ¨εｕ 颯 讐繋 目
※3)心 不全、 うっ血性心不全 (頻度不明注a)
心不全が増悪することがあるので、投与中は観察を十分に行い、
体液貯留、急激な体重増加、心不全症状 ・徴候 (息切れ、動悸、
心胸比増大、胸水等 )が 増悪 ある いは発現 した場合 には、投
与 を中止す るな ど適切 な処置 を行 うこと。
7.小 児等への投与
低体重 出生児、新生児、乳児、幼児又 は小児 に対す る安全性 は確立
して い ない。 [使用経験が少ない](「 臨床成績」 (参考情報〉の
項参照)
ヾミ
ほて り、潮 紅 、血 圧 低
下
呼吸器、
胸郭及
び縦隔障害
呼吸困難
投 与 後時 間 ( h )
亜心
胃腸 障害
肝胆道系障害
嘔吐 下痢
肝機能異常
皮膚炎、
そう痒症、
発疹
筋骨格系及び
結合組織障害
筋痛
背部痛
全身障害及び
投与局所様態
倦怠感
下肢 浮腫 、
疲労
臨床検査
P上 昇 、赤血球 数 血小板数減少、
ヒ
昇 、 Al‐
好酸球数増加、 リルビン上昇
昇 、ν 減少、
GT(GTP)上
昇 、自 ヘマトクリット減少
血 球 数 減 少 、ヘ モグ
ロビン減少
代謝及び栄養
障害
発熱、浮腫
AST(GOT)上
ALT(GPT)上
体液貯留
注1)海外臨床試験成績より算出した。
注2)自発報告等の頻度の算出できない副作用については頻度不明とした。
5.高齢者 への投与
一般 に高齢 では生
者
理機能が低下 して い ることが 多 いので、慎重 に
投与すること。
6.妊 婦、産婦、授乳婦等 への投与
婦又 は妊娠 してい る可能性のある婦人には投与 しないこ と。 [動
(1)妊
物実験で催奇形性が報告 されてい る]
乳 中の婦人には投与 しないこ とが望 ま しい。 [授乳中の投与 に
(2)授
関する安全性 は確立 してい ない]
Cmax(ng/mL)
625mg
(n=10)
772
1619,964)
125mg
(n=10)
1922
(1364,2710)
AUC.∝ (ng h/mL)
3721
(3182 4351)
６
螂
９
７
皮膚及び皮下
組織障害
健康成人10例にボセンタンを62.5mg又は125mg単 回投与時の
薬物動態パ ラメー タ
t12(h)
43
(37,50)
36
(3043)
数値は幾何平均値(95%信
頼区間)
復投与 a
(2)反
健康成人12例にボセ ンタンとして125mgを 1日2回75日 間経口投与 し
た時、血漿中ボセ ンタン濃 度は、投与後30時 間 (中央値、最小値‐
最
大値 :10_40)で Cmax1212ng/mL(95%信 頼区間 :940・
1564)に達 し
た。 また、AUCO12は4640ng・
h/mL(95%信 頼 区間 :3641‐
5 914)、血
漿 中濃度半減期は56時 間 (95%信頼区間 :46-69)で あった。反復
投与 においては、投与開始初期 に酵素誘導が誘発 され、ボセ ンタン
の トラフ濃度 は減少 するが、投与開始3日 目に定常状態 に達 した。
動脈性肺高血圧症患者 (日本人及び外 国人デー タ)
(3)肺
1)日本人デー タ ゛
WHO機 能分類 クラス Ⅱ又 はⅢの肺動脈性肺高血圧症患者6例にボセ
ンタン1回125mgを1日2回2週 間以上反復経 口投 与 した患者 にボセ ン
タ ン125mgを 投与 した時の血漿 中ボセ ンタン濃 度推移及び薬物動態
パ ラメー タは以下の とお りである。
- o
125mg
42
投与後時間 ( h )
肺動脈性肺高血圧症患者 にボセンタン125mg投 与時 の
薬物動態 パ ラメータ
ヽ
UC021ng h/mL
1748
(1287.2374)
6996
(6193,7904)
(lll
40
(25-40)
tr,,z(h)
５ ４．
ｍ
い
５
２
︲
Cmax(ng/mL)
数値は幾何平均値 (95%信頼区間)
tmaxは
中央値 (最小値―
最大値)
2)外 国人デー タ ゛
WHO機 能分類 クラス Ⅲ又 はⅣの肺 動脈性肺 高血圧症患 者 13例
にボセ ンタンと して62 5mgl日 2回 を4週 間経 口反復投与後 、 引
き続 き125mgl日 2回 に増 量 して4週 間経 口反復投与後 の ボ セ ン
タンの薬物動態 パ ラ メー タは下 表 の とお りである。
肺動脈性肺高血圧症患者にボセンタンを62.5mg
1 2 5 m g l 日 2 回 反復 投 与時 の薬物動 態 ノヽラメ ー タ
Cmax(ng/mL)
AUC。 12(ng h/mL
tmax(h)
625mg
(n=12)
1187
(814,1560)
6232
(4582,7881)
30
(10-40)
125mg
2286
(1234,3337)
8912
(6296.11531)
23
60)
(10‐
(n=11)
数値は算術平均値 (95%信頼区間)
tnnは中央値 (最小値 最́大値)
2.代 謝 ・排泄 (外国人 デ ー タ)'
14c_ボセ ンタン 口用懸濁液500mgを
健康成人4例 に
経
単回経 口投
した時、尿及
び糞 中の回収率 は平 均97%で 、投与量の90%以
与
上が糞 中に排泄 され、3%が 尿 中へ の排泄 であった。
3.蛋 白結合率 °
ボセ ンタ ンの平衡透析法 による′
″ν
j″
οにおける血漿蛋 白 との結
合率 (n=8)は 、0214∼219 μ
g/mLの 濃度範囲で約98%で あった。
4.高 齢者 での体 内動態
国内及び海外 において、特 に高齢者 を対象 とした薬物動態評価
試験 は実施 されていない。
5.肝 機能障害患者 における体内動態 (外国人デ ー タ)つ
肝機能障害患者 (Chnd Pugh分類 でA)8例 にボセ ンタン として
125mgを 単 回又 は反復経 口投与 した時の薬物動態 を健康 成人 と
比較 したが、体 内動態 に差 はみ られなかった。 なお、忍容性 は
良好 であ った。
6.腎 機能障害患者 におけ る体 内動態 (外国人デ ー タ)°
重度腎機能障害患者 (15<ク レアチニンクリアランス≦Ю祠レ面h)
8例 にボセ ンタ ン と して125mgを 単 回投与 した時 の薬物 動態 を
健康成人 と比較 した。両群 ともに投与後約4時間でCmaに 達 した。
ボセ ンタンのCmaxは、健康成人 に比 し重度腎機能障害患者 で 約
37%低 か ったが、AUCぃ は、類似 した数値 を示 した。 なお、忍
容性 は良好であ った。
7.食 事 の影響 (外国人 デ ー タ)9
健康成人16例を対 象 に クロス オーバ ー法 に よ り、 ボセ ン タ ンと
して125mgを 空腹 時又 は食後 に単 回経 口投与 した時、空腹 時 に
比 べ 食後投与時 のAUCO∞ 、Cmaxはそれぞれlo%、 22%上 昇 した
が、 臨床 的影響 はない と考 えられた。
8.薬 物相互作用 (外国人デ ー タ)
1°
クロス ポリン
(1)シ
健康成人にボセンタン500mg含 有懸濁液 を1日2回75日 間反復投
与 し、 さ らに シク ロス ポ リ ン を血 漿 中 トラ フ濃 度 が200∼
250ng/mLで 安定す るよ うに1日2回70日 間併用投与 した時、ボ
セ ンタン単独投与時 に比較 して、 シク ロス ポ リ ン併用での単 回
投与後 のボセ ンタンの トラフ濃 度 は約30倍、定常状態では約3
∼4倍に上昇 した (各n=8)。 また、 シクロスポ リ ンのAUC.12は
シクロスポ リ ン単独投与 時 (n=9)と 比較 してボセ ンタン併用
時 (n=8)￨こは平均 49%減 少 した。
lD
リベ ンクラミ ド
(2)グ
健康成人12例にボセ ンタンとして125mgを 1日2回95日 間反復投
与 し、6∼10日 目の45日 間 につ い て グ リベ ンク ラ ミ ドと して
25mgを 1日2回で併用投 与 した時、 グ リベ ンクラ ミ ドのCmax及
びAUC012は 単独投与時 に比較 してそれぞれ22%及 び40%有 意 に
減少 した。 また、ボセ ンタ ンのCmぃ AUQ12は 単独投与時に比べ、
それぞれ24%及 び29%減 少 した。
ルファリ ン 12)
(3)ワ
健康成人12例にボセ ンタンとして500mg又 はプラセボを1日2回
10日間投与 し、6日 目の朝 のみ、 ワルフ ァリン26mgを 単回投与
した時、 ワル ファリ ン単独投与時 に比較 して (ボセ ンタン併用
ワル フ ァリ ンのAUCO∞ はそれぞれ平
時 は)R‐ワルファリンとS‐
均38%及 び29%減 少 した。 また、 国内臨床試験 において、 ワル
ファリン併用14例中1例にINR値 の低下 が認め られ、本剤中止時
にINR値 の上昇が認 め られた。
ー B)
(4)ケトコナゾ ル
健康成人10例にボセ ンタ ンと して625mgを 1日2回及びケ トコナ
ゾー ル200mgl日1回を55日 間併用 にて反復投与 した時、ボセ ン
タンのAUC012及びCmaxはボセ ン タン単独投与時に比較 して、
約2
倍 に増加 した。
ンバス タチ ン 14
(5)シ
健康成人9例 にボセ ンタンとして125mgを 1日2回55日 間 とシン
バ スタチ ン として40mgを 1日1回6日間併用投与 した時、シ ンバ
ス タチ ン単独投与時 に比 較 して、 シ ンバス タチ ン とその代謝物
―
β ヒ ドロキシ酸シ ンバ ス タチ ンのAUCO.2をそれぞれ34%及 び
46%減 少 させ た。 シ ンバ ス タチ ン との併用 によ り、 ボセ ンタン
とその代謝物 の薬物動態 に対す る影響 は見 られなかった。
19
ファンピ シン
(6)リ
健康成人9例にボセ ンタンと して1回125mgを 1日2回65日 間及び
リファ ンピシ ンとして1回600mgを 1日1回6日間併用 にて反復投
与 した。併用 開始後6日 目の ボセ ンタ ンの平均 AUCtは 、単独
投与時 に比較 して58%低 下 した。
“)
口避妊薬
(7)経
健康成人19例にボセ ンタンとして125mgを 1日2回及び経口避妊
薬 (lmgノ ルエチステロ ン及び35μ gエチ ニ ルエ ス トラジオー
ル含有)を ボセ ンタ ン投与後7日 目に併用 にて単 回投与 した時、
経 口避妊薬単独投与時に比較 して、 ノルエチステ ロ ンとエ チ ニ
ルエス トラジオールのAUGぃ はそれぞれ14%及び31%減 少 した。
エ ン酸 シルデナフイル r)
(8)ク
健康成人19例にボセ ンタンとして1回125mgを 1日2回6日間及 び
シルデナ フ ィルとして最初 の3日 間 は1回20mgを 1日3回、引 き
続 き2日間は1回80mgを 1日3回、最終 日は1回80mgを 計6日間併
用投与 した。併用開始後6日 目の シルデナ フイルのAUCτ 及 び
Cmaxはそれぞれ63%及 び55%低 下 し、 ボセ ンタンのAUCτ 及 び
Cmaxは、それぞれЮ%及 び42%増 加 した。
※※ 【
臨床成績】
1.肺 動脈性肺高血圧症
・)｀
D )、
20
lll外国における臨床成績
WHO機 能分類クラスⅢ又 はⅣの原発性肺高血圧症患者あるい
は強皮症に合併する肺高血圧症患者を対象 とし、運動耐容能、
肺血行動態、呼吸困難指数、
WHO機 能分類に対する効果及び安
全性 を検討するためプラセボ対照無作為二重盲検比較試験 を実
施 した (n=32)。
その結果、本剤125mg l日2回投与 はプラセボに比べ、原発性肺
高血圧症及び強皮症 に合併する肺高血圧症患者の6分間歩行試
験 による歩行距離及び肺血行動態 を有意に改善 した。また、
臨
床症状 の悪化、呼吸困難指数及びWHO機 能分類によって評価
した臨床症状についても、本剤による改善が認め られた。
上記の臨床的有用性 を踏 まえ、WHo機 能分類 クラスⅢ又はⅣ
の肺動脈性肺高血圧症患者を対象 とし、プラセボ対照無作為二
重盲検比較試験を実施 した (n=213)。本試験において、用量相
関効果 を探索するために125mgl日 2回の比較群 に加 え、高用量
群 (250mg l日2回投与)を設定 した。
その結果、本剤の低用量及び高用量の両群 とプラセボ群 との比
較にお いて、有意な運動耐容能の改善及び当該疾患の臨床症状
悪化の抑制が認められた。
WHO機 能分類クラスⅡの肺動脈性肺高血圧症患者を対象 とし、
プラセボ対照無作為二重盲検比較試験を実施 した (n=185)。そ
の結果、本剤125mgl日 2回投与はプラセボに比べ、肺血行動態
の有意 な改善、6分間歩行試験による歩行距離 の改善及び臨床
症状悪化の抑制が認められた。
2)｀
2"
2国 内における臨床成績
海外で実施 した各種臨床試験及び日本人と白人 を対 象 とした単
回/反復投与試験 による本剤の安全性並 びに体 内動態の類似性
をもとに、WHO機 能分類 クラスⅢ又はⅣの原発性肺高血圧症
15例及び膠原病を合併 した肺高血圧症6″」
の計21例を対象 とし、
肺動脈性肺高血圧症に対する有効性 (n=18)及 び安全性 (n=21)
を検討 した。
その結果、海外で認め られた主要評価項 目である肺血行動態及
び6分 間歩行試験 において、本剤125mgl日 2回投与 で投与前 と
12週後 の間に有意な改善が認められ、 また、身体活動能力指数
の有意な改善及びWHO機 能分類 の重症度の有意な改善が認め
られた。
WHO機 能分類クラス Ⅱの日本人肺動脈性肺高血圧症患者19例
を対象に本剤125mgl日 2回を経口投与 し、有効性及び安全性 を
検討 した。主要評価項 目である投与開始12週後の肺血行動態 (肺
血管抵抗)に おいて投与前に比べ有意な改善が認め られた。
2.全 身性強皮症における手指潰瘍の発症抑制
20、
20
口)外 国における臨迷成績
全身性 強皮症 に伴 うチ指潰瘍 を有立 る患者 もしくは手指潰瘍の
既往墜がある患者 奎対象に手指潰場 に対する本剤 の有効性及び
安全性 を検討する無作為二重盲検プラセど対照比較試験生実施
した (n=122)。本型 625∼ 125mg又 はプラセボを 1日 2回 投
与 しな ときさ投与後 16週 までに生現 した新規手蟹潰瘍数はボ
センタン群で 16± 23(平 均値 ±標準偏差、以下同様)(中 央値 :
10)銅 、プラセボ壁で 30± 38【 宝央値 :10)個 rあ り、ボセ
ンタン群 とプラセボ群の間に有意差!ま
認め られなかった (Mann
Whtt■ey U検 定),ヾ、過分散 を調節 した副次的な解析 である
Poisson回帰では有意であった (p=00111、 poiSSon回地 。 ま
た、I方 でデー タの基礎分布に左右 されない並べ替 え検定が最
適な解析方法であ金 と判断 し、事後解析 を行った結果、新規手
指潰場 の発 現を有童 に抑制 した (2=00112、 無件為化 のプロ
ックで層別化 した並べ替え検定)。
全身性 強度症 にお!lる手指潰瘍 を有す る患者を対象 に手指潰瘍
に対する本剤の有効性及び安全性 を検証立 る無作為二重宣検プ
=190)。 本剤 o25∼ 125mg
ラセ ボ対照比較試験 を実施 した (■
又は プラセどを1旦 2回 投与 した とき、投与後 24週 までに発現
した新規手指潰瘍数はボセンタン群で平均 19± 22(中 央値 :10)
個、 プラセボ群で 2:7±33(中 央値 :14)個 であ り、群間で有
意差が認められた 【
p=00051、 Pitnlanの
並べ替え検定)。なお、
指標潰瘍が完全治癒するのに要 した時間について、ボセンタン
群のプラセボ群に対するハザー ドlLは、o9o9(95%信 頼区間 :
rank p=06327)で
[0613、1348]、10g‐
あ り、ボセンタン壁 とプ
ラセボ群との間に有意差は認められなかった。
251
2)国 内における臨床成績
全 身性強皮症 における手指潰瘍 を有す る患 者 もし くは手指潰瘍
の既往歴がある患 者 28例 を対象 に本剤 625∼ 125mg l日 2回
を投 与 した とき、投 与後 16週 まで に発現 した新規手指 潰瘍 は
039± 0"(中 央値 :000)個 であった。
く
参考情報 〉型
海外 で実施 した小児 のWHO機 能分類 クラス Ⅱ又 は Ⅲの肺動
脈性肺高血圧症患者における臨床試験 (n=19)で用 い られた用法 ・
用量 を以下に示 す。 この試験 は主 に小児 における薬物動態 を検
討す る目的で行 われてお り、有効性、安全性及び用法 ・用量 は
確立 されて い ない。 また低体重出生児、新生児、乳児 につ いて
のデー タはない。
体重 (kg)
10≦ ∼ ≦20
1回 31あ mg
日1回
1回 3125mg l日
2回
20<∼ ≦
≦40
1[]31 25mg
日2回
1回 625mg
l日
2回
1回 625mg
日2回
l回 125mg
l日
2回
>40
初期投与量 (4週間)
維持用量
31 25mgは 625mg錠 を分割 している
※※ 【
薬効薬理】
1 . 血管収縮の阻害 型
ボセ ンタンはラットか ら摘出した内皮剥離大動脈の E T l 刺激
による収縮 ( E T A 受容体媒介性) 及 び上皮剥離気管のサラフオ
トキシ ンS 6 c 刺激による収縮 ( E T B 受容体媒介性) 生 阻害 し、
その p A 2 はそれぞれ7 2 及 び6 0 で あった。
29
2.細胞増殖の阻害 8)｀
ボセ ンタンは ETlの ETA及 び ETB両 受容体 を介 した細胞増殖
をllJ害した。 自然発症 高血圧 ラッ トよ り採取 した動脈血管平滑
筋細胞及び気管平滑筋細胞 2ET‐ 1刺 激 による細胞増殖 を阻害
した。
・)、
3 "、
33)、
30
3.血 管内皮機能の改善 ∞)｀
ヽ
ボセ ンタンはラ ット′
し臓 において、虚血 /再 灌流時 の冠血 管 に
お けるアセチル コリ ン誘発 内皮依存性弛緩 反応の低下 を改 善す
ることによ り内皮機能 を高めた。 また、ボセ ンタ ンは本モ デ ル
において、左心室圧 及 び冠血流 を改善す ることに よ り心筋機 能
を高めた。 ボセ ンタンはヒ ト伏 在静脈 の組織培 養系 にお いて 、
血 管内膜過形成 を抑制 した。 また、ボセ ンタ ンは ヒ ト血管 にお
い て、アセチル コリ ンに よる血管 拡張作用 を重強 した2ま た別
のモデルで は、 ボセ ンタンは一酸化窒素合成酵素 阻害剤 に よ り
誘発 した昇圧 を抑制 した。
30
、
4.コ ラーゲ ン産生の抑制 3い
ボセ ンタンは全 身性強度症患者の縄整J細 胞か らの ョン三 ゲ ン
産生 を抑制 した。
5.病 態 モデルに対す る作用
(1)肺動脈高血圧動物 モデル 里
ボセ ンタンは低 酸素曝露 によ り誘発 した肺動脈高血圧動物 モ デ
ルにおいて、全 身血圧 に影響せず平均肺動脈圧 の上昇を抑制 した。
また、ボセ ンタンは低 酸素の慢性曝露 で誘発 した右心室心筋重
量比の増大並びに小肺動脈内壁 の肥厚 を抑制 した。
(2)食塩高血圧動物モデル 型
ボセ ンタンは DOCA食 塩高血圧 ラッ トにおいて、左 室壁 の肥 厚
を低下 させ、心 内膜下 の 間質 コラー ゲ ン及 び血 管周 囲の コ ラ ー
ゲ ン量 を低下 させた。
")｀
30
131肺線維症動物 モデル
ボセ ンタンはブ レオマイシンに よ り誘発 した肺線維症動物 モ デ
ルにお い て、結合組 織 の体積分率 の上 昇及 び気腔の体積 分率 の
低下 を抑制 した。 また、ボセ ンタンは皮膚の線維化 を抑制 した。
6.作用機序
ボセ ンタンはエ ン ドセ リン ETA及 び ETBの 両受容体 に非選択 的
に結合す るエ ン ドセ リ ン受容体拮抗薬である。両受容体 を阻害
す ることに より、ETlに よる血管収縮、細胞増殖及 び肥 大、細
胞外 マ トリックス産生等 を抑制す る。
有効成分に関する理化学的知見】
【
一般名
化学名
ン
ン
セ
ボ
タ
柳 物 LsI降
牛 い )mlhm卸
lh」
d刷 m y 1 2 』
2′
五
面
dldmセ
0‐mdbxy:nぃ
(Ⅳ
Ⅳ H 面a n
‐
)ntan Hydrをl t e ( J A N )
roxyethoxy ) 5 -
4‐
yl]benz
」bnan lide monohぅ
構造式
CH3
C・
鴫
H30
H3C｀
〕 H2°
1
分子式
分子量
性 状
21)Sasayama S.et al Circ J 2005:69:131‐
137
22)Hatano M,et al Heart Vesseヽ 2014 Jul 16
2 3 ) 社内 資料 : 全 身性強皮症 に続発する虚血性手指潰瘍 の予防に関
す る探索的二重盲検無作為化 プラセボ対照試験
2 4 ) M a t u c dC ‐
eHnic M,et al Ann Rheum Dis 2011;703238
25)社内 資料 :日 本人全身性強皮症 に伴 う手指潰瘍 患者 に対するボ
セ ンタンの安全性、忍容性及び有効性 を検討す るオー プ ンラベ
ル第 Ⅲ相試験
382
笙 Barst RJ,et al Clin Pharmacol Ther 2003;73:372‐
222C10Zel M,et al J Pharmacol Exp Ther 1994;270:228‐235
笙 社内資料 : ラ ッ ト血管平滑筋細胞 を用 い た検討
29■Park SH,etal Am J Respir Cnt Care Med 199z 156 6∞
608
Vang QD,et al J CardiOVasc Pharmacol 1995:26:S445S447
3o_ヽ
ュ Richard V,et al Circulation 1995:91:771-775
32)Porter KE,et al」 Vasc Surg 1998:28:695701
33)Verma S,et al Cardiovasc Res 2CXll:49:146151
34)Dumont AS,et al J Neurosurg 2001:94:281286
3 5 ) S a t o S e t a治性疾患克服研究事業
L難
全 身性強皮症 における病 因
解明 と根治的治療法の開発 ( 平成 2 3 年度) 総 括 ・分担研究報告
書
36)Akamata K,et al Arthritis Res Ther 2014;16:R86
37LChen SJ,et al J AppI Physio1 1995;79:2122‐
2131
曼 Karam H,et al Cardiovascular Research 1996:31:287‐295
C27H"N506S・ H20
56963
色
∼
ボセ ンタン水
の
は
1タ
ゃ
で〉る。 アセ ト
口
白
ゃ
禾
物
黄
色
粉
末
_ジ
ニ トリル、 ジクロロメ ン
レ
メ
フ
,ム
′ア
Ⅳ
チ
ホ
ミ
に
、
ド
М
ル ー
タ
(995)に やや溶 け{`す
、
メ
溶けやす く、エ タノ
く
ー
ノ ルに溶 けに くく、フ
ゞ と溶けない。
Кにほ とん
※※ 【
承認条件】
肺動脈性肺高血圧症 ( W H O 機 能分類 クラス Ⅱ、 Ⅲ及びⅣ)
再審査期 間中の全投 与症例 を市販後調査の対象 とし、本剤 の安全性
及び有効性 を調査す る とともに、集積 された結果につい ては定期的
に報告す ること。
全身性強皮症 における手指潰瘍の発症抑制 ( ただ し手指潰瘍 を現在
有 している、または手指潰瘍の既往歴のあ る場合に限る)
・医薬品 リスク管理計画 を策定の上、適切 に実施す ること。
・国内で の治験症例が極めて限 られて い る ことか ら、製造販売後、
一定数 の症 例に係 るデー タが集積 される までの間 は、全症例 を対
象 に使用成績調査 を実施することに よ り、本剤使用患者の背景情
報 を把握す る とともに、本剤の安全性 及 び有効性 に関す るデー タ
を早期に収集 し、本剤の適正使用に必要 な措置を講 じること。
包装】
【
°
トラクリア 錠 625mg:60錠
(10錠 ×6)PTP
文献資料請求先】
【
アクテ リオン ファーマ シュー テ イカルズ ジャパ ン株式会社
学術情報部
〒1500012
3 9 恵 比寿 プライムス クエ アタワー
東京都渋谷区広尾 1 1 ‐
製品情報お問い合わせ先】
【
アクテ リオ ン ファーマ シューテ イカルズ ジャバ ン株式会社
D I セ ンター
TEL:(03)5774‐
4716
受付時 間 :9:00∼17:30
(土 ・日 ・祝 日を除 く)
製造販売元
アクテ リオ ン ファーマ シューテ ィカルズ ジャパ ン株式会社
東京都渋 谷区広尾 11-39恵 比寿プライムス クエ ア タワー
※※ I主要文献】
1)Van Ciersbergen PLM.et al」Clin Pharmaco1 21X15:45:42-47
2 ) 社内資料 : 健 康成人を対象 とした反復投 与試験
3 ) 社内資料 : 日 本人肺動脈性肺高血圧症患者を対象 とした薬物動
態試験
4 ) 社内資料 : 肺 動脈性肺高血圧症患者 を対象 とした長期投与試験
における薬物動態
5 ) W e b e r C , e t a l D r u g M e t a b D i s p 1 9 98 91 ;5 2 7 : 8 1 0 ‐
61社内資料 :ル ν
〃″血漿蛋 白結合率 の検討
7)Van Giersbergen PLM,et al J Clin Pharmaco1 2KX13;43:1522
8)Dingemanse J,et al lnt J Clin Pharmacol Ther 2CX12:40:310316
9)Dingemanse J.et al」
C lin Pharmaco1 2CX12;42:283289
10)Binet I,et al Kidney lnternationa1 2000:57:224‐
231
11)Van Ciersbergen PLNI,et al Clin Pharmacol Ther
2;71:253‐
2∞
262
Veber C.et al J Clin Pharmacol 1999:39:847‐
12)ヽ
854
13)Van Giersbergen PLヽ
4,et al Br J Clin Pharmaco1 2;53:589‐
2∞
595
14)Dingemanse」 ,et al Clin Pharmacokinet 2003:42:293‐
301
15)Van Giersbergen PLM,et al Clin Pharmacol Thcr 2CX17:81:414‐
419
16)Van Giersbergen PLM,et al lnt J Clin Pharmacol Ther 2KX16;
44:113‐
1 18
17)Burgess G,et al Eur J Clin Pharmaco1 2KX18;64:43‐
50
18)Channick R,et al Lancet 2001:358:1119‐
1123
19)Rubin LJ,et al N EnglJ Med 2∞2:346:896903
20)Galie N,et al Lancet 2008:371:2093‐
2100
30XЮSG15H09111
別紙様式 3
(新聞発表用)
1
販 売名
74 )7v*F*.^H
うん
一般名
一
申請 者 名
アイ ノ セ ラ ピュー テ ィックス エ ル エル シー
成分 ・含 量
選任外国製造医薬 品等製造販売業者 エ ア ・ウォ ー ター株式会社
アル ミニ ウム ボ ンベ ( 1 57。
L ) 中 に一酸化窒素 を 8 0 0 p p m 含有す る
3
4
800ppm
酸化 窒 素
吸入用ガ ス
用 法 ・用 量
新 生児の肺高 血圧 を伴 う低酸素性 呼吸不全 の改善 :
。出生後 7日 以内 に吸入 を開始 し、通常、吸入期 間 は 4日 間ま で
とす る。なお 、症状 に応 じて 、酸素不飽和状態 が 回復 し、本治
療 か ら離脱可能 とな るまで継続す る。
・本剤 は吸入濃度 20 ppmで 開始 し、開始後 4時 間は 20 ppmを 維
持す る。
・酸素化 の改善 に従 い 、5 ppmに 減量 し、安全 に離脱 で きる状態
にな るまで吸入 を継 続す る。
心臓手術 の周術期 にお ける肺 高血圧 の 改善 :
・小児 : 本斉J は吸入 濃度 1 0 p p m で吸入 を開始 し、十分 な臨床効
果 が 得 られ な い 場 合 は 20 ppmま で増量す る こ とが で き る^
・成人 :本 剤 は吸入濃度 20 ppmで 吸入 を開始 し、十分 な臨床効
星が得 られ な い場合 は 40 ppmまで増量す る こ とができる。
・症状 に応 じて 、血 行動態や酸素化 が改善 し、本 治療 か ら離脱可
能 となるまで継続す る。なお、吸△期間は 7日 間程度 まで とす
る。
・離脱 の際 には、 血 行動態及び酸素化 の改善 に従 い 、5 ppmま で
漸減す る∩その後 さらに漸減 し、安全 に離脱で き る状熊 になる
まで 吸入 を継 続 す る。
(下線 部今回追加 )
6
7
効能 。効 果
備考
。新生児 の肺 高 血圧 を伴 う低酸素性呼吸不全 の改 善
。心臓手術 の周術期 における肺 高血圧 の改善
(下線部今回追加 )
一
本剤 は 、 酸化窒素 を 800 ppm含 有す る吸入用 ガ ス斉1であ り、今
回心臓手術 の周術期 の肺高血圧 の改善 に関す る効 能追加 につ い て
申請 した。
「
添付文書 (案)」 を別紙 として添付 。
日本標準商品分類番号
* : 1 2 0 1 5 年 8 月 改訂 ( 第 4 版 ) ]
* : P 0 1 4 年 6 月 改 訂]
規 制 区 分 : 劇 薬 、 処 方 箋 医薬 品
( 注意 ― 医師 等 の 処 方 箋 に よ
り使 用す る こ と)
872190
肺 血 管拡 張剤 (吸入 用 ガ ス)
アイノフロピ吸入用800ppm
C以 下
貯法 :40°
使 用 期 限 : 容 器 に表示
INttδforinhalalon 8∞
ppm
一 酸化 窒 素
禁忌】( 次の患者には投与 しないこと)
【
* * 生 命維 持 の た め に 右 ―左 シ ャ ン トに完 全 に依 存 してい る心
疾 患 を有す る患者 [ 右 ―左 シ ャ ン トの血 流 を減少 させ るこ と
に よ り血行 動態 が悪 化 し、致 命 的 にな るお それ があ る。]
組成 ・性状】
【
有効成 分 : 一 酸化 窒素
800 ppm
添加物
:窒 素
999,200 ppm
効能 ・効果】
【
。新生児 の 肺 高血圧 を伴 う低 酸 素性 呼 吸不全 の 改善
* * ・ 心臓 手術 の 周術期 にお け る肺 高血圧 の 改善
効能 ・効果に関連す る使 用上の注意
* * く 両効 能共通 >
ω 在 胎期 間 3 4 週 未満 の 早産 児 にお け る安全性及 び有効性
は確 立 して い な い。
肺 低 形 成 を有 す る患 者 にお け る安 全性及 び 有 効性 は確
立 してい な い(
( 3 ) 重 度 の 多 発 奇 形 を有 す る患者 にお け る安 全性 及 び 有 効
* * < 新 生児の 肺高血 圧 を伴 う低 酸 素性 呼吸不全の 改善 >
剤 は臨床 的 又は心 エ コー に よって診断 され た 、新 生児
0本
の 肺 高血 l ■
を伴 う低 酸 素性 呼 吸 不全 患者 に の み使 用す
る こと。
ヽ
と
疾患を有す る患者 ( 動脈管開存、微小な′
い室中
② 先天性 ′
隔欠損又は心房 中隔欠損 は除 く) における安全性及び有
効性は確立 していない。
* す< 心 臓手術の周術期にお ける肺高血圧の改善>
* * l l l 術 前投与時 の安全性 及び有効性 は確立 していないため、
リスク ・ベ ネ フ ィッ トを勘案 し、本剤適用の要否 を1 真重
に判1断す る こ と。
を維持す る。
・酸素化 の 改 善に従 い 、5 p p m に 減 量 し、安全 に離脱 で きる
状態 にな るまで吸入 を継続 す る。
* * 心 臓手 術 の周 術期 に お け る肺 高血圧 の改 善 :
* * ・ 小児 : 本 剤 は吸入 濃 度 1 0 p p m で 吸 入を開始 し、 十分 な
対 象
外
販売開始
2010年
1月
国際誕生
1999年
12月
効能 追加
2015年 8月
用法 ・用量 に関連す る使用上の注意
を超 えな い こ と。 吸 入濃 度 が これ らを超 え る と、 メ ト
ヘ モ グ ロ ビン血 症発 生及 び吸 入 二酸 化 窒素 ( N 0 2 ) 濃 度
増加 の 危険性 が増加 す る。
o 本 剤 の投 与を急 に終 了又 は中止す る と、肺動脈圧 の_ L 昇
又は酸 素化 の悪化 がみ られ る こ とがあ る。肺動脈圧 の L
昇又は酸素化 の 悪化 は本剤 に反応 しない患者 にお いて も
み られ ることがあ る。
* * < 新 生児の肺 高血圧 を伴 う低酸素 性 呼 吸不 全の改善 >
o 本 剤吸 入開 始時 の 吸 入酸 素濃度 ( F i 0 2 ) は 1 0 で あ る。
②
吸 入開 始後 4 時 間 以降 に動 脈血 酸素 分l ■ ( P a 0 2 ) > 6 0
m m H g 又 は 経 皮 的動 脈 血酸 素飽 和度 ( S p 0 2 ) > 9 2 % に
なれ ば本剤 の吸 入濃 度 を 5 p p m に減 量 してい く。
減量 し、Fi02=04∼ 06で Pa02>70 mmHgに な
o Fi02を
るまで本剤 の吸 入濃 度 は 5 p p m で維 持 す る。
離 脱 の 際 は、臨床的 に安 定 してい る ことを確認 し、本剤
を徐 々 に減 量 しなが ら1 真
重 に終 了す る。終了前には F i 0 2
を 0 1 増 量 して もよい。[ 「
重 要な基本 的注意」の項 参照]
投 与中 l L の際 は、本 剤 の 吸 入濃 度 を l p p m まで徐 々に減
0
量す る こと。 l p p m 投与 中、酸素化 に変化 がみ られ ない
場合は F 1 0 2 を0 1 増 量 の うえ、本剤 を中止 し、患者 の状
態 を十分に観 察す ること。酸 素化が悪 化す る場合 は本剤
を 5 p p m で 再開 し、1 2 ∼2 4 時 間後 に本治療 の 中止 を再
考す る こと。
* * く 心臓手術の周術期 における肺 高血圧の改善 >
* * o 本 剤 の効果は速やかに発現 し、投与後 5 ∼2 0 分 で肺動
用法 ・用量】
【
* * 新 生児 の 肺高 血 圧 を伴 う低 酸素 性呼 吸 不全の 改善 :
・出生後 7 日 以内 に吸入 を開始 し、通常 、吸人期間は 4 日 間
まで とす る。 なお 、症 状 に応 じて 、酸素不飽 和状態 が回 復
し、本治療 か ら離脱 可能 とな るまで継続す る。
・本剤 は吸入濃度 2 0 p p m で 開 始 し、開始後 4 時 間は 2 0 p p m
22000AM100004000
薬価 収 載
* * く 両効能 共通 >
* * ( 1 ) 本 剤 を用 い る場 合 は 、専 用 の 一 酸 化 空 素 ガス管理 シス
テ ム ( アィ ノベ ン ト、アイ ノフ ロー D S 又 はアイ ノベ ン
ト/ ア イ ノフ ロー D S と 同等 以上 の性 能 を有す る装 置)
を用 い る こ と。 [ 「
適 用上 の 注 意」 の項 参照]
* * 1 2 1 本 剤 の 吸 入濃 度 は 、小児 で は 2 0 p p m 、成 人では 4 0 p p m
②
性 は確 立 してい ない。
承認番号
**②
脈圧 の 低 下及 び酸 素 化 の 改 善 が み られ る。 用 い た用 量
で十分 な効 果 が得 られ な い 場 合 、投 与後 1 0 分 間以上 あ
けて、増 量す る ことがで きる。 本剤 投与後 3 0 分 間経過
し、血 行 動態 や 酸 素 化 の 改 善 が み られ な い 場 合 は、本
剤 の投 与 中 l L を検討 す る こ と。
離 脱 の 際 は、本剤 の 吸入 濃度 を l p p m まで徐 々 に減 量す
る こと。 l p p m で 血行動 態及 び酸 素化 が安 定 してい る場
合 、 1 2 時 間毎 に離脱 を試 み る こ と。
使用上の注意】
【
1 重 要 な基 本 的注意
* * ( l ) 本 剤 は 、肺 高血圧 の 治療 に十 分 な経 験 を持 つ 医師 が使 用
す る こと。 投 与 に際 しては 緊急 時 に十 分 な措 置 が でき る
臨床 効果 が 得 られ な い 場合 は 2 0 p p m ま で 増 量す る こ と
が で き る。
* * ・ 成 人 : 本 剤 は吸入濃 度 2 0 p p m で 吸入 を開始 し、十分 な
臨床 効果 が得 られ な い 場合 は 4 0 p p m ま で増 量す る こ と
が で き る。
* * ・ 症状 に応 じて、血 行動 態や 酸素 化 が 改善 し、本 治療 か ら
医療機 関 で行 うこと。
* * ( 2 〉 新 生 児 の 肺 高血 り
三を 伴 う低 酸 素性 呼 吸 不全 の 治 療 に お
いて 、本 剤 の使 用 に よつて も酸 素 化 の 改善が認 め られ な
い 場 合 は 、体外 式膜型 人 工 肺 ( E C M O ) 等 の 救命 療法 を
離 脱 可能 とな るまで継 続 す る。 なお 、吸入期 間は 7 日 間
程 度 まで とす る。
* * ・ 離脱 の 際 には 、血行 動 態 及 び酸素 化 の改善 に従 い 、5 p p m
まで漸減 す る。 そ の 後 さ らに漸減 し、安 全に離脱 で きる
( 3 ) 本剤 の 効果 を最 大限 に発 揮 す るた め 、十分 な呼 吸循 環 管
理 等 を行 うこ と。
* * ( 4 ) 離 脱 の 際 には 、吸 気 中 N O 濃 度 、吸 気 中 N 0 2 濃 度 、P a o 2 、
血 中 メ トヘ モ グ ロ ビン ( M c t H b ) 濃 度 等 のモ ニ タ リン グ
状 態 にな るまで吸入 を継 続す る。
考慮す る こ と。
項 目の他 、新 生 児 の 肺 高血 圧 を伴 う低 酸 素性 呼吸 不 全 の
治療 の場 合 、心 エ コー 検 査 に よる右 ―左 シ ャ ン ト消失 の
確認等 、血行動 態 の 評価 も参 考 にす る こと。
**Ω
心臓手術 の周術期 にお ける肺高血圧 の治療 の場合、本剤
に よる治療 は、循環動態及び酸素化の緻密 なモニ タ リン
グ下で行 うこと。
2 . 相 互作用
併用注意 ( 併用 に注意す ること)
薬剤名
低酸素性呼吸不全の
治療 に用 い られ NO
を供給する薬剤
・ニ トロプルシ ドナ ト
リウム
・ニ トログリセ リン
・スルフオンア ミド
臨床症 状 ・処 置方 法
これ らの薬剤 との併用
により、血中 MetHb濃
度が増加 し、血液の酸
素運搬能が低下する可
能性がある。併用す る
場合、血中MeIIb濃 度
を十分観察すること。
機 序 ・危 険 因子
相加作用により血
中M e t H b 濃度を増
加 させる。
吐血
メ レナ
胃潰瘍
嘔吐
血液 ・
リンパ球障害
代謝 ・栄養障害
3副 作用
* * 新 生児 の肺 高 血 圧 を伴 う低 酸素性呼 吸 不全 の 改善 :
国内 :
新 生 児 の 肺 高 血 圧 を伴 う低酸 素性 呼 吸不全 患者 を対 象
1う
に実施 した 臨床 試 験 ( I N O T 1 2 試験
にお い て 、安 全
性 解析 対 象 例 H 例 中、副作用 は認 め られ なか った。
海外 :
新 生 児 遷 延 性 肺 高 血 圧 症 患者 を対 象 と した 臨床 試 験
3)に
お いて 、安 全 性
( C I N R G l a 及 び I N O - 0 1 / 0 2 試験
解 析 対 象 例 2 2 4 例 中 8 5 例 に副 作用 が認 め られ た 。主 な
副作用 は 、血 小板 減 少 症 1 9 例 ( 8 5 % ) 、 メ トヘ モ グ ロ
ビン血症 1 5 例 ( 6 7 0 / 0 )低
、カ リウ ム血症 1 0 例 ( 4 5 % ) 、
ビ リル ビン血 症 8 例 ( 3 6 % ) 、 痙攣 8 例 ( 3 6 % ) 、 無 気
肺 8 例 ( 3 6 % ) 及 び低血圧 7 例 ( 3 1 % ) で あった。
* * 心 臓 手術 の周 術 期 に お け る肺高血圧 の改善 :
* * 国 内:
* * 心 臓 手 術 の 周 術 期 にお け る肺 高血圧 を有す る小児 患者
( 1 2 例) 及 び成 人患 者 ( 6 例) を 対 象 に実施 した臨床 試
験 (IK-3001-CVS-301試 験 り)に お いて 、3例 に 4件 (出
血 、気 胸 、 血 液 量減 少症 、血 中 ブ ドウ糖増 加 ) の 副作 用
が 認 め られ た。
( 1 ) 重 大 な副 作 用
メ トヘ モ グ ロ ビン血 症 : 本 剤投 与 中に メ トヘ モ グ ロ ビ
ン血 症 が あ らわ れ る こ とが あ るので 、 この よ うな場 合
には、減 量又 は投 与 を中止す るな ど適切 な処置 を行 う
こ と。 [ 「
適 用 上 の 注 意」 の項 参照]
徐 脈 : 本 剤 投 与 中 に徐脈 が ときにあ らわれ る こ とが あ
る ( 2 例 2 2 4 1 1 1 、0 9 % L ) の で、 この よ うな場合 は 、減
L す るな ど適切 な処置 を行 うこ と。
量 又 は投 与 を 中」
心停 止 : 本 斉J 投与 中に心停 止 が ときにあ らわれ る こ と
が あ る ( 1 例 2 2 4 例 、0 4 0 / 0)・
の で 、この よ うな場合 は 、
減 量又 は投 与 を 中 止 す るな ど適切 な処 置 を行 う こ と。
重 篤 な ビ リル ビン血 症 : 本 剤投 与 中に重篤 な ビ リル ビ
ン血症 が とき に あ らわれ る こ とが あ る ( 1 例 ″2 4 例 、
0 4 % 注 ) の で 、 この よ うな場合 は、減 量又 は投与 を 中止
す るな ど適 切 な処 置 を行 うこ と。
気 胸 : 本 剤投 与 中 に気胸 が とき にあ らわれ る こ とが あ
る ( 1 例 2 2 4 例 、0 4 % 注 ) の で 、 この よ うな場合 は 、減
量 又 は投 与 を 中 止す るな ど適 切 な処置 を行 うこ と。
( 2 ) そ の他 の 副 作 用
本 剤 投 与 中に次 の よ うな副作用 が あ らわれ る こ とが あ
る。
1∼ 10%未 満
消化器系障害
1%未 満
・
発熱
全身性浮腫
多臓器不仝
過量投与
周産期障害
一般全身 障害
心臓 ・血管系障害
た
徐脈
高 血圧症
低血圧
不整脈
二段脈
心血管障害
心停止
出血
頻脈
胆汁 うつ滞l■
ttjH
胃腸障害
白血球増加症
メ トヘ モ グ ロビン血
症
血小板減少症
貧血
凝固障害
白血球減少症
血小板血症
ビ リル ビン血症
浮腫
高血糖
低 カ リウム血症
ア シ ドー シス
高 カル シ ウム血 症
高カ リウム血症
低カル シ ウム血 症
低 マ グネ シ ウム血症
低 ナ トリウム血症
N P N ( 非 蛋 自性 窒素) 勲
痙攣
脳 出血
脳 梗塞
脳血管障害
高 血圧
頭蓋内出血
I帯
′
目、
神経系障害
無気月
市
低酸素血 / 1
呼 吸器 系 障害
過換気
肺障害
重
月
市水月
肺 出血
胸水
気胸
口
帯115
皮膚 ・付属器 官障害
発疹
特殊感覚障害
ろう
耳の障害
聴覚過敏
網膜障害
泌尿 ・生殖器障害
血尿
腎尿細管壊 死
つ い て は海 外 臨
注 : 頻
度に
については海外
床 試 験 (CINIRC13及 び N001/02試
頻度
臨床試験
')よ
験
り算出 した。
4.高 齢者 への投与
高齢者 に対す る安全性は確 立 していない。
5.妊 婦、産婦、授乳婦等 へ の投与
妊婦、産婦、授乳婦等に対す る安全性は確立 していない。
6.小 児等 への投与
**新 生児の肺高血圧 を伴 う低酸素性呼吸不全の改善 :
**国 内臨床試験 では、出生後 21日 齢未満 (出生後 7日 未満
に吸入 開始 し、最長 14日 まで)の 新生児 の肺高血圧 を伴
lt海
外臨床
う低酸素性呼吸不全 について試験が行 われた
試験では、出生後 7日 まで (生後 96時 間以内に開始 し、
最長 96時 間又は生後 7日 までの どちらか早い時期まで)
の新生児 の肺高血圧 を伴 う低酸素性呼吸不全 について 力、
及び出生後 17日 齢未満 (出生後 72時 間以内に開始 し最
長 14日 間)の 新生児 について '試 験が行われた。
**心 臓手術の周術期 における肺高血圧の改善 :
**国 内臨床試験 では、 10歳 以下 の心臓手術 を受け る小児患
4t
者 について試験が行 われ た
7.過 量投与
過量投与によ り血中 MeJb濃 度及び吸気 中 N02濃 度 が増
加す ることがある。 [「
適用上 の注意Jの 項参照]
血 中 MctHb濃 度 の増加 によ り血液の酸素運搬能が低 下す
る。吸気中 N02濃 度 の増加 によ り急性 の肺損傷 をきたす
ことがある。
8. 適用上の注意
( 1 ) 本剤 は、吸気中 N O 濃 度 、吸気中 N 0 2 濃 度 、P a o 2 、血
中 M c t H b 濃度 をモ ニ ター しなが ら投与す ること。
( 2 ) 血 中 M c t H b 濃度 は、本剤吸入開始後 1 時 間以内に測定
し、以降 1 2 時 間以内は頻回に測定す ること。 また、
2 4 時 間以降は少な くとも 1 日 毎に測定す ること。
( 3 ) 本剤 の吸入濃度 は吸気 回路 の患者近位 で測定す ること。
吸気 中 N 0 2 攪 度及び吸気 中酸素濃度 について も同 じ
場所 でア ラー ムがっ い たモ ニ タ リング装置 を用 いて
測定すること。
血 中 M e t H b 濃度 が 2 5 % を 超 える場合 は、本剤吸入濃
度 の減 量又 は投 与 を 中止 す る こと。そ の後 も改 善 がみ
られ ない場合 には、必 要 に応 じて ビタ ミン C 、 メチ レ
ンブル ー 又 は輸 血 で 対処 す る こ と。
( 5 ) 吸 気 中 N 0 2 濃 度 は、可能 な限 り定 常状 態 にお い て 0 5
p p m 未 満 を維 持す る こ と。濃 度 が 0 5 p p m を 超 えた場
合 は、 一酸化 空素 ガ ス管 理 システ ム を点 検 し、原 因 を
精 査 す るこ と。可能 であれ ば本剤 又は F i 0 2 を減 量す る
こ と。
( 6 ) 本 剤 治療 の 不慮 の 中断 を避 け、適 時 に交換 で き るよ う
に本剤 の容器残圧 を表示 し、予備 の薬剤 を用意 してお
く こ と。吸 引、患者 の搬 送及 び救急蘇 生法 な どの用 手
換 気 で も本剤 を使 用 で き る よ うに してお く こ と。
( 7 ) N 0 2 の 吸入 を防 ぐた め、使 用 開始 時 に は必 ず圧 力調整
一
器 や 酸 化 窒 素 ガ ス 管 理 シ ステ ム 等 の 中 の 空 気 を本
剤 で 置換す る こ と。圧力調整器や 一 酸 化 窒 素 ガ ス管理
シ ス テ ムの使 用 にあ たって は、それ ぞれ の 取扱 説 明書
や 添付 文書 を参 照す るこ と。
( 3 ) 停 電や 一酸 化窒素 ガ ス管理 システ ムの 故障 に備 え、補
助 発 電 機 に よ る電 力 供 給や 予備 の 医療 機 器 が 利 用 で
きる よ うに してお くこと。
9 。その 他 の 注意
* ( 1 ) 生 後 4 週 か ら 1 8 歳 まで の 特発性 肺動脈性 肺 高血圧 症 、
心 筋 症 、 先天性 心疾 患 の患 者 を対 象 と した海 外 臨床試
験 にお い て、左 ′
心不全 の 既往 の あ る患者 で は、肺 水腫
等 を伴 う心不 全 が発症 す るお それ が あ る と報告 され て
い る 5)。
( 2 ) ウ サ ギ を対象 と した試 験 で 、出血 時 間 の延 長 が 報告 され
ている 6 , 7 . 8 tトヒ
成人を対象 とした試験では一貫 したデ
ー タが得 られてお らず 9 1 0 、
新生児遷延性肺高血圧症に
おけるプラセボ対照二重盲検比較試験では、出血性合
併症が増加することはなかった 2 S t
で
( 3 ) 細菌を用いた復帰突然変異試験では、5 , 0 0 0 p p m有意
な復帰変具体数の増加がみ られ H ヽ チャイニー ズハム
ス ター卵巣細胞を用いた染色体異常試験では 1 , 6 5 0 p p m
以上で染色体異常誘発性 ( 構造的染色体異常) を 示 し
た 2 ヽまた、マ ウス リンフォーマ T K 試 験では、4 2 3 m M
( 2 , 0 6 2 p p m )上で
以 濃度依存性 のある突然変異頻度の
St
増加 がみられた
臨床成績】
【
* * 新 生児の肺高血圧 を伴 う低酸素性呼吸不全の改善 :
< 国 内臨床試験における成績 >
在胎期間 3 4 週以上で生後 7 日 未満 の 、新生児 の肺 高血圧 を
伴 う低 酸 素性 呼 吸 不 全 患 者 1 1 例 を対 象 に 、 臨 床試 験
1))を
( l N O T 1 2 試験
実施 した。本剤 2 0 p p m を 4 時 間吸入
させ、吸入開始後 4 時 間以降に P a 0 2 > 6 0 m m H g 又 は S p 0 2
> 9 2 % の 条件 を満た した場合は本剤吸入濃度を 5 p p m に 減
量 した。 また、F 1 0 2 = 0 4 ∼0 6 で P a 0 2 > 7 0 m m H g に な るま
で 5 p p m で 維持 した。臨床的に安定 していることが確認 さ
れれば N O 吸 入濃度 を徐 々に減量 しなが ら終了 し、終 了前
には F 1 0 2 を0 1 増 量 して もよい こととした。投与期間は最
長 1 4 日 間 とした。
そ の結果、有効性解析対象例 となつた 1 0 例において、吸入
後 3 0 分 、1 時 間及び 2 4 時 間 の酸素化指数 ( O I ) の変動 ( 平
均値 ±S D ) は それぞれ, 1 3 ± 3 7 0 、- 1 9 7 ±3 7 9 及 び- 2 7 2 土
3 3 0 で あ り、海外臨床試験 と同様酸素化 の改善を示 した。
本試験では N O 吸 入開始後、除外基準に抵触 していること
が明 らかになった 1 例 が死亡 したが、本剤吸入に よる副作
用は認 め られなかった。
< 海 外臨床試験における成績 >
在胎期間 3 4 週以上で生後 4 日 以内 の新生児潜延性肺高血圧
症患者 1 8 6 例 ( プラセ ボ吸入群 : 8 9 例 、本剤吸入群 : 9 7 例)
を対象 に、プ ラセボ対照無作為割付 比較試験 ( C I N R G I 試験
2)を
実施 した。本剤 を 2 0 p p m よ り開始 し、4 時 間以降 2 4
時間までに P a 0 2 ≧6 0 m m H g か つ p H 7 3 5 ∼7 5 5 で あれ ば吸
入濃度 を 5 p p m に減 量 し、F 1 0 2 が0 7 未 満 とな るか、9 6 時
間又は生後 7 日 までのいずれ か早 い 時期まで吸入 を継続 し
た。ただ し、吸入 中止 後 に P a 0 2 ≧6 0 m m H g を 維持するため
に F i 0 2 > 0 8 に す る必要がある場合 には、N O 吸 入 を再開 し
た。最初 の吸入開始後 2 4 時 間以内に再開する場合は 2 0 p p m
で、2 4 時 間以降の場合は 5 p p m で再開 した。N O 吸 入 を再
開 して も効果がみ られ ない場合や ( F i 0 2 = 1 0 で P a 0 2 < 6 0
m m H g ) 、血 中 M c t H b > 4 % 又 は吸気 中 N 0 2 濃 度 > 5 p p m の 場
合は N O 吸 入 を中止 した。
その結果 、E C M O 適 用例は、プラセボ吸入群 ( 5 7 3 % ) に 比
較 して本剤吸入群 ( 3 0 9 % ) で有意 に少なかつた ( P 司 0 0 1 ) 。
ECMO適
薬物動態】
【
吸入 された N O は 肺血管か ら血 中に移行す る と、速やかに
ヘ モ グロビンと結合 しニ トロシルヘ モ グ ロビン を形成 し、
酸化 によ り硝酸塩及び亜硝酸塩 に代謝不活化 され る 1 0 。吸
入 量の 7 3 ±5 % が 硝酸塩 として尿 中に排泄 され る 1 5 な
形成 さ
れ た ニ トロ シル ヘ モ グ ロ ビン も酸化 に よ り、 速 や か に
M c t H b に 変換 され る。 このよ うに N O の 代謝 は速やかにお
こるた め、N O 自 体 の血 中濃度を直接浪1 定す るのは困難 であ
る。 しか し、N O に より産生 され る血中 M e t H b 濃 度が N O
の代替指標 となると考え られ、海外お よび国内の試 験では、
血 中 M c t H b 濃 度が測定 されてい る。
く海外薬物動態試験結果 >
新生児遷延性肺高血圧症 と診断 された新生児 患者 では本 剤
の吸入濃度 が高いほ ど血 中 M c t H b 濃 度 は増加 し、本剤 を 8 0
p p m 吸 入 した 3 6 例 中 1 3 例 ( 3 6 % ) で血 中 M c t H b 濃 度が 7 %
を超 えた。血 中 M e t H b 濃 度 が 7 % を超 えた患者か ら得 られ
た血中 M c t H b 濃度 の ピー ク到達時間は平均 l o 5 ±
9 5 時 間で
3t
ぁ った
* * < 国 内薬物動態試験結果 >
* * 新 生児 の肺 高血圧 を伴 う低酸素性呼吸不全の 国内臨床試験
では本剤 を 2 0 p p m か ら開始 したが、血 中 M e t H b 濃 度は全
H 例 で 2 % を 超えることはなかった l t 心 臓手術 の周術期に
お 壁る肺高血圧 の治 療 のた め 1 0 ∼2 0 2 p m の用量 玉実施 した
国内臨床試 験では、血 中 M e t H b 濃 度は全 1 8 例で 2 % を 超 え
ることはなかった 4 ) 。
プラセボ
吸入群
用率
P4直
本剤 吸入群
ECMO
適用
51/89例
(57300)
30/97例
(309%)
ECヽ40
非適用
38/89例
(4270/0)
67/97例
(691ツ6)
0001
Haenszelf4€)
さらに、本剤吸入群 ではプラセボ吸入群 に比 べ 、O l 、P a 0 2 、
肺胞気 ・動脈血酸素分圧較差 ( A a D 0 2 ) 、
動脈血 ・肺胞 気酸
素分圧比 ( a / A ) を指標 とした酸素化の有意な改善がみ られ
た ( いずれ も分散分析で P ≦0 0́ 0 1 ) 。
* * 心 臓手術の周術期における肺高血圧の改善 :
* * < 国 内臨床試験にお ける成績 >
* * 心 臓手術 の周術期 における肺高血圧 を有す る小児患者 ( Q ∼
1 0 歳 、 1 2 例 ) 及 び成人患者 ( 1 9 ∼5 7 歳 、6 例 ) を 対象 に
3001‐
C V S ‐3 0 1 試 験 J ) を 実施 した。 小児患
臨床試験 ( I K ‐
者は、 グ レン手術 、 フォンタン手術 又 はその他 の先天 ′
陛心
疾 患 手 術 を受 け る患 者 、成 人 屋 童 は左 心 補 堕 人 ェ ` い
臓
( いA D ) 装 着手術 を受 ける患者 を対象 とした。本剤 の開始
用量は小児 では l o p p m 、成人 では 2 0 p p m と した。医師 の
判断により、小児 は 2 0 p p m 、成人では 4 0 p p m までの増量
を可能 とした。臨床 的 に離脱 が可能 にな るまで投与 を継続
した。なお、本剤 の投与期間は 1 1 8 ∼ 5 5 1 8 時 間であつた。
成人患者 における平均肺動脈圧 ( m ツf ) の ベ ー ス ライ ンか
ら最終評価 時点 ( 2 4 時間以内) ま での変化量 ( 平均値 ±標
準偏差、以下同様) は 6 o ± 6 6 8 6 m m H g で あつた。小児患
者 にお ける補正 中心静脈圧 ( C V P ) の ベ ー ス ライ ンか ら最
終評価時点 ( 2 4 時間以内) ま での変化量 は- 3 1 ± 2 1 5 m m H g
で あった。P a o 2 / F i 0 2の
比ベ ー スライ ンか ら最終三
I 価墜虫 翅
時間以 内) ま での変化量は、成人患者では 7́ 5 3 ±9 5 8 5 6 、小
児患者 では 3 5 4 9 ±9 9 2 1 5 で あつた。
【
薬効薬理】
肺血管拡張作用
N O は 吸入投与によリラッ ト ( 5 ∼4 0 p p m ) 1 6 ) 、ヒッジ ( 8
∼ 5 1 2 p p m ) 1、
つイヌ ( 1 7 ∼4 7 p p m ) l D 及びブ タ ( 5 ∼4 0 p p l n )
' ) を いた
,ソ
レッ
ο低酸素性肺血管収縮 モ デル 、 ヒツジ を用
用
いた U - 4 6 6 1 9 誘発肺血管収縮 モデル ( 5 ∼8 0 p p m ) 2 o 並びに
ラ ッ トモ ノ ク ロ タ リン誘 発 肺 高血圧 症 モ デ ル ( 2 0 ∼1 0 0
) に お いて 、いずれ も最低濃度 か ら迅速かつ濃度依
ppm)コ
存的 な肺血管拡張作用 を示 した。また 、 ヒツジ新 生児遷延
性肺 高血圧症 モデル ( 6 ∼1 0 0 p p m ) 2 め
において も N O 吸 入
は最低濃度 よ り濃度 依存的な血管拡張作用 を示 し、細 菌及
び L P S 注 入 によるブタ敗血症/ エ ン ドトキシンシ ョックモ
デル に対 して も二相性 の肺動脈圧及び肺 血 管抵抗 の上昇 を
2324t
抑制 した
【
有効成分に関する理化学的知見】
一般
名
化 学名
分 子式
分子量
:
:
一 酸化 窒素 (N■Ic Oxide)
NiHc O対 dc
:
:
NO
3001
構
式:.雨〓
造
u:
性 状 :
一 酸化窒素は室温 において無色 のガスで あ り、
水素 と共に熱 した ときのみ燃 焼す る。
沸 点 : 一 酸化窒素 の沸点 は気圧 1 0 1 3 k P a に
お いて
- 1 5 1 7 ℃ ( 2 4 1 1 °F 、1 2 1 5 K ) で ある。
臨界温度 : 一 酸化窒素 の 臨界温度 は - 9 2 9 ℃ ( - 1 3 5 2 °
F、
1 8 0 3 K ) で ある。
臨界圧 : 一 酸化窒素の臨界圧 は 6 , 5 5 0 k P a ( 6 5 59 4b9a4r 、
ある。
p ●a 、6 4 6 a t m ) で
比体積 : 一 酸化窒素の比体積 は温度 2 1 1 ℃、気圧 1 0 1 3
34b)で
k P a において 8 H , 6 0 0 c m 3g及
ぁる。
(13■
溶解性 : 一 酸化窒素 l m L は 温度 0 ℃、気圧 1 0 1 3 k P a で
水 13 55 mLに
溶 ける。
【
取扱 い上の注意】
本 剤 は 、高圧 ガ スの 状 態 で充 て ん され て い るの で、 高圧 ガ
ス 保安 法 に則j り下記 の こ とに注意 す る こ と。
1 取 扱 い時 の 注 意
・容器 は転 落 。転倒 、 打 撃 な どの衝撃 を 与 え な い よ う静 か
に取 扱 うこ と。
・本 剤 の 有 効成分 で あ る N O は 空気 中 の 酸素 と結合 し、人
体 に有 害 な N 0 2 に 変化す るた め、本剤 の使 用 及 び保 管 に
際 して は換 気等 に十 分注意す る こ と。
2 保 管 ( 貯蔵 ) 時 の 注意
・容 器 は 、 「
高圧 ガス容 器 置 場J で あ る こ とを明示 した所 定
の 場 所 に、 充填 容器 と空 容器 に 区別 し、直 立 させ 、 固定
して 保 管す る こ と。
・容器 は、 直射 日光 を避 け、通風 ・換気 の よい ところに貯
蔵 し、常 に 4 0 ℃以下 に保 つ こ と。
・容 器 置 場 に は作業 に必 要 な用 具以外 の も の は 置 か ない こ
と。
・容 器 置 場 に は関係 者 以外 の立 ち入 りを禁 止 す るこ と。
・容器 は湿 気 水 滴 等 に よ る腐 食 を防止 す る措 置 を講 じる こ
と。
・バ ル ブ は損 傷 を防止 す る措置 を講 じる こ と。
3 使 用 ( 消費) 時 の 注意
・本剤 使 用 中 の 医療従 事者 へ の N O 及 び N 0 2 曝 露 につ いて
試 験 が行 われ 、N O 及 び N 0 2 曝 露 は短 時 間 かつ米 国 の 労
働 安 全衛 生 局 ( O S H A ) 等 の基 準値 よ り十分 に低 か つた と
2,、
報告 され て い るが
本 剤投 与 中室内 の換 気 には十 分 に
注意 す る こ と。
* 。医療 従 事者 が本剤 に曝露 す る と、胸部 不快感 、めまい 、の
どの 渇 き、呼吸 困難 、頭 痛 が あ らわれ るこ とが あ る。
・本斉J を他 の 医療用 ガスの代 わ りに使 用 しない こ と。
・容 器 が転落 、転倒 しない よ う ロー プ 等 で 固定 して使 用す
る こ と。
・使 用 に 当た つて は、 ラベ ル 等 に よ り本 剤 で あ る こ とを確
か め る こと。
・使 用 に先 立 って 、 ガ ス漏 れ 、そ の他 異 常 の な い こ とを確
認 す る こと。
・N O に 適 した材 質 の圧 力調 整器 を使 用す るこ と。
・バ ル ブ の開閉 は静か に行 い 、使 用 時 は全 開 にす るこ と。
・バ ル ブ 、圧 力調整器 、 一 酸化 窒素 ガ ス 管理 シ ステ ム 、呼
吸器 の 回路等 、本剤 と接 触 す る部分 に油脂 類 、 ま た は塵
埃 等 の 付着が ない こ とを確 か め る こ と。
・パ ッキ ン類 は所 定 の もの を使 用す るこ と。
・パ ッ キ ン等 を破 損 す る恐 れ が あ るた め、 バ ル ブや 継 ぎ手
を工具 等 で締 めない こと。
・容 器 の授 受 に際 して は、 あ らか じめ容器 を管理 す る者 を
定 め 、 そ の 者 が立会 い 、容 器 の 記 号番 号 に よる管理 を行
うこ と。
・使 用 後 は バル ブ を開 じ、 ア ウ トレ ッ トキ ャ ップ をつ け る
こ と。
・使 用 済 み の容器 は販 売業 者 が回 収す るた め廃 棄 しな い こ
と。
4 ガ ス漏 洩 時の注意
・容器 か らガ ス漏 れ の あ る場 合 は直 ちに バ ル ブ を開 じてガ
スの 使 用 を中止す る こ と。
・安全 弁 か らの ガ ス 噴 出 の場 合 は 、通 風 の 良 い 安 全 な場所
に容器 を移動 す る こ と。
5 搬 送 時 の注意
・容器 は 、直射 日光 を避 け 4 0 ℃以下 に保 ち、固定 して 安企
に運搬 す る こ と。
【
承認条件】
* * 医 薬 品 リス ク管理計画 を策 定 の 上、適切 に実施す る
* * [ 新 生児の肺高血圧 を伴 う低酸素性呼吸不全の改善]
国内 での治験症例が極 めて限 られていることか ら、製 造販
売後、一定数 の症例 に係 るデ ー タが集積 され るまでの間は、
全症例 を対象に使用成績調査 を実施す ることに よ り、本 剤
使用患者 の背景情報 を把握す るとともに、本剤 の安全性 及
び有効 性 に関す るデ ー タを早期 に収集 し、本剤 の適 正使 用
に必要 な措置を講 じること。
* * [ 心 臓手術の周術期における肺高血圧の改善]
* * 国 内で の治験症例が極 めて限 られてい ることか ら、製造販売
後、一 定数 の症例に係 るデ ー タが集積 され るまで の間 は、
仝症例 を対象に使用成績調査 を実施す るこ とによ り、本剤
使用患者 の背景情報 を把握す る とともに、本剤 の安全性 及
び有 効性 に関す るデ ー タを早期 に収集 し、本剤 の適正使 用
に必要 な措 置 を講 じること。
包装】
【
[ 8 8 型耐圧金属製密封容器]
アル ミニ ウムボンベ ( ボンベ 内容積 1 5 7 L )
主要文献】
【
1 ) 社 内資料 / 第 Ⅲ相 オ ー プ ン試験 ( N O T 1 2 試 験 )
2) Clark R H,ο
′α′N c w E n g J M c d 2 0 0 0 ; 3 4 2 ( 7 ) : 4 6 9 - 7 4
3 ) D a 宙 d s O n ⊇, ′
′α′P C d i a t r i c s 1 9 9 8 : 1 0 1 ( 3 ) : 3 2 5 - 3 4
* * o 社 内資料 / 国 内臨床 試験 ( I K - 3 0 0 1 - C V S - 3 0 1 試
験)
**, Barst RJ,′ ′αムPcdiatr Cardio1 2010 Jul:31(5):598606
6) Huang QWL′ ′α′Biol Nconatc 1999,76(6):374-82
7) HcdcnSticrna G,c`α ′Abstract A657 Anacsthcsiology 1993;
78:1
*8)Hё gman M,´′α′Acta Physiol Scand 1 994,151,125-129.
9) Radomski MW,製
Proc Natl Acad Sci USA
1990:87(13):5193-7
1 0 ) 社 内資料 / 臨 床 薬力 学試 験 ( l C R 0 1 3 4 0 2 試
験)
H ) 社 内資料 / 復 帰 突然 変異試 験 ( 1 3 0 3 / 0 0 1 - 1 0 5 2 )
12)社
13)社
内 資 料 /染 色 体 異 常試 験
1052)
(1303/5‐
内 資 料 /マ ウ ス リン フ ォ ー マ TK試 験 (遺伝 子 突 然
変 異 試 験 、 1303/002-1052)
14)Wennmalm A,′
′グ Br J Phannacol.1992;106(3)507‐ 8.
15)Westfe■ llN,´′α′Br J Phamlacol.1995;114:16214
16)Kouyoundiian C,製
J Clin lnvest 1994;94:578‐
84.
17)Young JD,`′ α′
.BrJ Anaesth 1994;73:5H‐ 6
18)Romand JA,′ ′αノ
.J AppI Physiol.1994;76:1350-5
19) JaCOb TD,′ ra′.J AppI Physiol.1994;76:1794‐801
20)Froste‖ C,`′α′
.Chulation.1991:83:203847
21)Katayamaヽ
`′α′
.Respir Physiol.1994;97:301■ .
22)Zayek M,製
J PCdiati 1993;122:743‐ 50.
23)Berger JI,′ ′α′Am Rev Respir Dis 1993;147:1080‐
6.
24)Ogura H,α
α′S u r g e り1 9 9 4 ; 1 1 6 : 3 12 31 ‐
.
25) Phllips ML,`′ α′Pcdiatrics.1999;104(5):1095‐
100.
文献請求先】
【
主要文献 は 、下記 に ご請 求 くだ さい 。
エ ア ・ウォ ー ター株 式会 社
医療 カ ンパ ニ ー
〒 1 0 5 t‐1 0 0 1
東 京都 港 区虎 ノ門三 丁 目 1 8 番 1 9 号
TEL 03‐
7812
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FAX 03‐
3578‐
7819
選任外国製造医薬品等製造販売業者
a証=7ヮれダ株式会社
東京都港区虎 ノ門三丁 目 18番 19号
外国製造医薬品等特例承認取得者
I
アイ ノ セ ラ ピュー テ ィ ック ス ェ ル エ ル シー ( 米国)
製造 ( 輸入) 業者
◆ 住友精化株式会社
兵庫県加古郡播磨町宮西 346番 地の 1
(新開発表用)
1
販
2
3
申
請
4
成 分
売
名
般
名
者
名
・含 量
イグザ レル ト錠 15mg、イグザ レル ト錠 10mg
リバ ー ロキサバ ン
バ イエル薬品株式会社
イグザレル ト錠 15mg ( 1 錠中、 リバー ロキサバ ン 1 5 m g 含有)
イグザレル ト錠 10mg ( 1 錠中、 リバー ロキサバ ン 1 0 m g 含有)
主弁塵慶恥 房細動患者における虚血囲 図卒中及び全身性塞栓症の発
症抑制
通常、成人には リバー ロキサバ ン として 15mgを 1日 1回 食後 に経 口
投与す る。なお、腎障害のある患者 に対 しては、腎機能 の程度 に応
5
用 法
・ 用 量
じて 10mg l日 1回 に減量す る。
深部 静脈血栓症及び肺血栓塞栓症 の治療及び再発抑制
通常、成人には深部静巫血 栓症又は肺血栓塞栓症発症後 の初期 3週
間はリバ=ロ キサノゞンとして 15mgを 1日 2回 食後に経日投与 1/、
そ
の後は 15mgを 1日 1回食後 に経 口投与する。
(下線部は今回追加)
非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症 の発
6
効 能
・ 効 果
症抑制
深部静脈血栓症 及び肺血栓塞栓症 の治療及び再発抑制
(下線部は今回追加)
添付文書 (案):別 紙 として添付
7
備
考
本剤 は、選択的な第Xa因 子阻害作用 を有するオキサゾリジン誘導体 の
抗凝固剤である。
添付文書 (案)
貯 法 : 室温保存
使用期限 : 外箱に表示
処方箋医薬品わ
゛
イグザ レル ト 錠 10mg
゛
イグザ レル ト 錠 15mg
( リバ ー ロキサ バ ン錠)
①
xarelt。 。Tab口●ts 1 0ollgノXarelloO Tab口 ●ts 15nng
日本標準商品分類番号 873339
認号 価載 売始 能加 際生
選択的直接作用型第X a 因 子阻害剤
承 番 薬収 販開 効追 国 誕
2000ttOO月
改 訂 (第○版 )
2 0 1 5 年6 月 改 訂
10nlg
22400A卜Ⅸ00042
15nlg
22400Aよ0(00041
10mg 2012年
4月
15nlg 2012年
4月
10nlg 2012年
4月
15mg 2012年
4月
10mg 2000年
○月
15mg 2000年
〇月
2008年
9月
DO
■ 警告
[全効能 共 通 ]
本剤 の投与 によ り出血が発現 し,重 篤な出血 の場合 には,死 亡に
至 るおそれがある 本剤 の使用にあた つては,出 血の危 険性 を考
慮 し,本 剤投与 の適否を慎重に判断す ること 本 剤 による出血 リ
ス クを正確 に評価 できる指標 は確 立 されてお らず,本剤 の抗凝固
作用を中和す る薬剤はないため,本 剤投与中は,血 液凝 固に関す
のみな らず,出血や貧血等の徴候を十分に観察す ること
る検査(直
これ らの徴候 が認 め られた場合 には,直 ちに適切な処置 を行 うニ
と [「禁忌」,「用法 ・用量に関連す る使用上の注意」,「慎重投
与」,「重要 な基本的注意」,「過量投与」の項参照]
[深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制]
(1)深部調 脈血栓症 又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3週 間の 15mg
l日 2回 投与時においては,特 に出血の危険性 が高まる可能
性 を考慮す るとともに,患 者 の出血 リス クに十分配慮 し,特
に,腎 障害,高 齢又は低体重 の患者では出血の危険性 が増大
す るおそれ があること,ま た,抗 血小板剤を併用す る患者で
は出血 傾向が増大す るおそれがあることから,こ れ らの患者
につい ては治療上の有益性 が危険 性を上回ると判断 された場
合 のみ本剤 を投与す ること
(2)脊椎 ・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等 との併用によ り,穿 刺
部位 に血腫 が生 じ,神 経 の圧迫 による麻痺があ らわれ るおそ
れがある 深 部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症 を発症 した患者
が,硬 膜外 カテーテル留置中, も しくは脊椎 。硬膜外麻酔又
は月
客椎 獅 ‖
後 日の 洋 し
ること
■ 禁 忌 (次の 患者 には投与 しない こ と)
[全効能 共通 ]
(1)本 剤 の成 分 に対 し過敏 症 の既往歴 の ある患者
(2)出 血 してい る患者 (頭蓋 内出血 ,消 化管出血等 の 臨床 的
に重 大 な出血 )[出 血 を助 長す るおそれが あ る ]
(3)凝 固 障害 を伴 う肝疾 患 の患者 [出血 の危険性 が 増 大す る
おそれ が あ る ]
P ugh分 類 B又 は Cに 相 当)
(4)中 等 度 以 上 の肝 障害 (Child―
の あ る患者 [出血 の危 険性 が増大す るお それ が あ る.]
(5)妊 婦 又 は妊 娠 してい る可能性 の あ る女性 [「
妊 婦 ,産 婦 ,
授 乳 婦等 へ の投 与」 の項参照 ]
(6)HIVプ ロテ アー ゼ 阻害剤 (リ トナ ビル ,ロ ピナ ビル ・リ
トナ ビル ,ア タザナ ビル ,イ ンジ ナ ビル ,サ キナ ビル ,
ダル ナ ビル ,ホ スア ンプ レナ ビル ,ネ ル フ ィナ ビル )を
投 与 中 の 患者 [「
相互作用」,「薬物動態」 の項 参 照]
(7)コ ビシス タ ッ トを含 有す る製 剤 を投与 中 の患者 [「
相互
作用 」 の 項参照]
(8)ア ゾール 系抗真菌剤 (イトラ コナゾール,ボ リコナゾール,
ミヨナ ゾール ,ケ トコナ ゾール )の 経 口又 は注射剤 を投与
中の患者 [「
相互作用」,「薬物動態」の項参照]
-1-
い内膜 炎 の患者 [血栓剥離に伴 う血栓塞栓様症
(9)急 性細菌性 ′
状 を呈す るおそれがある.]
[非弁 膜症 性 心房 細 動 患 者 に お け る虚 血性 脳 卒 中及 び全 身
性 塞栓 症 の発症 抑制 ]
腎不全 (ク レアチ ニ ン ク リア ラ ンス 15mL/min未 満)の
患者 [使用経験 が な い ]
[深部静脈 血栓症 及 び肺血 栓塞栓症の治療及 び再発抑制 ]
重度 の 腎障害 (ク レアチ ニ ン ク リア ラ ンス 30mL/min未
が ない
組成 。性状
販 売名
成分 ・含量
添加 物
色 ・剤型
外 形
( 識別 コー ド)
直径
(null)
イグザ レル ト錠10mg
イグザ レル ト錠15mg
1錠中, ソ バ ー ロキサ 1 錠中, リバ ー ロキサ
バ ン10mg含有
バ ン1 5 m g 含
有
結晶セルロース,ク ロスカルメロースナ トリウム, ヒ
プロメロース,平L糖水和物,ス テアリン酸マグネシウ
ム,ラ ウリノ
し
補酸ナ トリウム,三 コ卿麒 ,マ クロゴ
ール“∞,酸 化チタン
淡赤色 のフ ィルムコ
赤色の フ ィルムコー
ー テ ィング錠
テ ィング錠
① C⊃
① C事
6
厚 さ (mln)
重 さ (mg)
2.8
87.5
■ 効能 ・
効果
● 非弁膜症性 ′
さ房細動患者 における虚血性脳 卒中及び全
身性塞栓症 の発症抑制
?彪韓攣工製攣藝型氣ユ撃彙卸蜂単基黎黛緊算興
効能 ・効果に関連す る使用上の注意
■ 用法 ・
用量
● 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全
身性塞栓症の発症抑制
通常,成人には リバ ー ロキサバ ン として15mgを1日1回食
後に経 口投与す る なお,腎障害のある患者に対 しては,
腎機能 の程度 に応 じて10mg l日1回に減量す る.
注)注 意 ― 医師等 の処 方箋 に よ り使 用す る こ と
● 深 部静脈血 栓症及 び肺血栓塞栓症 の治療 及 び再発 抑制
通 常 ,成 人 には深 部静脈 血栓症又 は肺 血栓塞栓症発症後
の 初期 3週 間は リバ ー ロキサ バ ン として 15mgを1日2回 食 後
に経 口投 与 し,そ の後 は15mgを1日1回食後 に経 口投与す る.
:用 法 ・用量 に関連す る使 用 上の 注意
:[非 弁膜 症性心房細動患者 に おける虚 血性 脳 卒 中及 び全 身
:性 塞栓症 の発症抑制]
:(1)ク レアチ ニ ンク リア ラ ンス 30∼49mL/minの患者 には,
1日 1回 投 与す る [「 慎 重 投 与」及 び 「
臨
1
10mgを
成績 」 の項参 照]
: 床
:(2)ク レアチニ ンク リア ランス 15∼29mL/minの患者 では,
剤 の血 中濃度 が上 昇 す る こ とが示 唆 され てお り,
: 本
:
こ れ らの患者 にお ける有効性 及 び安 全性 は確 立 して
:
い な い ので ,本 剤 投 与 の適否 を慎 重 に検討 した上 で ,
与す る場合 は,10mgを 1日 1回 投 与す る。 [「慎
: 投
薬物動態 」 の項 参 照 ]
:
重 投 与」及 び 「
:[深 部 静脈 血栓症 及 び肺血栓塞栓症 の治 療 及 び再発抑制 ]
￨(1)特 に深 部静脈 血栓 症 又 は肺 血 栓塞 栓 症発 症後 の初 期
間 の 15mg l日 2回 投 与 中 は,出 血 の リス クに十
: 3週
分 注意す る こ と.
(2)本 剤 の 投与期 間 に つ い ては ,症 例 ご との深 部静脈 血
栓 症及 び肺血栓 塞栓症 の再発 リス ク並 び に出血 リス
クを考慮 して決定 し,漫 然 と継 続 投 与 しない こ と
■ 使 用 上 の注意
1 慎 重投与 ( 次の患者 には慎重に投与す ること)
( 1 ) 出 血 リス クが高い患者
止 血障害 , 凝 固障害, 先 天性又 は後天性 の 出血性 疾患,
コ ン トロールで きない重症 の高血圧症 , 血 管性網膜症ニ
活動性悪性腫瘍 の患者, 活 動性 の潰瘍性 消化管障害 の患
者 , 消 化管潰瘍発症後 日の浅い患者 , 頭 蓋内出血 発症後
日の浅い患者 , 脊 髄 内又 は脳 内に血管異常のある患者 ,
脳 脊髄や眼 の手術後 日の浅い患者 , 気 管支拡張症又は肺
出血 の既往 のあ る患者等 [ 出血の危 険性 が増大す る ]
( 2 ) 腎 障害 の ある患者 ( クレアチニ ンク リアランス 4 9 m L / m i n
以下)[本剤 の血 中濃度 が上昇することが示唆 されてお り,
出 血 の危 険性 が増 大す る こ とが あ るの で ,本 剤 投 与 の適
否 を慎 重 に検討 す る こ と.(「禁 忌 」,「用 法 ・用量 に関連
す る使 用 上 の注意 」及 び 「
薬物動態 」 の 項参 照)]
へ
の
の項 参 照 ]
与」
(3)高 齢 者 [「
投
高齢者
(4)低 体重 の患者 [低体重 の患者 で は 出血 の 危 険性 が増 大す
る こ とが あ る ]
2 重 要 な基本 的注意
INR)は 本剤 の抗凝
(1)プ ロ トロ ン ビン時間国際標 準比 (PT―
固作用 につい て標準化 され た指標 でな く,活 性化部分 ト
ロンボプ ラス チ ン時 間 (aPTT)等 の凝 固能検査 は ,本 剤
の 抗凝 固作用 をモ ニ タ リングす る指標 として推奨 され な
い 投 与 にあたっては,臨 床症状 を注意 深 く観察 し,出
血 等 が認 め られ た場合 には投与 を中止す るな ど適切 な処
置 を行 うこ と。
(2)本 剤 と他 の抗凝 固剤 との切 り替 えにおい て は,以 下 の点
に留意 す るこ と
1)非 弁膜症性 心房細動 患者 にお け る虚 血性脳 卒 中及び
全 身性 塞栓症 の発症抑 制 にお いて ,ワ ル フ ァ リンか
ら本剤 に切 り替 える必 要が あ る場 合 は,ワ ル フ ァ リ
ンの投与 を中止 した後 ,PT―Im等 ,血 液凝 固能検査
を実施 し,治 療域 の 下限以下 にな った こ とを確 認 し
た後 ,可 及 的速や か に本剤 の投与 を開始す ること
2)深 部静脈血栓症及 び肺血栓塞栓症 の治療及 び再発 抑
制 において ,発 症後 の初期 3週 間 は ,ワ ル フ ァリン
か ら本剤 へ の切 り替 えを控 え るこ と 初 期 3週 間治
-2-
療 後 は ,ワ ル フ ァ リンか ら本剤 へ の切 り替 え時 に抗
凝 固作用 が不 十分 とな る可能性 を考慮 した上 で切 り
替 えの適否 を慎重 に判断 し,切 り替 え る場合 は,ワ
ル フ ァ リンの投与 を中止 した後 ,PT―INR等 ,血 液凝
固能検査 を実施 し,治 療域 の下限以下 にな った こ と
を確認 した後 ,可 及 的速や かに本 剤 の投 与 を開始す
る こ と.
注 射剤 の抗凝 固剤 (ヘパ リン等)か ら本剤 に切 り替
え る場 合 ,次 回 の静脈 内又 は皮 下投与 が予 定 され た
時 間 の 0∼2時 間前 又 は持続 静注 中止後 よ り,本 剤
の 投 与 を開始す るこ と
本剤 か らワル フ ァ リンヘ の切 り替 え時 において抗 凝
固作用 が不十分 にな る可能性 が示 唆 され てい るので,
抗 凝 固作用 が維 持 され る よ う注意 し,PT― INR等 ,
血 液凝 固能検査 の値 が治療域 の下 限を超 えるまでは,
ワル フ ァ リン と本剤 を併用す るこ と な お ,本 剤 の
投 与 終 了後 24時 間経過 す るまで は,PT―IllRはワル
フ ァ リンの抗凝 固作用 を正確 に反 映 しない
本剤 か ら注射剤 の抗凝固剤 に切 り替 える場合 ,本 剤 の
投 与 を中止 し,次 回の本剤投与 が予定 され た時間に抗
凝 固剤 の静脈 内投与又は皮下投与 を開始す ること
本剤 の 投与 中に手術や侵襲 的処置 を行 う場 合 ,臨 床 的 に
可能 で あれ ば本剤 の投与後 24時 間以 上経過 した 後 に行
うこ とが望 ま しい 。手術や侵襲 的処置 の 開始 を遅 らせ る
ことが で きない場 合 は,緊 急性 と出血 リス ク を評 価す る
こ と 本 剤 の投与 は ,手 術や侵 襲 的処置後 ,患 者 の臨床
状態 に問題 がな く出血 がない こ とを確 認 して か ら,可 及
的速や か に再 開す る こ と
出血等 の 副 作用 が生 じるこ とが あ るので,必 要 に応 じて
血 算 (ヘモ グ ロビン値),便 潜 血 等 の検査 を実施 し,急
激 なヘ モ グ ロビン値や血圧 の低 下等 の 出血 の徴候 が認 め
られ た場 合 には,適 切 な処 置 を行 うこ と
患者 に は,鼻 出血 ,皮 下 出血 ,歯 肉出血 ,血 尿 ,喀 血 ,
吐血及 び血便等 ,異 常な出血 の徴候 が認 め られ た場合 に
は,医 師 に連絡す る よ う指導す る こ と。
ア ス ピ リン,ク ロ ピ ドグ レル硫 酸塩等 の抗 血 小板剤 ,非
ステ ロイ ド性解熱 鎮痛消炎剤 との併用 によ り,出 血 の危
険性 が増 大す るお それ が あ るので,注 意す る こ と こ れ
らの薬 剤 と本 剤 の 併用 につ いて は,治 療上 の 有益性 と危
険性 を考慮 して慎 重 に判 断す る こ と.抗 血小 板剤 2剤 と
の併用 時 に は,出 血 リス クが特 に増大す るお それ が あ る
た め,本 剤 との併 用 につ いては さらに慎重 に検討 し,治
療上 の 有益性 が危 険性 を上回 る と判 断 され た場 合 の み ,
これ らの薬剤 と併 用す る こ と [「相 互 作用 」 の 項参 照]
間質性 肺疾 患があ らわれ ることが あるので ,咳嗽 ,血痰 ,
呼吸 困難 ,発 熱等 の症 状 が あ らわれ た場合 に は ,速 や か
に主治 医 に連絡す るよ う患者 に指導す るこ と [「 重 大
な副作 用 」 の項参 照]
潰瘍性 消化 管障害 の おそれ の あ る患者 には ,潰 瘍性 消化
管障害 に対 す る適切 な予 防 に配慮す る こと
服用 を忘れ た場合 は直 ちに本剤 を服用 し,翌 日か ら毎 日
1回 の服 用 を行 うよ う患者 に指導す る こ と 月艮用 を忘れ
た場合 で も,一 度 に 2回 分 を服 用せ ず,次 の服 用 まで
12時 間以 上 空 け るよ う,患 者 に指導す る こ と,な お ,
深部静脈血栓症又 は肺 血栓塞栓 症発症後 の本剤 15 mg l
日 2回 3週 間投与時 に服用 を忘れ た場合 は,直 ちに月
長用
し,同 日の 1日 用 量が 30mgと な るよ う,患 者 に指 導す る
こと。 この場合,1度 に 2回 分 を服用 させ て もよい.翌
日か らは毎 日2回 の服用 を行 うよ う患者 に指導す ること.
相互作 用
本剤 は主 と してチ トク ロー ム P4503A4及
び 2」2(CYP3A4
2)に よ り代謝 され る ま た,本 剤 は P―
及 び CYP2」
糖蛋 白及
び孝L癌耐性 蛋 白 (BCRP)の基質 であ る [「薬物動態」の項
参 照]
(1)併 用禁忌 (併用 しない こ と)
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法
機序 ・危険因子
機 序 ・危険因子
これ ら薬剤 との併用 に 司nllの机 鍵 固 作
瓦凝 固剤
ヘパ リン製剤 ,低分 よ り, 出 血 の危 険性 が 用が相 加 的 に増
子 量ヘパ リン製剤 増 大す るお それ が あ る ;螢され る
(エノキサパ リン ので , 観 察 を十 分 に行
ナ トリウム等),フ い , 注 意す る こ と
ォ ンダパ リヌクスナ
トリウム,ヮ ル フ ァ
リンカ リウム等
血小 板凝 集抑 制 作用 血小 板凝集 抑 制 作用 を 本剤 の抗凝 固作
を有す る薬剤
有す る薬剤 との併用 に 用 と血小板 凝集
ク ロピ ドグレル鏑酸 よ り,出 血 の危 険性 が 抑 制作用 に よ り
塩 チク ロピジ珊
噌大す るお それ が あ る 相加的 に出血傾
靖等
ので ,こ れ らの 薬剤 と 向 が増 強 され る
サ リチル 酸誘 導体
本剤 の併用 につ いて
は,治 療 上 の 有 益性 と
アスピリン等
ステ ロ
危険性 を考 慮 して慎 重
に判 断す る こ と 投 与
ロ
中は観察 を十分 に行
い,注 意す る こ と
ロフェ
皿栓浴解剤
ウロキナーゼ ,t―PA
製剤 (アルテプ ラー
ゼ 等)
これ ら薬剤 との併用 に 不剤 の机錠回γト
よ り, 出 血 の危 険性 が 用 とフィブ リン瀦
噌大す るお それ が あ る 解作用 によ り相力I
ので , 観 察 を十分 に行 的 に出血傾 向が耀
レヽ
, 注 意す る こ と.
強 され る
-3-
機序 ・危険因子
上昇 した との報 告 が あ す ることにより本
る。深部静脈 血栓症 又 剤 の ク リア ラ ン
は肺血栓塞栓症発症後 スが 減 少す るお
の初 期 3 週 間 は . 治
それ が あ る
クラ リス ロマ イ シ ン やイ∫を 4尋な い と 半
これ らの薬剤 が
エ リス ロマ イ シ ン れた場 合 を 除 き こ
CYP3A4が2てがP―湘
曽
ら の 薬 コI との イ
井用 を
蛋 白を阻害す る
する こ と 非 弁
こ とに よ り本剤
い房 細動 思
の ク リア ランス
霊血性脳 卒
が減 少す る
生塞栓症 の
立び に深 部
又￨ま飾h而オ
令
こお ける初期 3 週間治
寮後 の再発 抑制 で は,
本剤 10mg l日1回投 与
を考慮す る,あ るい 日
治療 上の 有益性 と危 険
性を十分 に考慮 し,本
剤の投与 が適切 と判 断
され る患者 にのみ併汗
する こ と [「
薬物動態
の項 参照1
リフ ァ ン ピシン
リフ ァ ン ピシ ン との併 ソフ ァ ン ピシ ン
用 に よ り本剤 の血 中濃 が CYP3A4及 び
度 が低 下 し,抗 凝 固作 P ―糖 蛋 白 を強 力
用 が減 弱 した との報告 に誘 導 す る こ と
があ る_[「 薬物動態 」に よ り本 剤 の ク
の項参照]
リア ラ ン スが 増
¨
輛
(2)併 用注意 (併用 に注意す る こ と)
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法
臨床症状 ・措置方法
口一
欧
H I V プロテ ア ー ゼ 阻 これ ら薬剤 との併 用 に CYP3A4及 び P―
害剤
よ り,本 剤 の血 中濃度 糖蛋 自の強力
が上昇 し,抗 凝 固作用 な阻害 に よ リク
リトナビル
ノー ビア
が増強 され る こ とによ リアラ ンスが減
ロピナビル ・リトナ り,出 血 の危 険性 が増 少す る
ビル
大す るおそれ が あ る.
カ レ トラ
[「薬物動態 」 の 項 参
アタザナ ビル
照]
レイアタッツ
インジナビル
クリキノ)｀ン
サキナ ビル
インビラーゼ
cトヒシレ
タウレ
プ リジスタ,プ リ
ジスタナイーブ
ホスアンプレナ ビル
レクシヴァ
ネルフィナ ビル
ビラセプ ト
コ ビシス タ ッ トを コ ビシスタ ッ トを含 準 CYP3A4の 強力
含有す る製剤
す る製剤 との併 用 に な阻害 に よ リク
ス タ リビル ド
よ り,本 剤 の血 中濃 農 リアラン スが減
が上 昇 し,抗 凝 固作丹 少す る
が増 強 され るこ とによ
り,出 血 の危 険性 が堤
大す るおそれ が あ る
以 下 のア ゾール 系 これ ら薬剤 との併用 に CYP3A4及 び P―
よ り,本 剤 の血 中濃度 糖 蛋 自の強力
抗 真菌剤 (経口又
は注射剤)
が上昇 し,抗 凝 固作用 な阻害 に よ リク
イ トラコナゾール
が増強 され るこ とに よ リアラ ンスが減
イ トリゾール
り,出 血 の危 険性 が増 少す る
ボ リコナゾール
大す るおそれ が あ る
ブイフェン ド
[「薬物動 態 」 の項 参
ミコナゾール
照]
フロリー ド
ケ トコナゾール
(国内未発売)
薬 剤 名等
フル コ ナ ゾ ー ル
これ ら薬剤 との併用 に フル コナ ゾー ル
しよ り本剤 の血 中濃度 が がC Y P 3 A 4 を
ホ ス フル コ ナ ゾ ー ノ
阻害
加す る
フェニ トイ ン
併用 に よ り本剤 の血 中 これ らの 楽剤 等
ミマゼ ピン
カル′
濃度 が低 下す るおそれ が CYP3A4を強力
フェノバル ビタール があ る
に誘 導す るこ と
セイ ヨウオ トギ リソ
に よ り本剤 の ク
ohn's Wort,
ウ (St 」
リア ラ ンスが増
セン ト・ジ ョーンズ 。
加す る
ワー ト) 含 有食品
4 副 作用
非弁膜 症 性 心房細動 患者 に お け る虚血 性 脳 卒 中及 び全 身
性 塞栓症 の発症抑制
国 内デ ー タ :国 内第 Ⅲ 相試 験 にお い て ,本 剤 15mg(ク レ
アチ ニ ンク リア ラ ンス30∼49mL/minの患者 には10mg)が 1
日1回投 与 され た639例中326例 (51.0%)に 副作用 (臨床
検 査 値 異 常 を含 む)が 認 め られ た 主 な副作用 は ,鼻 出
血88例 (138%),皮 下出血 50例 (7.8%),歯 肉出血40例
(63%),血
尿24例 (38%),結 膜 出 血 23例 (36%),
尿 中血 陽性 18例 (28%),貧 血 17例 (27%),創
傷 出血
15例 (23%),喀 血 14例 (22%),口 腔 内出血 12例 (19%),
痔 出血 H例 (17%),便 潜 血 陽性 9例 (14%),網 膜 出血
7例 (11%),メ
レナ 7例 (1.1%),便 潜 血 7例 (11%),
出血 7例 (11%)等 で あ つた (承 認 時)
外 国デ ー タ :国 外 第 Ⅲ 相試 験 にお い て ,本 剤 20mg(ク レ
アチ ニ ンク リア ラ ンス30∼491nL/minの
患者 には15mg)が 1
日1回投 与 され た7,111例中2,096例 (29.5%)に 副作用 (臨
床 検 査値 異 常 を含 む)が 認 め られ た 主 な副作用 は ,鼻
出血 537例 (76%),歯 肉出血 196例 (2.8%),血 尿 195例
(27%),血 腫 124例 (17%),斑 状 出血 H7例 (1.6%),
血 92例 (13%),直
挫 傷 94例 (13%),貧
腸 出血 89例
(13%),胃 腸 出血 81例 (11%),結 膜 出血 77例 (11%)
等 で あ った。 (承認 時)
深部 静脈血栓症及 び肺血栓塞栓症 の治 療 及 び再発 抑制
国内デ ー タ :国 内第 Ⅲ相試 験 にお いて ,本 剤 10mg又は15mg
の1日2回3週 間投与後 に15mgが1日1回投与 され た深部静脈
血 栓 症 (DVT)患 者 22例 中8例 (36.4%)及 び25例 中 7例
(280%),並 び に本剤 15mgの1日2回3週間投与後 に15mg
が 1日 1回 投 与 され た 肺 塞 栓 症 (PE)患 者 30例 中 15例
(50.0%)に 副作用 (臨床検査値異常を含む)が認 め られ
た 合 計 77例 中30例 (390%)に 認 め られた副作用で主
なものは皮下出血8例 (104%),鼻 出血6例 (78%),血
便排泄4例 (5.2%)等 であった (効 能追加承認時)
gの1日2
外 国デー タ :国 外第 Ⅲ相試験 において,本 剤 15皿
回3週間投与後 に20mgが1日1回投与 されたDVT患者 1,718例
及 びPE患者2,412例に副作用 (臨床検査値異常を含む)が
それぞれ401例 (23.3%)及 び776例 (322%)に 認 め ら
れた 、合計4,130例中 1,177例 (28.5%)に 認 め られ たコl
作用 で主 な もの は,鼻 出血240例 (58%),月 経過多 101
例 (24%),挫 傷81例 (2.0%),歯 肉出血77例 (19%),
血尿 76例 (1.8%),喀 血 75例 (1.8%),直 腸 出血 66例
(1.6%),血 腫 60例 (15%),頭 痛 56例 (14%),腟 出
血44例 (11%)等 で あった。 (効能追加承認 時)
(1)重 大な副作用注D
l)出 血 :頭蓋内出血 (0.09%),脳 出血 (008%),出 血
性卒 中 (0.07%),眼 出血 (0.25%),網 膜出血 (0.08%),
腸 出血 (0.78%),メ レナ
直腸 出血 (131%),胃
(0.54%),上 部消化管 出血 (038%),下 部消化管出
血 (023%),出 血性 胃潰瘍 (014%),関 節 内出血
(0.17%),コ ンパ ー トメ ン ト症候群 を伴 う筋肉内出
血 (001%)等 の重篤な出血があらわれ ることがあ り,
死亡に至る例が報告 され てい る 本剤投与 中は観察 を
十分 に行い ,重 篤 な出血等 の異常が認 め られた場合 は
投与 を中止 し,適 切 な処置 を行 うこと
なお,出 血に伴 う合併症 として,シ ョック,腎 不全,呼
吸困難,浮 腫,頭 痛,浮 動性めまい,蒼 白,脱 力感があ
らわれることがある ま た,一 部の例では貧血の結果 と
して胸痛又は狭心症様 の心虚血症状があらわれている.
2)肝 機能障害 ・黄疸 :ALT(GPT)上 昇,AST(GCIT)上 昇 を
伴 う肝機能障害 (0.1∼1%未 満),黄 疸 (頻度不明)が あ
らわれ ることがあるので,観 察を十分に行い,異 常が認
められた場合 は投与 を中止 し,適 切な処置 を行 うこと
3)間 質性肺疾患 (頻度不明):間 質性肺疾患があらわれる
ことがあ り,血 痰,肺 胞 出血を伴 う場合 もあるので,観
察を十分に行い,咳 嗽,血 痰,息 切れ,呼吸困難,発 熱,
肺音の異常等が認 め られた場合 には,速やかに胸部線 ,
胸部CT,血 清マーカー等の検査を実施すること 問 質性
肺疾患が疑われた場合 には投与を中止 し,副 腎皮質ホル
モン剤 の投与等の適切な処置を行 うこと [「重要な基
本的注意」の項参照]
(2)そ の他の副作用注D
01∼ 1%
未満
浮動 性 めまし
耳出血
血
消化器 獄肉 出
伍
ア ミラーゼ
ソパーゼ上
頃脈,低 血圧
(crPT)上昇,AST
γ―GTP上 昇,直接
ビ
(ooT)上昇,血 中 リ ビ リル ビン上昇
ビン上昇,Al―P上
下出血,皮 下血腫,
疹 ,癌 痒 ,ア レル ギ
性皮膚炎
無力症,末 梢性浮
食欲減退,疲 労,
創部分泌,発
を対象 とした国内外第Ⅲ相
試験 2試 験,及 び DVT又 は PE患 者 を対象 とした国内外第Ⅲ
相試験 4試 験の成績 を合算 している
注2) 主に,非 弁膜症性心房細動,DVT又 は PE患 者以外 の患者 (下
肢整形外科大手術施行後 の患者等)を 対象 とした臨床試験
における報告及び 自発報告等 に基 づ く副作用であるため頻
度不明
注3) DVT又 は PE患 者 を対象 とした国外第Ⅲ相試験 の 55歳 未満 の
女性における顔産は 124%(100例 /804例)で あった
5 高 齢者 へ の投与
一 般 に高 齢者 では腎機能 な どの生理機 能 が低 下 してい るた
め ,患者 の状態 を観 察 しなが ら慎重 に投 与す ること なお,
非 弁膜症性 心房細動 患者 を対象 とした国 内第 Ⅲ相試 験 にお
い て 75歳 以 上 の患者 で は75歳 未 満 の 患者 と比較 し,重 大
な出血及び重大では ないが 臨床 的 に問題 とな る出血 の発 現
率 が 高 かった。
6.妊 婦,産 婦1授 乳婦等 へ の 投与
(1)妊 娠 中の投与 に関す る安全性 は確 立 してい ない ので ,妊
婦又 は妊娠 してい る可能性 の あ る女性 には投与 しない こ
と′ [動物実験で胎盤 通過性 (ラッ ト)° ,子 宮 内出血 ,
母 動 物 に毒性 が あ らわれ る用 量 で 総 奇 形発 生率 の増 加
(ウサ ギ)a,死 産 の増加 等 の 胚 ・胎児毒性 ,出 生児 の
生存率低 下及 び一 般状態 の悪 化 (ラッ ト)の が報 告 され
てい る.]
(2)授 乳 中の女性 に投 与す る こ とを避 け,や む を得ず投与す
る場合 は授乳 を中止 させ るこ と.[動 物 実験 (ラッ ト)
で子L汁中に移行す るこ とが報 告 され て い る ° ]
7 小 児 等 へ の投与
小児 等 に対す る安全性 は確 立 してい な い [使 用経 験 が
ない ]
た神
動成
偽形
峰願
盾環器 llL腫
lI門出血,下 痢,悪 心,
日腔内出血 ,血 便,腹
庸,便潜血 ,上 腹部痛,
消化不良,便 秘,嘔 吐,
生血,国 内乾燥,胃 食
道逆流性疾 患,胃 炎
01%
未満
諺塀詳
諜覚器 詰膜 出
頂 不
青神神
曼系
痛眠
∼10%
未満
注
度明
頻不
以下 のよ うな副作用 が あ らわれ た場合には,必要に応 じて
投与を中止す るな ど適切 な処置 を行 うこと
頻度
不明注"
乎吸器 諄出血, 呼吸困難
客血
I駅 増カロ
征液
弯血
,ヘ モ グロビ 血小 板増加症 血
ン減少,鉄欠乏性貧血, 小板数増加 隼ヽ
-4-
8.過 量投与
徴候 と症状 :本 剤 を過 量投与 した場合 ,出 血 性合併症 が生
じるおそれ が ある
処 置 :本剤 の抗凝 固作用 を中和 す る薬剤 は知 られ てい な
い .吸 収 を抑 え るた めに活性炭投 与 を考慮す るこ と.出 血
が認 め られ る場合 は,以 下 の処 置 を行 うこ と
(1)適宜,次回 の投与 を延期す るか,投与 を中止す る こと
本剤 の消失 半減 期 は5∼ 13時間 で あ る [「薬物 動 態 」
の項参照]
(2)症例 ごとの 出血 の重症度及 び部位 に応 じた 出血 に対す
る処置 を講 じる こ と
(3)機械 的圧迫 (高度 の鼻 出血 等 ),出 血 管 理 のた めの外
科 的止血 ,補 液 及び 血 行動態 の管理 ,血 液製剤 (合併
す る貧血又 は凝 固障害 に応 じて濃厚 赤血 球輸血,新 鮮
凍 結血漿輸 注 を行 う)又 は血小板輸 血等 の適切 な対症
療 法 の 開始 を考慮す るこ と.
蛋 白結 合率が高 いの で,血 液透析 は本剤 の 除去 には有用 で
な い と考 え られ る
9 適 用 上 の注意
薬 剤交付時 :PTP包 装 の薬剤 は PTPシ ユ トか ら取 り出 して
月艮用す るよ う指導す る こと [PTPシー トの誤 飲 に よ り,硬
い 鋭 角部 が食道粘膜 へ 刺入 し,更 には穿孔 を起 こ して縦 隔
洞 炎等 の重篤 な合併症 を併発す るこ とが報告 され てい る。]
■ 薬 物動 態
1 血 中濃度
(1)単 回投与
日本 人若 年健康成 人男 子 32例に本 剤 5,10,20及 び4伽gを
空 腹 時 に単回経 口投 与 した 際,血漿 中未 変化 体濃度 は投 与
後 05∼ 4時 間 に最 高血 漿 中濃度 (Cmax)に達 した 本 剤 の
1回 用 量 の範 囲 にお い て ,投 与量 に応 じた曝 露量 の増加 が
認 め られ た。
∞ ”
３ヽ ■︶Ц ■ ヽ く ヽ ■ ロ ー て ヽ■ 察 ヨ
Ⅲ
‐
モ iミ
｀
ミiミ i
_-+
Shc
+
lomg
ぶヽ=
2.吸
収 ・分布 ・代謝 ,排 泄
本剤 5mg及び201ngを
空腹時に経 口投与 した際 の絶対 的バ イオ
ベ
ビ
ア イ ラ リテ ィは112%及 び66%で あった.本 剤 20mgを
食 後 に投与 した際 のAUCは空腹 時投与 した際 と比較 し39%増
加 した 本剤 を静脈内投与 した 際 の分布容積 (Vss)1絲勺50L,
全身 ク リア ランス は約 10L/hであ り,投 与量 の42%が 未 変化
バーロ
体 の まま腎排泄 された。健康成人男子4例 に [14c]リ
キサバ ン10mgを単回経 口投与 した際 ,投 与量 の約 2/3は不活
性代謝物 として尿 中及び糞 中に排泄 され ,残 りの約 1/3が未
変化体 のまま腎排泄 され た (外国人 における成績)
日本人若年健康成人男子11例に,本 剤 151ngを
空腹時及び食後
に単回経 口投与 した際,食 後投与時にはtmxの 遅延 が認 めら
れたが,AUC,CInaxに影響は認 め られなか った
本剤 は主 にCYP3A4及びCYP2J2による代謝経路 によ り代 謝 さ
れ ,主 要 な代 謝物 はモル ホ リノ ン環 の酸化 分解 体及 び ア ミ
ド結合 の加 水分解 体 で あ る.Lだ し
r獄 験 にお い て ,本 剤
が 輸 送 蛋 自 で あ るP―糖 蛋 白 (P―
gp)及 び 乳 癌 耐 性 蛋 白
(BCRP)の 基質 であるこ とが示 され てい る.
3 蛋
白結 合
本剤 は血漿 蛋 白 と高 い結合 能 を示 し,ヒ ト血漿 蛋 白結 合率
は約 92∼95%で あ った 主 にアル ブ ミンに結合 す る
＼
,＼
ヽ
投与後時間 `hr)
幾何平均値 (n=8)
AUC
h/L)
(μg・
10111g 1,564 (24 5)
tnax ^
(h)
Cmax
( p c/L)
5111g 3155(132)
5)
※ :中 央値 (範囲)
1
226 9 (18 7)
20111g 2 , 7 7 7 ( 2 6 9 )
40mg 3,051(213)
1 4 (0.5-4 0
7 1 (35 3
89(501
14(05-20
何平均値 (幾何CV(%)),n=8
協０
Cmax
(μg/L)
ｘ
ａ①
ｍ
販日
”量
(2)反 復投与
日本人 高齢男女 36例に,本 剤 10,15及び20mgを1日1回7日間
食 後 に反復経 口投 与 した際 ,初 回投与 時 と比較 し薬物動態
特性 に大 きな変動 はな く,蓄 積性 も認 め られ なか った。
AUC∝24
h/L)
(μg・
10m〔 1日 目 1,443(21 0)
2326(187
0∼ 40)
7日 E 1,533(14 9)
2469(106
5∼ 40
77(412)
1日 目 2,080(26 7)
347 6(23 0
0∼ 40)
63(351
7日 日 2 , 2 4 3 ( 2 1 1 )
3306(208
0 5ヽ 40
3912(212
2 0∼ 4 0) 6 1(20 8
20ml 1 日 目 2,419(24 6)
7日 目 2,839(20 9)
※ :中 央値 (範囲)
幾
398 5(24 8)
4_腎 障害患者 に おける薬物動 態 (外国人 にお ける成績 )
軽度 (ク レア チ ニ ンク リアラ ンス (CLcr):50∼79mL/min),
中等度 (CLcr:30∼49mL/min)及び重度 (CLcr:15∼29mL/min)
の腎障害 のある患者各8例 に本剤 10mgを空 腹時単回経 口投与
した場合 ,健 康被験者 と比較 し川 Cはそれ ぞれ 14,1.5及 び
1.6倍に上昇 した。第Xa因 子活性 阻害率 は15,1.9及 び20
倍 に増カロし,プ ロ トロン ビン時 間 (PT(秒 ))も 13,2.2
及び24倍 延 長 した。CLcrが15mL/min未満 の患者 にお け る検
討 は実施 してい ない
5.肝
4 (0 5-2 5
3 3 (0 5-4 0
329 4 (26 1)
幾
協①
投与 量
※ :合計72例の血漿中濃度デー タに基づ く推定値
5∼ 40)
57(182)
87(269
7 7(23 6
障害患 者 に おける薬物動 態 (外国人 にお け る成績 )
Pugh分類 A8例 )で
軽度 の肝障害 の ある肝硬変患者 (Child―
は,本 剤 10mgを投与 した 際 の薬物動態 は健康被 験者 と比較
してほぼ同様 で あ り (ALICは
12倍 上昇),薬 力学的効果 に差
は認 め られ なか った 中 等 度 の 肝 障 害 の あ る肝 硬 変 患者
Pugh分類B8例 )で は健 康被験者 と比較 して川 Cが
(Child―
23倍 上昇 した ,な お,非 結合型 のAllCは
2.6倍上昇 した 第
Xa因 子活性 阻害率は2.6倍増加 し,PT(秒 )も 2.1倍延 長 し
Pugh分類Cの患者 にお ける検討 は実施 してい ない.
た Child―
6 薬
物相互 作用 試験
(1)リ トナ ビル (外国人 にお ける成績 )
健康成人男 子 12例 に リ トナ ビル 600mgと 本剤 10mgを 併用
投与 した際 ,本 剤 の AUCは 25倍 ,Cmaxは 1.6倍 上 昇 し
抗凝 固作用 が増 強 され た
(2)ケ トコナ ゾー ル ・フル コナ ゾー ル (外国人 にお け る成 績 )
健康成人男 子 20例 にケ トコナ ゾー ル 400mgと 本剤 10mgを
併用投 与 した際 ,本 剤 の AUCは 26倍 ,Cmaxは 17倍 上昇
し抗凝固作用が増強された
何平均値 (幾何CV(%)),n=12
症 候性 DVT患者及 び症候性PE患者 を対象 と した国内第 Ⅲ相
試 験 の血 漿 中濃度 を用 い た母集 団薬物動 態解 析 による薬物
動 態 パ ラメ ー タ (推定値 )は ,以 下 の とお りで あつた D
-5-
健康成人男子 13例 にフル コナ ゾール 400mgと 本剤 20mgを 併
用投与 した際,本剤 の AUCは 14倍 ,Cmaxは 1.3倍 上昇 した
(3)ク ラ リス ロマ イシン ・エ リス ロマ イ シ ン (外国人 にお け
る成績 )
健康 成人 男 子 15例 にクラ リス ロマイ シン500mgと 本剤 10mg
を併 用投 与 した際 ,本 剤 の AUCは 15倍 ,Cmaxは 1.4倍
上 昇 した 。
健康成人 男 子 15例 にエ リス ロマ イ シ ン 500mgと 本 剤 10mg
を併用投 与 した際 ,本 剤 の 川 C及 び CInaxともに 13倍 に
上 昇 した
(4)リ ファ ン ピシ ン (外国人 にお け る成 績)
健康成人男子 18例 に リフ ァ ン ピシ ン (開始用量 150mgよ り
600mgま で漸増)と 本剤 20mgを 併用投与 した際 ,本剤 の AUC
が約 50%低 下 し,そ れ に伴 い抗凝 固作用 も減 弱 した.
(5)エ ノキ サ パ リン (外国人 にお け る成績 )
健康 成人 男子 10例 にエ ノキサ パ リン 4,0001Uと 本 剤 10mg
を併 用投 与 した際 ,本 剤 の薬 物動態 に影 響 はなか った。抗
第 Xa因 子活性 は相カロ的 に増加 したが ,PT及 び aPTTに は
影響 は認 め られ なか った
(6)ア ス ピ リン (外国人 にお け る成績 )
健康 成人 男 子 13例 にア ス ピ リン 500mgを 投 与 した翌 日に
アス ピ リ ン 100mgと 本剤 15mgを 併 用投 与 した 際,本 剤 の
薬 物動態 及 び抗凝 固作用 に影 響 は認 め られ なか っ た。
(7)ク ロ ピ ドグ レル (外国人 にお け る成績)
健康成人男子 H例 にク ロピ ドグ レル 300mgを 投与 した翌 日
にク ロピ ドグ レル 75mgと 本剤 15mgを 併用投与 した 際,本 剤
の薬物動態 に影響 は認 め られなかつた。別 の試験 において一
部 の被験者 に出血時 間 の延長 が認 め られ た との報告 がある.
(8)ナ プロキ セ ン (外国人 にお け る成績 )
健康成人 男子 11例 にナ プ ロキセ ン 500mg l日 1回 反 復投
与時 に本剤 15mgを 併用投 与 した際 ,出 血時間 の延 長 は認
め られ な か った が ,一部 の被験者 にお いて 抗凝 固作用 の増
強 が認 め られ た
(9)ワ ル フ ア リン
日本 人健 康 成 人男子 12例 (産鋸εI遺 伝子 1639位 の Aア
レル がホモ 接 合 体 を有 して い る被 験者 )に ワル フ ァ リン を
反復 投与 し,PT―INRが 20∼ 3.0に 到 達 した 後 に ,本剤 15mg
l日 1回 反 復 投 与 に切 り替 えた際 ,aPTT,第 Xa因 子活性
阻害及 び 内在性 トロ ン ビン産生能 (ETP)へ の影響 は相加
的 で あ つ たが ,PT及 び PT―INRの ピー ク値 は本 剤 単独投 与
時 と比較 しそれ ぞれ 23倍 及び 2.9倍 にな つた 本剤 投 与
開始後 3日 目には,ワ ル フ ァ リンの影 響 は消失 した なお,
薬物動態 に相互作用 は認 め られ なか つた.
このほか ,ミ ダゾ ラ ム ,ジ ゴキシ ン及 びア トル バ ス タチ ン と
本剤 の 併用 に よる薬 物相 互作用試 験 を実施 したが ,薬 物動態
学 的相 互 作 用 は認 め られず ,制 酸剤 (水酸化 アル ミニ ウム ゲ
ル ・水 酸化 マ グネ シ ウム配合剤 ),ラ ニ チ ジ ン及 びオ メプ ラ
ゾール は,本 剤 の薬 物動態 に影 響 を及 ぼ さなか つた
(本剤 の承認用法 ・用量は,「非弁膜症性心房細動患者における虚
ン群 4811日 であ つた 。有効性 主要評価 項 目は本剤群 637
例 中 11例 ,ワ ル フ ァ リン群 637例 中 22例 に認 め られ ,年
間イ ベ ン ト発現率 はそれ ぞれ 1.26及び 2611/100患 者年 )
で あ った (ハザ ー ド比 (HR):049,95%信 頼 区間 (CI):
024∼ 1.00,per protocol解析対象集団,治験薬投与
エ ン ドポイ ン ト
リノ｀一口書うレシ
ワル フ ァ リン
(卜 639)
(卜 639)
n(/100患者年) n(/100患 者年)
有 効 性 主 要 計 4山
11(126)
22(260)
項 目1注 カ
16 (1 83)
24 (2 84)
銅 郷 4 1 副 次 円 副H 山
3)
項 目2 注
19(21つ
25(290
項 目 注D
桐 甥 性 昌り沢 四 訓H 山
脳卒 中
虚血性脳 卒中
7 (0 80)
出血性脳 卒中
3 (0 34)
4 (0 47)
1(011)
1 (0 12)
心筋梗塞
3 (0 34)
1 (0 12)
心血管死
6 (0 68)
2 (0 24)
非 甲継 響 桂 糸 基
栓症
0 48
(0 23-1 00)
0 65
(034∼ 122)
0 74
(0 41-1 34)
0 46
21 (2 48)
(1
ハ ザー ド比
(95%信頼区間)
(022∼ 098)
0 40
(017∼ 096)
0.73
(016∼325)
17(201)
0 99
(006∼ 158)
2 92
(030∼ 281)
2 96
(060-147)
(安全性解析対象集団,治 験薬投与下)
注 1)脳 卒中又は非中枢神経系塞栓症 の複合 エ ン ドポイ ン ト
注 2)月尚卒中,非 中枢神経系塞栓症又は心血管死の複合エ ン ドポイン ト
注 3)脳 卒中,非 中枢神経系塞栓症 ,心 筋梗塞又は心血管死の複合エ ン
ドポイン ト
安 全 性 主 要 評 価 項 目 の 年 間 イ ベ ン ト発 現 率 は そ れ ぞ れ
1804及 び 1642(/100患
者 年 )で あ り,本 剤 の ワル フ ァ
が 検 証 され た (HR:1.H,95%CI:0.87
リ ン に対 す る非 劣 ll■
∼ 1 42
-)/
I.',ir-l 7 l-
安全性主要評価項
目注)
重大 な出血
重大 で はないが臨
床的 に問題 とな る
出血
の
:HR 2.0).
ン ワル フ ァ リン
リバー ロキシ ヾ
ハザー ド比
(N=639)
(卜 639)
(95%信頼区間)
n ( / 1 0 0 患 者年 ) n ( / 1 0 0 患者年)
138 (18 04)
26 ( 3 00)
119 (15 42)
1 11
124 (16 42)
(087∼ 1.42)
0 85
(050∼ 143)
30(359)
1 20
99 (12 99)
(092∼ 156)
与下
安
重大ではないが臨床的に問題 となる出血」
注)「重大な出血」又は 「
の複合エン ドポイント
験)つ
(2)国 外第 皿相二重盲検並行群間比較試験 (ROCKET AF試
血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」では 15血
gl日 1回 投与
である な お,腎 機能の程度に応 じて減量する場合は,10mg l日 1
回投与である 「深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発
抑制」では,発 症後の初期 3週 間は 15mg l日 2回 投与,そ の後は
15■
口1日 1回投与である.)
非弁膜症性 心房細動 患者 14,236例 (安全性 解析対象例数)
に対 して本剤20mg(CLcr :30∼ 49mLんinの患者 には15mg)
In:20∼ 3.0)が 夕
QD又 は ワル フ ァリンナ トリウム (PT―
食 後 に投与 された 平 均 投与期 間 は本剤群 572.2日,ワ ル フ
ァ リン群 5799日 で あ つ た 有 効性 主要評 価 項 目は本剤 群
6,958例 中 188例,フ ル フ ァ リン群 7,004例中241例に認 め ら
■ 臨床成績
1 非 弁膜症性 心房細動患者 に おける虚血性脳 卒中及び全
身性塞栓症 の発症抑制
―R00KET AF試
(1)国 内第 Ⅲ相 二重盲検並行群間比較試験 (」
験)0
非弁膜症性 心房細動患者 1,278例 (安全性解析対象例数)
に対 して本剤 15mg(CLcr:30∼49mL/minの患者 には 10mg)
1日 1回 (QD)又 はワル フ ァ リンカ リウム (目標 PT―INR:
70歳 未満 は 2.0∼3.0,70歳 以上は 16∼ 2.6)が 夕食後 に
投与 され た 平均投与期間 は本剤群 4989日 ,ワ ル フ ァ リ
れ,年 間イベ ン ト発現率はそれぞれ171及び2.16二/100患
者年)で あり,本 剤 のワルファリンに対する非劣性が検証
された (聾 :079,95%⊆ :066∼0.96,非劣性の許容限
-6-
界値 :llR l
エ ン ドポイ ン ト
ツ′｀ ロ ヨ■"ハ ン
( 卜7 , 0 6 1 )
,治験薬投与下)
ハザー ド比
ワル フ ァ ツン
(卜7,082)
n(/100患者年) n(/100静
弔 列 性 王 要 計 4山
項 目 注D
有 飼 性 員J t t E rn Nf 」
"
価 項 目1 注
189 (1 70)
243(215)
346 (3 11)
410 (3 63)
)
(95%信頼区間)
0 79
(065∼ 095)
0 86
シ0 99)
(0 74´
エ ン ドポイ ン ト
リノ‐ ロキサノう
( 卜7 , 0 6 1 )
(N=7,082)
n(/100患者年) n ( / 1 0 0 患者年)
フ
I」F
( L r N言
偏 鯛 伍 昌り了
価 項 目2 注
3)
脳卒中
ワ ル フ ア ツン
184 (1 65)
519 (4 62)
0 85
(0 74^ヤ0 96)
221(196)
0.85
(070∼ 103)
虚血性脳卒中
出血性脳卒中
栓症
心筋梗塞
心血管死
(1
29(026)
50 (0 44)
5 (0 04)
22(019)
101(091)
(1
(1
193(171)
υ V4
が 得 られ た
(075∼ 117)
0 89
(073∼ 110)
全 性 に 関 して は , 以 下 の 成 績 が 得 られ た
リバーロキサバン フ ル フ ァ リ ン
ハザー ド比
エ ン ドポイ ン ト
(N=7,111)
(卜 7,125)
( 9 5 % 信頼区間)
n ( / 1 0 0 患者 年) n(/100患者年)
重大 な出血
重大 で はないが臨
床 的 に問題 とな る
出血
1,449 (14 52)
395(360)
1,185 (11 80)
1
151(1137)
1 03
( 0 9 6 ∼1 1 1 )
1 04
(0 90∼ 1 20)
1 04
(096∼ 113)
( 安全性解 析 対象集 団, 治 験薬投 与下)
注) 「重大 な出血 」又 は 「
重大 ではない が臨床的 に問題 とな る出血 」
の複 合 エ ン ドポイ ン ト
( 本剤 の承認 用法 ・用量 は 1 5 m g l 日 1 同 枠与で おる か お 腎 絡
能 の 程 度 に応 じて 減 量 す る場 合 は 、 l o m g l 日 1 同 枠 与 で あ ろ )
2 深
部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制
(1)国 内第 皿相 無作 為 化非盲検 並行群間比較試験
(卜EINSTEWつ Vr及3-PE試 駒 8,9
症候 性 の急性 DVT患 者 59例 (安全性解 析対象例数 )中 22例
及 び 25例 に対 して ,初 期 3週 間 は本剤 10mg又 は 15mg l日
2回 (BID),そ の 後 は 15mg QDが ,急 性症候性 PE患 者 37例
(安全性解析 対象 例数 )中 30例 に対 して ,初 期 3週 間 は本
剤 15mg BID,そ の後 は 15mg QD力れ ヽ
ずれ も食 後 を
こ投 与 され
た 対 照薬 と して最 低 初期 5日 間未 分画 ヘパ リン (aPTT:
正 常対照 の 15∼ 25倍 )静 注 との併用 下で ワル フ ァ リンカ
リウム (目標 PT IllR:15∼ 25)が 投 与 され た淘 .投 与期 間
は医師の判 断 に よ り 3,6又 は 12ヵ 月 に決定 され た 平均 投
与期 間は,急 性 DVT患 者 で本剤 10mg BID→15mg QD群 1918
日,15mg BID→ 15mg QD群 1868日 ,対 照薬群 1921日 で あ
り,急 性 PE患 者 で木 剤群 2047日 ,対 照薬群 213.0日 で あ
った 有効性 評価 項 目及 び 出血事象 等 は盲検 下で評価 され た
注)抗 凝固療法の開始が必要な場合,治 験薬投与開始前 48時 間以
内の非経 口抗凝固薬 (未分画ヘパ リン又はフォンダパ リヌクス)
の投与は可 とした 急 性 DVT患者では,本 剤 10mg BID→15mg QD
群 の 23例 中 13例 ,本 剤 15畦 BID→ 15mg QD群の 25例 中 15例
及び対照薬群の 12例 中 7例 で,急 性 PE患 者では,本 剤群 の 30
例中 28例 ,対照薬群 7例 中 6例 で非経 口抗凝固薬の前投与があつ
た (ITT解析対象集団)な お,未 分画ヘパ リンの前投与があった
場合,治 験薬投与開始は未分画ヘパ リンの投与終了後 4時 間以降
に行い,フ ォンダパ リヌクスの前投与があった場合,治 験薬投与
開始はフォンダパ リヌクスの投与終了後 12∼24時 間の間に行 う
との規定を設けた
-7-
騎
5mg BID― 対照薬源
15mg QD
5mg BIト
10mg BIト
151ng QD15嘔QD
(卜22)
IN 25)
n(%)
n(%)
対照薬P
安全陛 主= 調価
項目注カ
3(136)
2(80)
1(83)
1(33)
0(00)
重大 な出血
0(00)
0(0.0)
0(00)
0(00)
0(00)
2(80)
1(83)
1(33)
0(00)
(0 09-0 61)
0 81
(0 63-1 06)
制
l,J/i-!ff^
ポ
0 23
注 1)脳 卒中又は非 中枢神経系塞栓症の複合 エ ン ドポイン ト
注 2)月尚卒中,非 中枢神経系塞栓症又は心血管死の複合エン ドポイン ト
注 3)月χ卒中,非 中枢神経系塞栓症,心 筋梗塞又は心血管死の複合エ ン
ドポイン ト
1,475 (14
急性 DVT患 者
0 59
(037∼ 0.93)
(安全性解析対象集団,治 験薬投与下,1施 設分の症例を集計か ら除外
安全性主要評価項
目 注)
有効性主要評価項 目 (症候性 DVT又 は 2Eの 複合 エ ン ドポイ
ン ト)は ,急 性 DVT患 者 では本 剤 15mg BID→15mg QD群 の
25例 中 1例 (40%)に PEが 認 め られ,他 群 には認 め られ
なかった 急性 PE患 者 では本剤群 30例 及び対照薬群 7例 の
いずれにおいて も,有効性主要評価項 目の発現は認 め られな
かった (ITT解 析対象集 団).安 全性 に関 しては,以 下の成
岡
一蘭
非 甲継 習 縫 糸 塞
ハザー ド比
(95%信頼区間)
亘人ではないカ
臨床的に問題 3(136)
となる出血
IN 30)
n(%)
( 卜7 )
n(%)
回
注 1)最 低初期 5日 間未分画ヘパ リン静注 との併用下でワルファリ
ン (目標 PT―
INTR:15∼25)を 継続投与
注 2)「重大な出血」又は 「
重大ではないが臨床的に問題 となる出血」
の複合エ ン ドポイン ト
(2)国 外第 Ⅲ相無作為化非盲 検 並行 群 間比較試験
DVT及 び―PE試 験 )Ю 'D
(EINSTEIN―
症候性 の急性 DVT患 者 3,429例 及 び急性PE患 者 4,817例 (安全
性解析 対象 例数)に 対 して ,初 期 3週 間 は本 剤 15mg BID,そ
の後 は20mg QDが 食後 に投 与 ,又 は最低 初期 5日 間 エ ノキサパ
リンナ トリウムlmg/kg BID皮 下 注 との併用 下 で ビタ ミンK拮
抗薬 (目標PT―IDIR:20∼ 3.0)の 標 準治療 が対照 薬 として投
与 され た注)投 与期 間は 医師 の 判 断 に よ り3,6又 は12ヵ月 に
決 定 され た 平 均 投与期 間 は,急 性 DVT患 者 で本 剤 群 1944
日,対 照薬群 188.2日,急 性 PE患 者 で本 剤群 2169日 ,対 照薬
群 214.9日 で あ つた 有 効性 評価 項 目及 び 出血事象 等 は盲 検
下 で評価 され た,
注)抗 凝固療法の開始が必要な場合,治 験薬投与開始前 48時 間以
内の非経 口抗凝固薬 (ヘパ リン又はフォンダパ リヌクス)の 投与
は可 とした 急 性 DVT患者では,本 剤群の 1,731例中 1,264例及
び対照薬群の 1,718例中 1,213例で,急性 PE患 者では,本 剤群 の
2,419例 中 2,237例,対 照薬群 2,413例 中 2,223例で非経 口抗凝
固薬の前投与があった (ITT解析対象集団)な お,ヘ パ リンの前
投与があった場合,治 験薬投与開始は未分画ヘパ リンの投与終了
後 4時 間以降,低 分子量ヘパ リンの 1日 2回 投与終了後 6∼12時
間の間又は 1日 1回 投与終了後 12∼24時 間の間に行い,フォンダ
パ リヌクスの前投与があった場合,治 験薬投与開始はフォンダパ
リヌクスの投与終了後 12∼24時 間の間に行 うとの規定を設けた
有効性 主要評価項 目の発 現 頻 度 は,急 性 DVT患 者 で は本 剤 群
2.1%,対 照薬群 30%(HR:068,95%CI:044∼
104),
急性 PE患 者 で はそれぞれ2.1%及 び 18%で あ り,い ずれ にお
いて も本剤 の標 準治療 に対す る非劣性 が検証 され た (HR:112,
95%CI:0.75∼ 168,非 劣 性 の 許容 限界値 :DVT及 びPEと も
HR: 2 0. ITT角犀ガ甲'寸
'夏
4EE]).
急性DVT思者
ハ ーロ千サハ ン 珂 照 楽
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急 性P E 患者
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lNE2,413)
n(%)
m項 目 注カ
36(21)
51 (3 0)
50(21)
44(18)
FI夕
えILPE
20(12)
18 (1 0)
23 (1 0)
20 (0 8)
4(02)
6(03)
11(05)
14(08)
28 (1 6)
18 (0 7)
17(07)
1 ( 〈0 1 )
0(00)
0(00)
2 ( 〈0 1 )
月 期 lI土 安 計
PEじ 七t,ユ 詢
匠候↑
生DVT
症候性 PE及び
)VTの併発
7(03)
2回皮下投与 との併用下で
注1)最 低5日間エ ノキサパ リン1嘔/kg l日
ビタ ミンK拮抗薬 (ワルファリン又はacenocoumarol, 標
INR:
日PT―
20∼ 30)を 継続投与
注2)症 候性DVT又は症候性PEの複合エン ドポイン ト (PEの可能性が
否定できない原因不明の死亡を含む)
注3)致 死的PE又はPEの可能性が否定できない原因不明の死亡
急 性 DⅥ 患者 では ,安 全性 主要評価 項 目の 発現頻 度 は本剤 群
122),
8.1%,対 照薬群 8.1%(HR:097,95%CI:076∼
「
重 大 な出血」の発現頻 度 はそれ ぞ れ0.8%及 び 12%で あ つ
1.28)急 性 PE患者 で は,安
た (HR:065,95%CI:033∼
全 性 主 要評 価 項 目 の 発 現 頻 度 は 本 剤 群 10.3%,対 照 薬 群
11.4%(HR:0.90,95%CI:076∼
107),「 重大 な出血」 の
発 現頻 度 はそれ ぞれ 11%及 び22%で あ つた (HR:0.49,95%
0 31-0 79
価項 目 注"
139(81)
138 (8 1)
重大 な 出血
14(08)
(12)
129(75)
122(71)
亘人 で は な い
が臨床 的 に問
題 とな る 出 血
249 (10 3)
1)
228(95)
■ 包装
錠 剤
1 0 m g P T P 包装 1 0 0 錠
500錠
バ ラ包装 5 0 0 錠
1 5 m g P T P 包装 1 0 0 錠
500錠
バ ラ包装 500錠
( 1 0 錠×1 0 ) , 1 4 0 錠 ( 1 4 錠 ×1 0 ) ,
( 1 0 錠×5 0 )
( 1 0 錠×1 0 ) , 1 4 0 錠 ( 1 4 錠 ×1 0 ) ,
(10錠×50)
■ 主要 文献
1)Steinke,W:バ
イエル薬品社 内資料 [妊娠 ラ ッ トにお
ける胎盤通過性](2007)
急性DVT患者
急性PE患者
゛
ソ
―ロ ハ゛ン ヌ'燎楽 位・
―ロキ
ハ゛
ハ゛
サハ ン 対鵬 貯リ
リ
エン ドポイント リ キサ
l N E l , 7 1 8 )lN l,7■)
l N 1 2 , 4 1 0G=2,05)
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
女 笠 TI土 妻 酬
は ル メチル ピロ リ ドンにやや 溶 けや す く,ア セ
トニ トリル に溶 けに くく,エ タノー ル (995)に
極 めて溶 けに くく,水 にほ とん ど溶 けない 。
274 (11 4)
52 (2 2)
235(98)
(安全性解析対象集 団,治 験薬投与下)
注 1)最 低 5日 間エ ノキサパ リン lmg/kg l日2回 との併用下で ビタ
INR:20
ミン K措 抗薬 (ワル ファ リン又は acenocoulllarol,日
標 PT―
∼30)を 継続投与
注 2)「重大な出血」又は 「
重大ではないが臨床的に問題 となる出血」
の複合 エ ン ドポイ ン ト
(本剤 の承認用法 ・用量は,深 部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症
後 の初期 3週 間は 15mg l日 2回 ,そ の後 は 15mg l日 1回 である )
■ 薬 効薬 理
1 作 用機 序 0
本剤 は ,選 択 的 かつ 直接 的第 Xa因 子 阻害剤 で あ り,経 口投
与 で 効 果 を示す 内因系及 び外 因系 血液 凝 固 カ ス ケー ド中 の
第 Xa因 子 を本剤 が 阻害す る こ とで , トロン ビン産生及 び血
栓 形 成 が抑 制 され る 木 剤 は トロン ビン を阻害せ ず ,ま た血
小板 に対す る直接 作用 を有 さない
2 抗 血栓 効果 2・り
本剤 は ,マ ウス ,ラ ッ ト又 は ウサ ギ の静 脈 及び動脈 血 栓症 モ
デル にお い て ,用 量依存 的 に血栓形 成 を抑 制 した ま た,ウ
サ ギ静 脈 血栓症 モ デ ル において ,血 栓 形 成 後 の血 栓 の増大 を
抑 制 した.
■ 有 効 成 分 に 関 す る理 化 学 的 知 見
□
構 造式 :
Langewische,FW et al.:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [ウ
サ ギ にお け る胚 ・胎児発生 に 関す る毒性試 験 ](2004)
Langewische,FW et al.:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [ラ
ッ トにお ける出生前及 び 出生後 の発 生並び に母 体 の機 能
に関す る試 験](2006)
Schwarz,TH et al :バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [ラ ッ ト
にお け る乳汁 中分泌](2004)
Ploeger,B etal :バ
イエル薬品社 内資料 [日本人急性
症候 性深 部静脈血栓症 患者及 び急性症候性 肺塞栓症患者
にお ける曝露量の推定](2014)
Berkowitz,S etal iバ
イエル薬品社 内資料 [日本人非
弁膜症 性心房細動患者 における国内第 皿相試 験](2011)
Nessel,C et al.:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [非弁膜 症
性 心 房 細動 患者 にお ける国外 第 Ⅲ相試験 ](2010)
Lensing,A etal :バ
イ エ ル 薬 品社 内資 料 [日本人急
性症 候性 深 部静脈 血栓症 患者 にお ける国 内第 Ⅲ相試 験]
(2014)
Lensing,A etal :バ
イ エ ル 薬 品社 内資 料 [日本人急
性症 候性 肺塞栓症 患者 にお ける国 内第 Ⅲ相試 験 ](2014)
Lensing,A.et al :バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [急性症候
性深 部静脈 血栓症患者 にお ける国外第 Ⅲ相試 験 ](2010)
Lensing,A etal :バ
イ エ ル 薬 品社 内資 料 [急性 症候
性肺 塞栓 症 患者 にお け る国外第 Ⅲ相試 験 ](2012)
Perzborn, E etal :J ThrOmb. Haenlost. 3, 514(2005)
Biemond, B」 et al. :Thronlb Haelllost 97, 471(2007)
Perzborn,E et al :バ イ エ ル 薬 品社 内資料 [マウス
にお け る血栓塞栓 死予 防試 験](2005)
■ 文献 請 求 先
主要文献 に記載 の社内資料 につ きま して も下記 にご請求
下 さい
バ イエル 薬 品株式会社 ・メデ ィカルイ ンフォメー シ ョン
〒530-0001 大阪市北区梅 田二丁 目 4番 9号
一 般 名 : リ バ ー ロキサ バ ン (Rivaroxaban)」
AN
(rivarOxaban)INN
声名 :
化ミ
5-Chloro―■=({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxoll10rpho―
lin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)lllethyl)
thiophene-2-carboxall1lde
分子 式 : C 1 9 H 1 8 C l N 3 0 5 S
分子 量 : 4 3 5 8 8
性 状 : 本 品 は 自色 ∼微 黄色 の粉 末 で あ る 本 品 は, 1 / V L
ジメチル ホル ムア ミ ド, ジ メチル スル ホ キシ ド又
-8-
■ バ イ エ ル 医 療 用 医薬 品 の お 問 い 合 わ せ 先
バ イエル 薬品株式会社 ・くす り相談
フ リー ダイアル 0120-106-398
製造販売元 ( 輸入) バ イ エル薬 品株 式会社
〒5 3 0 - 0 0 0 1 大阪市北 区梅 田二 丁 目4 番9 号
別紙様式 3
(新開発表用)
トラク リア小 児用分散錠 32 mg
1
販売名
2
一般名
ボセ ンタ ン水 和物
3
申請者名
アクテ リオ ンフ ァー マ シュー テ ィカル ズジ ャパ ン株式会社
4
成分 ・含量
用 法 ・用 量
1錠 中 ボセ ン タ ン 32 mgを 含有
(ボセ ンタ ン水和物 と して 33.045 mg)
通常、乳児、幼児又 は小 児 には 、 ボセ ンタ ン として 1 回 2 m り 峰 を 1
日 2 回 朝夕、用時、少 量 の水 に分散 させ経 口投与す る。 た だ し、最大
投与量 は 1 回 1 2 0 m g 、1 日 2 4 0 m g とす る。
6
効能 。効果
肺動脈性肺高血圧症
。「
添付文書 ( 案) 」 は別紙 として添付
本剤 は 、エ ン ドセ リンの E T A 及 び E T B の 両受容体 に結 合す るエ ン ドセ
7
備考
リン受容体拮抗薬 であ り、今 回肺動脈性肺 高血圧症治療薬 の小児用製
剤 と して申請 した もの であ る。
2015年 月 作成 (第 1版 )
日本標準商品分類番 号
エ ン ドセ リン受容体措抗薬
87219
フワlJア
1、
lヽ
児
用
分
脚詔2mg
規制区分 : 劇 薬 、処 方篭医薬品
( 注意 ―医師等の処方篭 に より
使用す ること)
貯 法 : 室 温 保存
使用期限 : 包 装 に 表示
e taЫ
ets for pedht‖
c
Tradoo[32mg dbperdЫ
ボセンタン水和物分散錠
警 告l
【
′
´
ブ
t , j′ヽ
4 ( 1 1 ■り1 二よ ￨ I J 1 1 1iヒ
j l かり 1 1￨´
、り ￨ ` L l￨ヒ
`イ
1をZ IJと
∫
千
t
f
も
J l i ` 、 J 之J l お
、 レ1 ( ヒ t l i 〕￨ : l り
〔i t iわ
′
こ
′よ' ´
ヽ
i t i r J 、才
子
t, J ll
II Iは
i l l ) 1 1ド
:つ
イ
, り￨ : 1 1 1 1 Ⅲ
21」
ヽ
￨●
( 1 , 1 . I lFt絆
ノ′
:ヒ
り￨ I Lつ
jり
1 資r l 『
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‖
:
: め' ソ
ヵr ' ￨ ￨ま・
￨ ￨rコ
1か■ 1 1 1 卜
J 、 ￨ ( 1 ' t L 投り l i t i t 口
」なt i t t 4 , 1 ヒ
=L,￨ ,Ii Ⅲ
:」 ll
: ∵1 , ろ
′ 1́ 参■
禁 忌 】(次の患者には投与しないこと)
【
(1)妊
婦又は妊娠 してい る可能性のある婦 人 [ 「
妊婦、産婦 、授乳婦
等へ の投与」 の項参照]
(2)中
等度あ るい は 重度の肝障害のある忠 者 [ 肝障1 1 を増悪 させ る
おそれがある]
13)シ
クロスポ リン又はタクロ リムス を投 ′
, 中 の患 者 [ 「
本
日互作月1 」
の項参照]
(4)グ
リベ ンクラ ミドを投 与中の患者 [ 「
‖1 工作用」の項参照]
15'本
却l 及び本剤 の成分 に過敏J : の既綱i l t iある患者
の
組成 ・性状】
【
トラクリア小児川り散郷 2mg
販売 名
成分
l 錠中ボ セ ン タン3 2 n l g
(ボセ ン タンガ
く利物 と して33m5mg)
キ景
添 加lljJ
1に 1字 の 占J線、十 ilに32の 刻日」
を 有す る
人自
′
色 の 共錠
ン
、
｀
ヽ
、
_ ´ノ
ｐ目□
り
t
IV‖
」
] セル ロ ー ス 、1 1 1 水
リン酸 水 集 カ ルシウム 、 クロ ス カ ル メロ ー ス
結古
ナ トリウ′、、中卜質, I 水ケ イ餃 、 れ
Чイi 酸、 ア ス パ ルテ ー ム 、 アセ スル
フ アム カ リウム 、 ステ ア リ ン酸 マ グネシウム 、各￨ 、 プ ロ ピ レン グ
リ コ ー ル、 バニ リ ン ト コ フ ェ ロ ー ル
IttlJ lコ
ド
大き
肺動脈1■肺高血 ll症
長イ̀il()mm、
厚 さ :31mm、
質 量 i2tX)mg
効能 ・効果】
【
< 効 能 ・効果 に関連する使用 L の注意>
、
1 特 発性又は遺伝性肺動脈性肺高血圧症及び先天性 ′
し
疾患 に伴 う
肺動l F N 性
症以外の肺動l r N 性
肺高血l ■
症 におけ る有効1 ■
肺高血l ■
及び安全性 は確立 してい ない。
2 小 児の肺動脈性肺高血圧症の治療 に 1 分́な知識及び経験 を有す
る医師 の もとで、本剤 の投 与が適切 と半りW i される忠者 に対 して
適用を考慮す ることぅ
3 本 剤 の使用 にあたっては、最新 の治療 ガイ ドラインを参 考 に投
与の要否 を検討す ることぅ
用法 。用量】
【
通常、子L児、幼 )じ又は4ヽ
児には、月ヾセ ンタンと して1巨12mg/kgを 1日
2 回朝 夕、用時、少量の水 に分散 させ経 ￨ ] 投与す るぅただ し、最大投
与量 は1 回1 2 0 m g 、1 日2 4 0 m g とする。
承F]番号
薬価収載
20xxイFx月
販売FTl始
20Ж ttx月
国際誕生
2 ( X ) 1 年1 1 月
￨<用 法 ・用量に関連する使用上の注意>
￨
1 1 歳 未満の小児に対する有効′
性及び安全性は確立 してい ない。
2 本 剤投 与中に、A S T ( G O T ) 又
はA L T ( G P T ) 値 が基準値上限
の3 倍を超 えた場合、用量調節 と肝機能検査 を以下の基準 を参考
に行 うことっ
AST(GOT)/
ALT(CPT)値
投 与法 と肝機能検査の実施時期
> 3 及 び ≦5 × U L N
減量 又は投与 を中止す る そ の 後少な くとも2 週間
毎 にA S T 、 A L T 値 を涸1 定 し、それ らが治療 前値 に
回復 した場合は、j 直
宜投 与をH t 続又は再F T Hす
°る
> 5 及 び ≦8 × U L N
投 与 を 中 止 す る′ そ の 後 少 な く と も2 週間 毎 に
AST、 ALT値 を‖1定 し、それ らが治療 前値 に回復
"を
した場 合は、投 与の再開
考慮す る
>8× ULN
を中止 しri投与 してはな らな。
投 1夕
じLN:基 準値 L限
*:再 投 りする場合は、開始用 量か ら始め るこ とこAST、 ALT値
は311以内に確 認 し、2週間後 に再度確認後、上記 の投 与法 と
月F機能検査 の実施時期 を参考に して投 り‐
するぅ
3 AST、ALT値 の LJIが 肝障害 の臨床症状、例えば、嘔気、嘔吐、
発熱、腹痛、黄疸 、嗜H民又は疲労、 インフルエ ンザ様症状 (関
節痛 、筋痛、発熱)な どを伴 う場合、又は ビ リル ビン1な
が基準
値上限の2倍以上の場 合は投 ′
チを中 Lす ることっ
4本 剤 とボセ ンタン水和物普通錠は生物学的に同等ではな く、本
剤 はボセ ンタン水和物 普通錠 と比 較 して バ イオアベ イラ ビ リ
テ イが低 い ため、々i換使用 を行わない こと (本剤64mgの ボセ ン
タン水和物 普通錠625mgに 対す るCmax比及びAliC比の ｀
￨′
均 値は
それそれ082及び087)[「薬物 動態Jの 項参照]=
5ボ セ ンタン水和物 I午
逝錠か ら本却￨への切 り林えや本剤か らボセ
ンタン水和物普通錠 へ の切 り替 えを行 う場合、曝露 ■
lが変動す
ることがあるため、切 り替 え後は患者の状態 に留意 し、十分 な
観察 を行 うこと。
使用上の注意】
【
1慎 重投与 (次の患者 には慎重 に投与すること)
tl,投
のいずれか 又は両 方
与 開始 前 のAST(GOT)、 ALT(GPT)値
が基準値 11限の3倍を超 える患 者 [肝機能障害 を増悪 させ るおそれ
がある]
12低Im圧の患 者 [血圧 を一 層低下 させるおそれがある]
ルファ リンを投与 中の患者 [本剤 との併用によ リワルフ ァリン
(3)ワ
の効果が減弱す ることがあ るので、本剤投 与開始時、増量 減 量
時及 び中止 時には必ずINR値 の確認 を行い、ワルファ リン投与量 の
調節 を行 うことっ適切なINR値 になるまでは2週に1回の検査が望 ま
しい。「
相互作用J及 び 「
薬物動態」の項参照]
2重 要な基本的注意
(1)妊
娠可能な女性 にお い ては、避妊 楽単独 での避妊 をさけ、本剤 投
与開始 前及び投 与期 間中 は、毎 月妊娠検杏 を実施す ることっ [「
禁
忌J、「
オ
月:に
作用J及 び 「
妊婦 、産婦、授乳婦等へ の投 与」の項参照]
(21干
機能検査 を必ず投与前に行い、投与中において も、少な くともlヵ
月に1回実施す ることぅ なお投 与‐
開始3ヵ月‖1は2週に1回の検査が
望 ま しい。 [「
警告J、「用法 用 量 に関連す る使用上の注意 」 及 び
「
慎重投与」 の項参11]
(3)副
作用又 は妊娠 の判明な どによ り本剤 の投与 を中止す る場合 は、
直 ちに中止 し、適切 な処置 を とるこ とぅ なお、本剤投与 を中 ILす
る場合には、併用薬 (ワルファリンなど)の 使用状況な どにより、
必要 に応 じ漸減 を考慮す ること。 [「
H互作 用J及 び
慎 重投与J、「本
「
楽物動態」 の項参照]
(4)本
剤 の投 与を少な くとも8週間行 ったに も拘 らず、臨床症状の悪化
がみ られた場合には、他の治療法 を検討すること。
(5)本
剤の投与 に よ リヘ モ グロ ビン減少、血小板減少等が起 こる可能
性があるので、投 与開始時及び投与開始後4カ月 間は毎月、その後
は3カ月に1回の頻度で血液検査 を行 うこと。
(6)本
剤 の投与 に よ り肺水腫 の徴候が 見 られた時は、肺静脈閉塞性疾
患の可能1/1を
考慮する こと。
、
(7)重
室機能不全 を合併症 に もつ患者 に本剤 を投与す る場合、
度の左 ′
し
体液貯留 の徴候 (例えば体重 の増加)に 対 して経過観察 を行 うこ
とぅ徴候が認め られた場合には、利尿剤の投与 開始、又 は投 ′
,中
の利 尿剤 の増量 な どを考慮す ること。本剤投 与開始前 に体液￨け
留
が認め られた患者には利尿剤の投 りを検討すること。
3.相互作用
本剤 は、主に菓物代謝酵素 チ トク ロー ムP450(CYP2C9、 CYP3A4)
で代謝 される。主にCYP2C9、 CYP3A4で 代謝 される業剤 と併用する
ことにより、 本剤 の代謝が競 合的 に阻害 され、本却Iの血 中濃度 を上
昇 させ ることがある。一 方で本剤 はCYP2C9、 CYP3A4の 誘導物 質で
れ る薬物 との併用により、併用菜剤の
あ り、これ らの酵素で代rllさ
rO試験 にお い て本剤は
Jl中濃度が低下す ることがある。 また、れ υjι
2C19に誘導作用 を示 してお り、 この酵素 で代謝 される薬物の血
CYIう
中濃度を低下 させ る可能性がある。
[併用禁忌](併 用 しないこと)
本剤 との併用 に よ り、肝酵
素値上昇の発現率が2 倍に増
加 した,
本剤 との併用に よ り、胆汁酸
塩 の排 泄 を競合的 に阻害 し、
月
十細 胞 内 に胆汁 酸 塩 の 蓄積
を もた らす
―
部 の 胆 汁 酸塩 の 肝毒 性 作
用に よ り、 1 次 的 に トランス
ア ミナ ー ゼの 上昇 を もた ら
す可能性がある,
本剤 との併 用 に よ り、 シ ン
バ ス タチ ンの 血 中濃度が低
下 し、 シ ンバ ス タチ ンの 効
果が減弱す る`,
また、CYP3A4又 はCYP2C9
に よ り代謝 され る スタチ ン
製剤 及びその活性 水酸化 物
の血 中濃 度 を低 下させ 、効
果 を減弱 させ る可 能 性が あ
る、
その ため 、 これ らの薬斉」を
併用す る場 合 には、血清 コ
レステロー ル濃度 を測定 し、
必要 に応 じ用量 を調整 す る
こと、
本剤 のC Y P 3 A 4 又はC Y P 2 C 9
誘導イ
乍用に より、シ ンフヾスタ
チ ン及 び これ らの 酵 素 に よ
り代 謝 され る ス タチ ン製 剤
の血 中濃度 をl l t 下
させ る。
リファンピシ
本剤 の血 中濃 度が低下 し、
す そ
本剤 の効 果が減 r i P jるお
れがある。
]リフ ァンピシ ンのCYP2C9及
びCYP3A4誘 導作用 によ り、
本 剤 の 血 中 濃 度 を低 下 させ
る。
Ca枯 抗 葉
11)本剤 との件 用 に よ り、血 ( 1 ) 両
剤 の 葉 理 学 的 な相 加 作
圧低下 を助 長す るおそ れ
用等が考 え られる.
(2)本
がある。
剤 のC Y P 3 A 4 誘 導作 用 に
12)本剤 との 併用 に よ り、Ca
よ り、C a 捕 抗 薬 の 血 中 濃
拮抗 薬 の血 中濃 度が低 ト
度 を低 卜させ る可 能性 が
す る可能1■がある。
あ る。
1避妊 薬
経「
本却∫との 併 用 に よ り、経 口 本剤 のCYP3A4誘 導作用に よ
避妊薬 の血 中濃度が低下 し、 り、経 口避 妊来の血 中濃度 を
避妊 効果 が 得 られ な いお そ 低下 させ る.
れが ある。
グ レー プ フ
ルー ツ ジュ ー
ス
本却l の血 中濃 度が 上昇 し、
本剤 の 副作 用が 発現 しや す
くな るおそ れが あ るので 、
本 剤 投 与 時 は グ レー プ フ
ルー ツジュ ー ス を摂取 しな
い よ うにす ることし
グ レー プ フ ル ー ノジ ュ ー ス
に合 まれる成分のC Y P 3 A 4 阻
害作 用によ り、本剤 の血 中濃
度が上昇す る 口
J 能性 がある :
本剤 の血 中濃 度が低 下す る
おそれが あ るの で、本剤投
与時 はセ イヨウオ トギ リソ
ウ含 有食品 を摂 取 しない よ
うにす るこ と。
■
本剤 との併 用に よ り、血 「
セ イヨ ウ オ トギ リソ ウ に 合
まれる成分 のCYP3A4誘 導 作
用に よ り、本部lの血 中濃度が
す る可 能性 があ る。
lltド
ト
ン ︿呂
セ
オ ＜ 一，
ヨ ト
グリベ ンクラ
ミド ( オイグ
ルコン、 ダオ
ニ ー ル)
ン パ ク 質 阻害 に よる肝細
胞 へ の 取込 み阻害 に よ り、
本 剤 の血 中濃 度 を 卜男 さ
せ る。
タ ク ロ リム ス は 主 に
CYP3A4で 代謝 され、シ ク
ロ スポ リ ンと同等 1 l L に
本 剤 の血 中濃 度 を J = 昇さ
せ る可能性がある。
12)本
剤のC Y P 3 A 4 誘導作用に
よ り、シクロスポ リン、タ
ク ロ リム スの血 中濃 度 を
低下 させ る
機序 危 険 因子
H M G ―C o A 還
元酵素 阻害来
( シ ンバ ス タ
チ ン等)
ウ ウ
発現す るおそれが ある
￨ ミ ュ ン、 ネ
ー
用 に よ り、 シ
剤 との l ■
￨ オ ラル) 、 ( 2 ) 本
ク ロス ポ リン、 タ クロ リ
￨1与 ご )1鼻 1
ムスの血 中濃度が低下 し、
効 果 が減 弱す るお それが
ある.
臨床Jil状 措 置方法
ョ ソぃ
ン 一
口呻
イ リ ト ワ食
セ ギ ンズ 有
「
鍋 1頸鰈
薬剤 名等
プロス タグラ
ンジ ン系薬物
( ベラ プ ロ ス
トナ ト リ ウ
ム、エ ポ プ ロ
ステ ノー ルナ
トリウム)
を助 長 す るお それが あ
lltド
る
P D E 5 阻害 薬 ( 1 ) 本
剤 との 併 用 に よ り、血
( クエ ン酸 シ
l l 低下 を助 長す るおそ れ
ルデナ フ イ
がある.
ル、塩酸 バ ル 1 2 , 本
剤 と の 併 用 に よ り、
デナフ イル)
P D E 5 阻害 薬 の血 中濃 度
が低下す る可能性がある.
(3)本
剤 との 併 用 に よ り、 シ
ルデナ フ ィルの■1 中濃 度
が低 下 し、本 斉りの血 中濃
度が上昇す る
[併用注意](併 用 に注意すること)
業剤名等
臨床症状 措 置方法
機序 危 険因千
ワルファリン
本剤 との 併 用 に よ り、 ワル
フ アリンの血 中濃 度が低 下
す ることがある。
そ の ため、 ワルフ ァリ ンを
併 用 す る際 には、凝 血 能 の
変動 に十 分注 意 しなが ら、
必 要 に応 じ用量 を調整 す る
こと,
本 剤 のC Y P 2 C 9 及 びC Y P 3 A 4
誘導作 用に より、ヮルファリ
ンの血 中濃度をl l t 下
させ る。
本剤 の血 中濃 度が上 昇 し、
本剤 の副 作 用が 発現 しやす
くなるおそれがある。
ケ トコナゾー ルのCYP3A4阻
害作 用によ り、本剤の血 中濃
度 を L昇 させ る.
フル コナゾ ー ルのCYP2C9及
びCYP3A4阻 害作用に よ り、
本 剤 の血 中濃 度 を上 昇 させ
る可能1生
がある。
ケ トコナゾー
ル *、 フル コ
ナゾー ル
H I V 感 染症 治
療 葉 ( リ トナ
ビル等 )
本剤 の血 中濃 度が上 昇 し、
本斉りの 副作 用が 発現 しやす
くなるおそれがある`
両 剤 の 薬 理 学 的 な相 加 作 用
等が考 えられ る`
11)両
剤 の 薬 理 学 的 な 相加 f 乍
用等が考 え られる`
12)本
剤 のC Y P 3 A 4 誘 導作用 に
よ り、この酵素で代謝 され
るP D E 5 阻 害薬 の血 中濃 度
を低 下 させ る可 能 性 が あ
る。
(3)本
剤 のC Y P 3 A 4 誘 導作用 に
よ り、シルデナフ イルの血
中 濃 度 を低 ドさせ る . ま
た、機 序 は 不 明 で あるが 、
シル デ ナ フ イルは 本剤 の
血 中濃度 を上 昇 させ る。
これ らの薬斉」のCYP3A4阻 害
作用に よ り、本剤の血 中濃度
を L昇 させ る可能1■がある
*経 国剤、注射剤はlFl内
未発売
4.副作用
国内の小児肺動脈性肺高血l■
症患者 (1∼13歳)を 対 象 と した臨床試
験 にお い て、安全性解析対 象例6例中1例 (167%)に 副作用が認め ら
れた.認 め られた副作用は、
血中 リン増加 (167%)であ った (申請時)。
海外 の小児肺動脈性肺高血圧症患者 (0∼11歳)を 対 象 とした臨床試
験 にお い て、安 全性評価対 象例1∞例 中23例 (230%)に 副作 用が 認
め られた。主 な副作用は、鼻閉4例 (40%)、腹痛4例 (40%)、胸痛3
例 (30%)、潮紅3例 (30%)、頭痛3例 (30%)で あ った (中請時)。
大な副作用
(1)重
1)重篤 な肝機能障害 (13%'1):AST(GOT)、
の
ALT(GPT)等
上昇 を伴 う重篤 な肝機能障害があ いわれ ることがあるので、定
期的 な検 査及び 十分 な観察 を行 い 、肝機能検査値 の異常が認 め
られた場 合 はその程 度及び臨床症状 に応 じて、減量 及び投与 中
止 な ど適切 な処置 をとること。 [「
警告」、「用法 用 量 に関連 す
る使用上 の注 意」、「
慎重投 与J及 び 「
重要 な基本的注意」の項
参照]
2)汎血球減少、 白血球減少、好 中球減 少、血小板減 少、貧血 (頻
注´
度不明 ):汎血球減少、白血球減少、好 中球減少、血小板減少、
貧血 (ヘモ グ ロビン減少)が あ らわれることがあるので、 定期
的な検査及び十分 な観察 を行 い、異常が認め られた場 合 には減
量 及 び投与 中止 な ど適切 な処置 をとること。 [「
重要 な基本的注
意」の項参照]
3)心不全、 うっ血性心不全 (頻度不明'Ia)
′
ヽ
と
不全が増悪す ることが あるので、投与中は観察を十分に行 い、
体液貯留、急激な体重増加、心不全症状 徴候 (虐、
切れ、動悸 、
心胸比増大、胸水等)が 増悪 あるい は発現 した場合 には、投 与
を中{に
するな ど適切 な処置を行 うこと。
の他 の副作用 (国内及び海外デ ー タ)
(2)そ
次の ような副作 用が認め られた場合 には、必要 に応 じ、減量 及び
投与中止な ど適切な処置をとること。
10%以 上
神経系障害
=
頭痛
10%未 満 =l
体位性め まし
心臓障害
91」
1季
血管 障害
ほ て り、 潮 紅、
血圧低下
頻 度不 明
ヒ2
浮動性 め まヽ
N難
呼吸l■
胃腸障害
悪心 、嘔吐 、下痢
肝胆道系障害
肝機 能異常
皮膚及び皮 ト
組織障害
皮膚 炎、そ う痒症、
発疹
筋骨格系 及び
結合組織障害
筋痛
背部 痛
全身障害及び
投 与局所様態
倦怠 感
ド肢浮腫 、疲労
発熱 、1子
腫
臨床検査
AST(GOT,L昇 、
A L T ( G P T ) 上 昇、
ァーG T ( G T P ,
上 昇、 白血球 数
lt・
少、ヘ モ グ ロ
ビン減少
A 卜P L 昇 、 赤 血
球 数 減 少、 好 酸
球 数 増 加、 ヘ マ
トクリッ ト減少
血小 板 数 減 少 、 ビ
リル ビン上昇
代 謝 及 び栄 養
障害
9そ の他 の注意
ン ドセ リ ン受容体拮抗 薬 の 一 部 において、10週以 卜の投与 に よ
(1)エ
り雄 ラッ トで輸精管 の萎縮、精子数減少、受胎率低下が認め られた。
(2)海
外 にお いて、ボセ ンタ ン水和物普通錠 の投 与 によ り肝硬変及 び
肝不全があ らわれた との報告がある.
薬物動態】
【
1血 漿中濃度
(1)単
回投 与 (外国人成人デー タ)ll
健康成人16例に本剤64mg(32mg錠 を2錠)又 はボセ ンタン水和物普
通錠625mgを 空腹時 に単回経 口投 与 した時の血漿 中ボセ ンタン濃 度
の推移及 び薬物動態 パ ラメー タは以下の とお りで ある。 また、本剤
の薬物動態パ ラメー タの ボセ ンタン水和物普通錠 に対す る幾何平均
比 は、Cm.xではo82(90%信 頼区間 :065∼104)、
AUCI¨では087(90%
信頼区間 :078∼097)で あ り、生物学的同等性 の基準範囲 (90%信
頼区間 :08∼ 125)か ら外 れていた。
ｍｃ︶ Ц増 、
３Ｅヽ
′ヽハや鴨
呼吸器、胸郭
及びl l E 隔
障害
(3月
R用時
ス プー ン等 に少量の水 (錠剤 を覆 う程度の量)を 入れ、 これ に本剤
を加 えて分散 してか ら服用す る こと。 さらに、使用 したスプー ン等
に再度少量 の水を加 え服用する こと。可能な場合には、服用後に コ ッ
プー 杯程度 の水 を飲 む こと。本剤の分散 には、水以外 を使用 しない
こと。
-625 mgボ
セ ンタ ン水和物普通錠
-64 mg 本
剤
24
投 与 後 経 過 時 間 (h)
体液貯留
注1)成 人及び小児lll動
脈1生
肺高血圧症忠者を対象とした国内及び海外臨床試
験成績より算出した,
注2)自発報告等の頻度の算出できない冨」
作用については頻度不明としたし
6小 児等 への投与
低 出生体重児、新生児に対す る安全1生は確立 してい ない。 [低出生体
重児及び新生児 に対す る使用経験が ない。]
7過 量投与
過量投与は、重度の血圧低下 を起 こす 口
」能性がある。
投与量
C,_,
(ng/mL)
64mg
( 本剤)
496
(395 623)
40
(30-50)
3118
(2524 3852)
93
(74,115,
62 5rng
( 普通錠)
592
(453 774)
40
(20-50)
3494
(2809 4345,
83
(65 104)
AUCI
(ng h/111L)
(h)
17値は幾何平均値 (95%信
は中央値 (最小値 ―最大値)
頼区間)、tl腑
(2)反
復投与 (日本人小児デ ー タ)'
小児肺動脈性肺高血圧症患 者5例 に本剤 を1回2mg/kg、1日2回12週間
反復経 口投 与 した時の血漿 中 ボセ ンタン濃 度の推移及び薬物動態 パ
ラメー タは以下の とお りである。
０
０
０
０
∞
３ Ｅゝ ｃ︶ 撻 鴨 ヽ′ヽ ハ や 鶉
０
8適 用上の注意
(1)薬
剤交付時
1)PTP包装 の薬剤 はPTPシ ー トか ら取 り出 して服用す る よう指導す
ること。[PTPシ ー トの誤飲 に より、硬い鋭 角部が食道粘膜へ 刺入
し、更には穿孔 を起 こ して縦隔 洞炎等の重篤 な合併症 を併発す る
ことが報告 さガ
tてい る]
2 ) 本剤 は小児が容 易 に中身 を取 り出せ ない よ うに包装 に工夫が 施 さ
れてい るため、P T P シ ー トか ら取 り出す際には、裏 面 の 日印筒所
か ら保護 フ イルム を剥が した後、ゆ っ くりと指 の腹 で錠剤 を押 し
出す ように して取 り￨ l l す
よう指導する こと。
(2)分
割後
本剤 を分害」
後は、密 閉容器 にて室温で保管 の上、7 日以 内 に使用す
ることっ
表 健 康成人に本剤 又はボセ ンタン水和物 普通錠 を単 同投 与 した と
きの薬物動態パ ラメー タ
ｍい
5妊 婦、産婦、授乳婦等 への投与
(1,妊
婦又 は妊娠 している可能性 のある婦 人には投与 しない こと。 [動
物実験で催奇形性が報告 されてい る]
(2)授
乳中の婦 人には投 与 しない ことが望 ましい。 [授乳 中の投与 に関
する安全性 は確立 してい ない]
図 ll■
康 成人に本却〕
又 はボセ ンタン水和物普通錠 を単 回投 F i した と
きの血漿中濃度推移 ( 平均 ±S D , n = 1 6 )
0051
2
3
75
12
投与後経過時間 ( h )
図
小児肺動脈性肺高血圧症患者の血漿中濃度推移 (平均 士SD n=5)
症患者 の楽物動態パ ラメー タ
表 小 児肺動脈性肺高血 F■
ALIC i
(ng h/mL)
帖Ｄ
2mg/kg
l 日2 回
l.ng/mL)
49375
(1874-13011)
229974
(8869-59632)
200
(10-75)
c.,,,
投 与量
5
tn,xは
数値は幾何平均値 (95%信
頼区FB5)、
中央値 (最小値 ―最大値)
/TN血
中のボセンタン濃度をヘマ トクリット値で補正 し、血漿中ボセンタ
ン濃度を算出した。
2代 謝 ・排泄 (外国人デ ー タ)〕
HC―
ボセ ンタン経 口用懸濁液500mgを 単回経 口投
健 康成人4例に
与 した時、尿及び糞 中の回収率は平均97%で 、投与量の90%以
上が糞中に排泄 され、3%が 尿中へ の排llllで
あ つた。
・
3蛋 白結合率
ボセ ンタンの平衡透析 法 によるjれυ″roにお ける血漿蛋 白 との
結 合率 (n=8)は 、0214∼21 9μ
約98%であ っ
g /mLの 濃度範llJで
た。
4肝 機能障害患者 における体内動態 (外国人デ ー タ)3
成人肝機能障害患者 (Chnd Pugh分
類でA)8例 にボセ ンタン水
和物普通錠 (ボセ ンタンと して125mg)を 単回又は反復経 ￨]投
与 した時の薬物動態 を健康成人 と比 較 したが、体内動態 に差 は
み られなかった。なお、忍容性 は良好であ ったっ
5腎 機能障害患者における体内動態 (外国人デ ー タ)・
成 人重 度腎機 能障害患者 (15<ク レアチ エ ンク リアラ ンス≦
30mL/min)8例 にボセ ンタン水和物普通錠 (ボセ ンタンとして
125mg)を 単口投 与 した時の薬物動態 を健康成人 と比較 したの
は、
両群 ともに投与後約4時 間でCmaxに達 した。ボセ ンタンのCma、
健 康 成 人 に比 し重 度 腎機 能 障 害 患 者 で 約37%低 か っ たが、
AUCc_は 、類似 した数値 を示 した。 なお、忍容性 は良好 であっ
た。
6食 事の影響 (外国人デ ー タ)'
健康成人16例を対象 にクロスオー バ ー法 によ り、ボセ ンタン水
和物普通錠 (ボセ ンタンとして125mg)を 空腹時又は食後 に単
回経 口投与 した時、空腹時に比べ 食後投与時のAUCOけ、CImxは
それぞれ10%、22%上 昇 したが、臨床的影響 はない と考 えられた。
7薬 物相互作用 (外国人デ ー タ)
｀
(1'シクロスポ リン
セ
ンタン
健康成人にボ
500mg含有懸濁 lltを
1日2回75日 間反復投
与 し、 さ らに シ ク ロ ス ポ リ ン を lill漿
中 トラ フi農度が2130∼
250ng/mLで 安定す る ように1日2回70日 間併用投与 した時、ボ
セ ンタン単独投与時に比較 して、シク ロスポ リン併用での単回
投 与 後の ボセ ンタンの トラフ濃度 は約30倍、定常状態で は約3
∼4f音に上昇 した (各n=8)。 また、 シクロスポ リンのAUC。■
2は
シ クロスポ リン単独投 与時 (n=9)と 比較 してボセ ンタン併用
時 (n=8)に は平均49%llk少した。
(2)グリベ ンクラ ミド9'
健 康 成 人12例にボセ ンタン水和物 普通 錠 (ボセ ンタンと して
125mg)を 1日2回95日 間反復投与 し、6∼10日日の45日 間につ
い て グリベ ンクラ ミドとして25mgを 1日2回で併用投 与 した時、
グリベ ンクラ ミドのCn,.及びAUCm2は 単独投与時 に比較 してそ
れぞれ22%及 び40%有 意 に減少 した。 また、ボセ ンタンのCnlax、
AUCo12は 単独投与時に比べ 、それぞれ24%及 び29%減 少 した。
・
ルファリン〕
(3)ワ
ン タン水和物 普 通 錠 (ボセ ンタンと して
人12例にボセ
健康 成
500mg)又 はプラセボを1日2rn1lo日
間投与 し、6日 目の朝 のみ、
ワル フ ァリン26mgを 単 回投与 した時、 ワル フ アリン単独投与
時 に比 較 して (ボセ ンタン併用時 は)R‐ワルファリンとS_ワル
ファリンのAUC●。はそれぞれ平均38%及 び29%減 少 した。また、
国内臨床試験 において、ワルフアリン併用14例中1例にINR値 の
低下が認め られ、本剤中止時にINR値 の上 昇 が認め られた。
11
(4)ケトコナゾール
健 康成 人10例にボセ ンタン水和物 普通 錠 (ボセ ンタンと して
625mg)を 1日2回及びケ トコナゾー ル200mgl日1回を55日 間併
xはボセ ン
用 にて反復投与 した時、ボセ ンタンのAUCO■2及びCmλ
タ ン単独投与時に比較 して、約2倍に増加 した。
ンバス タチ ン2'
(5)シ
健康 成 人9 例にボセ ンタン水和 物 普通錠 ( ボセ ン タ ン と して
125mg)を 1日2回55日 間 とシ ンバ ス タチ ンと して40mgを 1日1
回6日間併用投与 した時、シ ンバ ス タチ ン単独投与時 に比較 し
ヒ ドロキシ酸 シンバス タチ
て、 シ ンバス タチ ンとその代謝物 β―
ンのAUCO,2をそれぞれ34%及 び46%減 少 させた。 シ ンバス タチ
ンとの併用 によ り、ボセ ンタンとその代謝物 の薬物動態 に対す
る影響 は見 られなかった。
フ ァンピシンl・
(6)リ
健康成 人9例にボセ ンタン水和物普通錠 (ボセ ンタンと して1口￨
125mg)を 1日2回65日 間及 び リフ ァ ンピシ ン と して1回6∞mg
を1日1回6日間併用 にて反復投与 した。併用開始後6日 日のボセ
ンタンの平均AUCIは 、単独投 与時 に比較 して58%低 下 した。
14
(7)経
￨』
避妊薬
健康成 人19例にボセ ン タン水 和 物普通錠 (ボセ ン タ ン として
125mg)を 1日2回及び経 口避妊菓 (lmgノ ルエ チステ ロン及 び
ー
35μ
gエ チ ニ ルエ ス トラジオ ル含有)を ボセ ン タ ン投 与後7日
目に併 用 にて単 回投与 した時、経 口避妊菓単独投与時 に比較 し
て、 ノルエチステ ロンとエチ ニルエス トラジオー ルのAUC… は
それぞれ14%及 び31%減少 した。
エ ン酸 シルデナフイル晰
{8)ク
健康成 人19例にボセ ンタン水和物普通錠 (ボセ ンタンと して1
回125mg)を 1日2回6日間及びシルデナ フ ィル と して最初の3日
間 は1回mmgを 1日3回、31き続 き2日間は1回80mgを 1日3回、最
8 0 m g を計6 日間併用投与 した。併用開始後6 日H の シ
終 日は1 1 』
ルデ ナ フ イル のA U C i 及 びC m ,はそ
、 れぞ れ6 3 % 及 び5 5 % 低 下
は
0 % 及 び4 2 % 増
し、 ボセ ンタンのA U C r 及 びC t t A x、それぞれ5
加 した。
臨床成績】
【
'
1国 内 における臨床成績
日本人小児肺動脈性肺高血圧症患者 を対 象 に本剤 をボセ ンタン
として1回2mg/kgを1日2回投与 した際の有効性 、業物動態 及び
安全性 を確 認す る多施設共 同、非盲検試験 を実施 した (n=6)。
主要評価項 目とした投与12週時 のベ ー スラインか らの肺血管抵
sec
抗 係数 の 変化量 (平均値 ±標準 偏 差)は 、 4±258 6dyn・
m2/cm5(中 央値 :375)で あ り、各症例の結果 は ド記 の とお り
であつた。副 次評価項 目とした投与12週時のベ ー スラ インか ら
ヽ
の 平 均 肺 動 脈 圧 及 び′
亡
係 数 の 変 化 量 は、 そ れ ぞ れ、 47±
109mmHg及 び 040±071L/min/m2で ぁった。 また、投与12週
時 のWHO機 能分類 は全例が不変 であつた。
l症 患者 の肺 ll管抵抗係数
表 日 本 人小児肺動脈性肺高油l「
( 歳)
年齢
肺血管抵抗係数 (dyn sec ll12/cm.)
投 与開始前
投 与 12週 時
1
3
306
5
6
1578
12
13
1323
2海 外 における臨床成績
“｀l「1"
11)本
剤 を用 い た臨床試験
1)試験 1
外国人小児肺動脈性肺高■1圧症忠者 を対象 に本斉」をボセ ン タン
として1回2mg/kg又 は4mykgを 1日2回投 与 した際 の薬物動態、
有効性 及び安全性 を確認す る多施設共 司、非盲検試験 を実施 し
た (n=36)。 最 大 で 約5年 間 (中央値 :約 23年 )投 与 され た。
投 与終 了時 のWHO機 能分類 (n=28)は 、393%が 改善、536%
が不変 、71%が 悪化であった。
2)試験2
小児肺動脈性肺高血圧症患者 を対 象 に本剤 をボセ ンタン
外 LIl人
と して1回2mg/kgを 1日2回又 は3国、24週 間投 与 した際 の 薬物
動態、有効性 及び安全性 を確認す る多施設共同、非 盲検試験 を
実施 した (n=64)。投与終了時のWHO機 能分類 は、1日2回 投与
群 (n=33)で 212%が 改善、758%が 不変、30%が 悪化 であ り、
1日3同投与 群 (n=31)で 97%が 改善、871%が 不 変、32%が 悪
化 であ った。
セ ンタン水和物普通錠 を用 いた臨床試験 ″
(2)ボ
外国人小児肺高血圧症患者 を対 象 にボセ ンタン水和物普通錠 を
患者の体重 に併せてボセ ンタン として1回31 25mg、625mg又 は
125mgを1日1回又 は2回投 与 した際の薬物 動態、有効性及 び安
全性 を確 認す る多施設 共 同、非 盲検試験 を実施 した (n=19)。
肺血行動態 パ ラメー タを測定 した17例にお ける、投 与12週時の
ベ ー ス ライ ンか らの各肺 血行動 態 パ ラメー タの変化量 は以 下の
とお りであ ったっ
行動態バラメータのベースラインからの変化量
表 llt血
平均変化量
肺 血管抵抗係数
(dyn sec m2/cmi)
平 均 肺 動 脈 圧 (mmHg)
95%信 頼 区 間
-576 -24
-80
-122,-37
-020121
心係数 (L/min/m」)
薬効薬理】
【
1血 管収縮の阻害"
ボセ ンタンは ラッ トか ら摘 出 した内皮剥高
性大動脈のETl刺 激 に
よる収縮 (ETA受容体媒介性)及 び上皮剥離気管 のサ ラフォ ト
キシンS6c刺激 による収縮 (ETB受容体媒介性)を 阻害 し、その
PA2は それぞれ72及 び60で あった。
12・
2細 胞増殖の阻害コ
ボセ ンタンはETlの ET、及 びET"両 受容体 を介 した細胞増殖 を
・
l l害した。 自然発症高血圧 ラッ トより採取 した動脈血管平滑筋
細胞及 び気管平滑筋細 胞 のETl刺 激 による細胞増殖 を阻害 し
た。
3血 管内皮機能の改善"24‐
ヽ
ボセ ンタンは ラ ッ ト′
し
臓 において、虚血/再灌流時の冠血管 に
おけるアセテル コ リン誘発内皮依存性弛緩反応 の低 ドを改善す
ることによ り内皮機能 を高 めたっ また、ボセ ンタンは本モデル
にお い て、左心室圧及び冠血流 を改善する ことによ り心筋機能
を高めた。 また別のモデルでは、ボセ ンタ ンは一酸化窒素合成
酵素 ・
l l害剤により誘発 した昇F■を抑制 した。
4病 態モデル に対する作用
25
(1)肺
動脈高血圧動物モデル
ボセ ンタンは低酸素曝露 によ り誘発 した肺動脈高血圧動物モデ
ルにお いて、全 身 前l圧に影響せ ず平均肺動脈圧の上昇 を抑制 し
、
た。 また、ボセ ンタンは低酸素 の慢性曝露で誘発 した右心室 ′
し
筋重量比の増大並 びに小 肺動脈内壁の肥厚 を抑制 した。
12)食
塩高血圧動物モデル“
ボセ ンタンはDOCA食 塩高血圧 ラッ トにおいて、左室壁の肥 厚
を低 下させ、心内膜 ドの 間質 コラーゲ ン及び血管周囲の コラー
ダ ン量 を低 ドさせた。
22
(3』
市線維lu■
動物 モデル
ボセ ンタンはブレオマ イシ ンに より誘発 した肺線維症動物モデ
ルにおいて、結合組織 の体積 分率の上昇及び気腔の体積分率 の
低下 を抑制 した。
5作 用機序
ボセ ンタンはエ ン ドセ リ ンET、及 びETBの 両受容体 に非選択的
に結合す るエ ン ドセ リン受容体 持抗薬 である。両 受容体 を阻害
す ることによ り、ETlに よる血管収縮、細胞増殖及び肥大、細
胞外 マ トリックス産生等 を抑制す る。
構造式 :
分子式 :C2,H2,N506S H20
分 子量 : 5 6 9 6 3
性 状 : ボ セ ンタン水和物 は 白色 ∼ ゃ や黄 色 の 粉 末であ る。 ア
セ トニ トリル、ジ ク ロ ロ メ タ ン、N A i ジ メチ ル ホル ム
ア ミ ドに溶 けやす く、 エ タノ ー ル ( 9 9 5 ) に や や 溶 け
やす く、 メ タノー ル に溶 け に く く、水 にほ とん ど溶 け
ない 。
承認条件】
【
・医薬品 リス ク管理計画 を策定 の上 、適切 に実施す ること。
国内での治験症例が極めて限 られているこ とか ら、製造販売
後、一定数 の症例 に係 るデー タが集積 され るまでの間 は、全
症例 を対象に使用成績調査 を実施す ることにより、本剤使用
患者の背景情報 を把握するとともに、 本剤 の安全1生
及 び有効
性 に関す るデー タを 早期 に収集 し、本剤の適正使用 に必要 な
措置を講 じること。
包装】
【
トラクリア｀小児用分散錠 3 2 m g i 2 8 錠( 1 4 錠×2 ) P T P
主要文献】
【
1 ) G u t i e r r e z M M . e t a l C ll ni tn 」P h a r m a c o l T h e r 2 0 1 3 : 5 1 :
529_536
2 ) 社内 資料 : 日 本 人小児 肺動 脈性 肺 高 血 圧 症 を対 象 と した臨
床試験
3)Weber C.et al Drug Metab Disp 1999:27:810815
υ 漿 蛋 白結 合率の検 討
4 ) 社内 資料 i f 7 j2 ι
“血
5)Van Ciersbergen PLM,et al 」
Clin Pharmaco1 2003:43:
15-22
6)Dingemanse」 et al lnt J Clin Pharmacol Ther 2002:40:
310-316
7)Dingemanse」 ,et al J Chn PharmacO1 2002 1 42:283289
8)Binet I,et al Kidney lnternationa1 2000: 57: 224-231
9)Van Giersbergen PLM,et al Chn PharmacOI Ther 2002:
71 : 253-262
10)Weber c,et al J Chn Pharmaco1 1999:39:847854
11)Van ciersbergen PLNI,et al Br」 Clin Pharmaco1 2002:
531 589-595
12)Dlllgemanse J,et al Clin PharmacOkinet 2003:42:293-301
13)Van Giersbergen PLNI,et al Clin Pharmacol Ther 2007:
81 : 414-419
14)Van Giersbergen PLM et al lnt」
Clin Pharmacol Ther
2006 : 44 : 113-118
15)Burgess G`et al Eur」 Clin Pharmaco1 2008:64:43-50
16)Beghetti M,et al Br」 Clin Pharmaco1 2009:68:948-955
1 7 ) 社内 資料 : ボ セ ン タ ン分散 錠 を用 い た 外 国 人小 児肺動 脈性
高血圧 症 を対 象 と した臨床試験 ( F U T U R E 2 )
1 8 ) 社内 資料 : ボ セ ン タ ン分 散 錠 を用 い た外 国 人小 児 肺 動 脈性
高血圧症 を対象 と した臨床試験 ( F U T U R E 3 )
19)Barst RJ.et al Clin PharmacOI Ther 2003:73:372-382
20)Clozel M.et al J Pharmacol Exp Ther 1994:270:228235
1有効成分に関する理化学的知見】
一月
2 1 ) 社内 資料 : ラ ッ ト血符 平滑筋細胞 を用 い た検討
t名 :ボ セ ンタ ン水和物 BOsentan Hydrate(JAN)
2 2 ) P a r k S H . e t a l A m 」R e s p i r C r i t C a r e M e d 1 9 9 7 : 1 5 6 :
化学 名 :4(1,l Dimethylethyl)Ar[6(2 hydrOxyethOxy)5600-608
(2-methoxyphcnoxy)_2-(pyrilnidin-2-yl)pyrinlidin-4-yl]
23)Wang QD,et al」 Cardiovasc Pharmacol 1995:26:
benzenesulfonamide mOnOhydrate
S445-S447
24)Richard V,et al Circulation 1995:91:771775
25)Chen S」 ,et al J Appl Physi01 1995:79:2122-2131
26)Karam H.et al Cardiovascular Research 1996:31:
287-295
文献資料請求先】
【
ア クテ リオ ン フ ァー マ シュ ー テ イカルズ ジ ャバ ン株式 会社
7 術 情 報 割;
〒1 5 0 0 0 1 2
東京 都渋 谷区広尾1 1 - 3 9 恵比 寿 プラ イムス クエ ア タワー
製品情報お問い合わせ先】
【
ア クテ リオ ン フ アー マ シュ ー テ イカ ルズ ジャバ ン株式会社
D I セ ンター
TEL:(03)5774-4716
受 付時 ‖
り: 9 0 0 ∼ 1 7 3 0
( L ロ オ, こ
‖を1 余く)
製造販売フ
[
アクテ リオン ファーマ シュー テ イカルズ ジャパ ン株式会社
恵寿 プラ イムスクエ ア タワー
東京都渋谷区広 l t l l - 3 9 比
様式 3
(報道発表用)
1
販売名
ラ ミクタ ー ル 錠 2 5 1 n g 、ラ ミクター ル 錠 1 0 0 m g 、
ラ ミク タ ー ル 錠 小児 用 2 m g 、 ラ ミク ター ル 錠小 児 用 5 m g
2
一
般名
ラモ トリギ ン
3
申請者名
グラクソ ・ス ミス クライ ン株式会社
成分 ・含 量
ラ ミクター ル 錠 2 5 m g : 1 錠 中ラモ トリギ ン 2 5 m g を 含有す る。
ラ ミクター ル錠 1 0 0 m g l l 錠
中ラモ トリギ ン 1 0 0 m g を 含 有す る。
ラ ミクター ル錠小児用 2 m g : 1 錠 中ラモ トリギン 2 m g を 含有す る。
ラ ミクター ル 錠小児用 5 m g : 1 錠 中ラモ トリギ ン 5 m g を 含有す る。
4
5
用法 ・用 量
○てんかん患者 に用 い る場合 :
成人 :(ラ ミクター ル 錠 25mg、 ラ ミクター ル 錠 100mg)
① 単 剤療 法 の場合 (部分発作 (二次性 全 般化発作 を含 む)及 び
強直間代発作 に用 い る場合):
通常、ラモ トリギ ン として最初 の 2週 間は 1日 25mgを 1日 1
回経 口投与 し、
次 の 2週 間は 1日 50mgを 1日 1回 経 口投与 し、
5週 目は 1日 100mgを 1日 1回 又は 2回 に分割 して経 口投 与
す る。その後 は 、1∼2週 間毎 に 1日 量 として最大 100mgず つ
漸増す る。維持用量は 1日 100∼200mgと し、 1日 1回 又は 2
回 に分割 して 経 口投与す る。症状 に応 じて適宜 増減す るが、
増量 は 1週 間以 上の間隔をあけて 1日 量 として最大 100mgず
つ 、1日 用量 は最大 400mgま で とし、いずれ も 1日 1回 又 は 2
回 に分割 して経 口投与す る。
② バ ル プ ロ酸ナ トリウム を併用す る場合 :
通 常、ラモ トリギ ン として最初 の 2週 間は 1回 25mgを 隔 日に
経 口投 与 し、次 の 2週 間は 1日 25mgを 1日 1回 経 口投与す る。
そ の後 は 、 1∼2週 間毎に 1日 量 として 25∼50mgず つ漸増す
る。維 持用量 は 1日 100∼200mgと し、1日 2回 に分割 して経
口投与す る。
ル プ ロ酸ナ トリウム を併用 しな い場合 :
0 バ
i)本
(3)― 剤 のグル ク ロン酸抱合 を誘導す る薬剤 を併用す る場合 :
通常、ラモ トリギンとして最初 の 2週 間は 1日 50mgを 1日 1
回経 口投与 し、次 の 2週 間は 1日 100mgを 1日 2回 に分割 し
て 経 口投与す る。その後は、 1∼2週 間毎 に 1日 量 として最大
100mgず つ漸 増す る。維持用量は 1日 200∼400mgと し、1日
2回 に分割 して経 口投与す る。
ii)(3)―
i)以外 の薬剤 を併用す る場合 :
(3)―
単剤療法 の場合 に従 う。
小 児 :(ラ ミクター ル 錠 25mg、 ラ ミクター ル 錠 100mg、 ラ ミクター
ル 錠小児用 2mg、 ラ ミクター ル 錠小児用 5mg)
① 里 剤療塗⊇場 合 (定型欠神発 作 に用 い る場合):
通 常、 ラモ トリギンとして最初 の 2週 間 は 1日 0.3mA/kgを 1
日 1回 又 は 2回 に分割 して 経 口投与 し、次 の 2週 間は 1日
0.6mg/kRを 1日 1回 又 は 2回 に発宣Jして経 口投与す る。そ の
後 は、1∼2週 間毎 に 1日 量 たして最大 o.6mg/kgずつ漸増す る^
Ｏｍ
維 持用量 は 1日 1∼10mg/kgと し、 1日 1回 又 は 2回 に分害1し
て 経 口投与す る。症状 に応 じて適宜 増減す るが、増量は 1週
間以 上の 間隔 をあけて 1日 量 として最大 0.6mg/kgずつ 、 1日
用 量は最大 200mgま で とし、 いずれ も 1日 1回 又 は 2回 に分
割 して経 口投与す る。
バ ル プ ロ酸ナ トリウム を併用す る場 合 :
②
通 常、ラモ トリギ ン として最初 の 2週 間 は 1日 0.15mり聴 を 1
日 1回 経 口投与 し、次 の 2週 間は 1日 0.3mり聴 を 1日 1回 経
口投 与す る。 そ の 後 は、 1∼2週 間毎 に 1日 量 と して 最 大
0.3mg/kgず つ 漸増す る。維持 用量 は 、 バ ル プ ロ酸ナ トリウム
に加 えて本 剤 の グル ク ロン酸抱合 を誘 導す る薬剤 を併用す る
場 合 は 1日 1∼5mg/kgと し、本剤 の グル ク ロン酸抱合 を誘導
す る薬剤 を併用 して い な い場合 は 1日 1∼3mν19と し、1日 2
回 に分割 して経 口投与す る。 なお、 1日 用量は最大 200mgま
で とす る。
バ ル プ ロ酸ナ トリウム を併用 しない 場合 :
本 剤 のグル ク ロン酸抱合 を誘 導す る薬剤 を併用す る場合 :
通 常、ラモ トリギ ン として最初 の 2 週 間は 1 日 0 . 6 m ュ g を 1
日 2 回 に分害J して経 口投与 し、次 の 2 週 間は 1 日 1 . 2 m g / k g を
1 日 2 回 に分害1 して経 口投与す る。その後は、1 ∼2 週 間毎 に 1
日量 として最大 1 . 2 m g l 鳴ず つ 漸増す る。維持用量 は 1 日 5 ∼
1 5 m ♂峰 とし、 1 日 2 回 に分割 して 経 口投与す る。 なお、1 日
用 量 は最大 4 0 0 m g ま で とす る。
i)以外 の薬剤 を併用す る場合 :
ii)(3)―
(3)―
バ ル プ ロ酸ナ トリウム を併用す る場 合 に従 う。
用 法 ・用 量
Ｏｍ
再燃抑制 に用 いる場合 :
○双極性 障害における気分 エピソー ドの再発 ・
ー
ー
ル錠
100mg)
ル
25mg、
ミクタ
ラ
錠
(ラ ミク タ
① 単 剤療法 の場合 :
通 常、成人 には ラモ トリギ ン として最 初 の 2 週 間は 1 日 2 5 m g
を 1 日 1 回 経 口投与 、次 の 2 週 間は 1 日 5 0 m g を 1 日 1 回 又 は
2 回 に分割 して経 口投与 し、5 週 日は 1 日 1 0 0 m g を 1 日 1 回 又
は 2 回 に分割 して経 口投与す る。6 週 日以降は維持 用量 として
1 日 2 0 0 m g を 1 日 1 回 又 は 2 回 に分害1 して経 口投与す る。症
状 に応 じて適宜 増減す るが、増量 は 1 週 間以 上の間隔 をあけ
て 1 日 量 として最 大 1 0 0 m g ず つ 、 1 日 用量は最大 4 0 0 m g ま で
と し、 いずれ も 1 日 1 回 又 は 2 回 に分割 して経 口投与する。
バ
ル プ ロ酸ナ トリウム を併用す る場合 :
②
通 常、成人 には ラモ トリギ ン として 最初 の 2 週 間は 1 回 2 5 m g
を隔 日に経 口投与 、次 の 2 週 間は 1 日 2 5 m g を 1 日 1 回 経 口投
与 し、5 週 日は 1 日 5 0 m g を 1 日 1 回 又 は 2 回 に分割 して経 口
投 与 す る。 6 週 日以 降 は維持用量 と して 1 日 1 0 0 m g を 1 日 1
回又 は 2 回 に分割 して経 口投 与す る。症状 に応 じて適宜 増減
す るが、増 量 は 1 週 間以 上の 間隔 をあけて 1 日 量 として 最大
5 0 m g ず つ 、 1 日 用量は最 大 2 0 0 m g ま で とし、 いずれ も 1 日 1
回又 は 2 回 に分割 して経 口投 与す る。
バ ル プ ロ酸ナ トリウム を併用 しない場合 :
本 剤 のグル ク ロン酸抱合 を誘 導す る薬剤 を併用す る場合 :
通 常、成人 には ラモ トリギ ン として最 初 の 2 週 間 は 1 日 5 0 m g
を 1 日 1 回 経 口投与 、次 の 2 週 間は 1 日 1 0 0 m g を 1 日 2 回 に
分害1 して経 口投与 し、5 週 日は 1 日 2 0 0 m g を 1 日 2 回 に分害1
して経 口投与す る。 6週 日は 1日 30m曖 を 1日 2回 に分割
して経 口投与 し、
7週 日以降は維持用量 と して 1日 300∼400mg
を 1日 2回 に分割 して経 口投与す る。症状 に応 じて適宜 増減
す るが、増 量は 1週 間以 上の 間隔をあけて 1日 量 として最大
100mgず つ 、1日 用量 は最大 400mgま で とし、いずれ も 1日 2
回に分割 して経 口投 与す る。
ii)(3)-1)以
(3)―
外 の薬剤 を併用す る場合 :
単剤療 法 の場合 に従 う。
(下線部今回追加)
ラ ミク ター ル 錠 25mg、 ラ ミクタ ー ル 錠 100mg:
Ω てんかん患者 の下記発作に対する単剤療法
部分発作 (二次性全般化発作を含む)
6
効 能 。効 果
強直間代発 作
定型欠神発 作
O r L の 抗 てんかん薬 で 十分 な効果 が認 められない てんかん患者 の
下記発作 に対 す る抗 てんかん薬 との併用療法
部分発作 ( 二次性全般化発作 を含む)
強直間代発 作
L e m o x ―G a s t a u t 症
候群 にお ける全般発作
Ω双極性障害における気分エピソー ドの再発 。再燃抑制
ラ ミク ター ル 錠 小児 用 2 mg、 ラ ミクター ル 錠小児 用 5 mg:
○ てん かん患 者 の 下記 発 作 に 対す る単剤療 法
定型 欠神発 作
Ω 他 の抗 てんかん薬 で 十分 な効果 が認 められないてんかん患者 の
下記発作 に対 す る抗 てんかん薬 との併用療法
部分発作 ( 二次性全般化発作 を含 む)
強直間代発 作
L e n n o xG―a s t a u t 症候群 にお ける全般発作
( 下線部今回追加)
7
備考
添付文書 (案)を 別紙 として添付 。
本剤 は トリア ジン骨格 を有す る抗 てんかん薬 であ り、定型欠神発作
に対す る単剤療法 に関す る効能追加 について 申請 した もので あ る。
(___:本
申請 に伴 う改訂箇所)
日本標 準商品分類番 号
871139、 871179
抗 てんか ん剤
7=25-tvtffirJ.iEH2ms
7=rt-lr,tffidrjEHSms
抗てんかん剤 、双極 性障害治療薬
°
ラミクタール 錠 2 5mg
- =r l-tv@ffi ioomg
L a m i c t a lT°
ablets
ラモ トリギ ン錠
規制 区分 :
劇薬 、処 方箋 医薬 品
(注意 ― 医師等 の処方箋
に よ り使用す るこ と)
承認 番 号
貯法 :室 温保存
使 用期 限 :包 装 に表示
薬価収載
販売開始
効能追加
国際誕生
小児用 2mg l 小
22000AMX02362
201x tt xx月
12月
100mg
22000AMX02365
2 0 1 x t t x x1 月2 0 1 4 年 8 月
1990年
2014年 8月
11月
組成 ・性状】
【
販 売名
ラ ミクター
ル錠小児用
,mo
ラミクター
ル錠小児用
ラ ミクタ ー
ル 錠 25mg
Smo
ラ ミクター
ル錠 100mg
成分 含量
l錠 中ラモ ト 1錠 中ラモ ト l錠 中ラモ ト l 錠 中 ラモ ト
リギ ン
リギン2mg
リギン 5mg
リギン 25mg
添加物
沈降炭酸カルシ ウム、低置換度 ヒ ドロキシプ ロピルセル
ロー ス、ケイ酸マ グネシウムアル ミニ ウム、デ ンプング
リコール酸ナ トリウム、ポ ビ ドン、サ ッカ リンナ トリウ
ム水和物、香料、ステア リン酸マ グネ シ ウム
100m2
ラ ミクター
ル 錠小児用
2mg
ラ ミクター
ル錠 25mg
ラ ミクター
ル 錠 100mg
LTG 2
表
側面
写
國
⑭
③﹂
③一
ラ ミクター
ル 錠小児用
5mg
形状 ( m m 、
識別
コー ド
一
晏
販 売名
肇ｍ
2.性 状
白色 の 素錠 であ り、特異 なにお いが あ る。識 別 コー ド及 び形
状 は下記 の とお りで あ る
ＳＷ
Ｇ
本剤 の成 分 に対 し過 敏症 の既往歴 の ある患者
12月
2008年
５
Ｓ ﹂
Ｇ Ｃ
禁忌】 (次の患者には投与しないこと)
25me
22000´gヽ
Cκ02364
2008年
“∞
【
警告】
本剤 の投 与によ り中毒性表皮壊死融解症(ToxiC Epidermal
Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(StevensJohnson
症候群 )、薬剤性過 敏症症候群等の全身症状 を伴 う重篤な
皮膚障害があらわれ ることがあ り、死亡に至 った例 も報告
されてい るので、以下の事項に注意すること `「用法 ・月
量」 、 「
用法 ・用量に関連す る使用上の注意」、 「
重要な
基本的注意」、 「
コi作用」及び 「
臨末成績」の項参照)。
1.用法 ・用量を超 えて本剤 を投与 した場合に皮膚障害の発
現率が高 いことか ら、本 剤の 「
用法 ・用量Jを 遵守す る
こと。
(1)投与開始時は定 め らlLた用法 ・用量を超 えないこと。バ
ルプ ロ酸ナ トリウム併用時の投与院始 2週 間 までは隔 ロ
投与にす るこ と (成人 のみ)。
持用量までの潮増時も定め られた用法 ・用量を超えな
(2)維
いこ と。 また、増量時期 を早めな いこと.
2.発疹発現時には早期 に皮膚科専Fl医に相談 し、適切な処
置を行 うこと。 また、発疹に加 え以下に示 す症状があ ら
われた場合には重篤 な皮膚障害に至 ることがあるので、
直ちに本剤の投与 を中止す ること。
発熱(38℃以上)、眼充血、 要唇 ・口腔粘膜 のび らん、
咽頭痛、全身俗怠感、 リンバ節 腫脹 等
3.重篤 な皮膚障害 の発現率は、小児 において高いことが示
され ているので 、特に注意す ること。
4_患者又は家族 に対 して、発疹や上記の症状があ らわれた
場合 は直ちに受診す るよう指導すること。
児用 5mg
22000AMX02363
①
―
―
l:う
40
I'・
◎
◎
【効能 ・効 果】
○てんかん 患者 の 下記発 作 に対 す る単剤療法
部分発作 (二次性全般化発作 を含 む)
強 直間代発作
定型欠神 発作
○他 の抗 てんかん 薬 で十 分 な効果 が認 め られ ないて んかん患者 の 下記 発 作 に対す る抗てんかん薬 との併用療法
部分発 作 (二次性全般化発 作 を含 む)
強直間代発 作
Lcnnox‐
Gastaut症候群 にお け る全般発作
○双極性 障害 にお け る気分 エ ピソー ドの再発 。再燃抑制
32
253
:
効 能 ・効 果 に関連 す る使 用 上の 注意
:
1.定型欠神 発作 に用 い る場合 :
i5歳 以 上 の 患者 に お け る有効 性及 び 安 全性 に ついて は確 立 して い な いため 、 15歳 未満 で本剤 の 治療 を開始 した患者 にお い ￨
て、 15歳 以 降 も継 続 して本 剤 を使用す る場合 には、患者 の 状態 を十分観 察 し、治療上 の有益性 が危 険性 を上回 る と判 断 され ￨
る場 谷 に の み 投 与 す る こ と^
:
2.双極性 障害 に用 い る場合 :
ー
していない。
エ
立
の
び
は確
ピソ
の
に対す
る本剤
の
安全性
ド
治療
有
効性及
急性期
障害
気分
双極性
:
【用 法 ・用量 】
Oて んかん患者 に用 いる場 合 :
ー
成 人 (ラ ミクター ル錠 25mg、 ラ ミクタ ル錠 100mg):
蝶 剤 療 法の場合 (部分 発作 (二次 性全般 化発作 を含 む)及 び強 直間代発作 に用 いる場合):
通 常、 ラモ トリギ ン と して最 初 の 2週 間 は 1日 25mgを 1日 1回 経 口投 与 し、次 の 2週 間は 1日 50mgを 1日 1回 経 口投与
し、5週 目は 1日 100mgを 1日 1回 又 は 2回 に分割 して 経 口投 与す る。 そ の 後 は、1∼2週 間毎 に 1日 量 として最大 100mg
ず つ 漸増す る。 維 持用 量 は 1日 100∼200mgと し、 1日 1回 又 は 2回 に分害Jして経 口投与 す る。症状 に応 じて適宜増減す る
が 、増量 は 1週 間以上 の 間隔 をあ けて 1日 量 として最 大 100mgず つ 、 1日 用 量は最大 400mgま で と し、 いずれ も 1日 1回
又 は 2回 に分割 して経 口投 与す る。
② ヾル プ ロ酸ナ トリウム を併 用す る場合 :
通 常 、 ラモ トリギ ン と して最初 の 2週 間 は 1回 25mgを 隔 日に経 口投与 し、次 の 2週 間は 1日 25mgを 1日 1回 経 口投 与す
る。 そ の後 は、 1∼2週 間毎 に 1日 量 として 25∼50mgず つ 漸増 す る。維 持用 量は 1日 100∼200mgと し、1日 2回 に分害1し
て経 口投与す る。
注D:
③ パル プ ロ酸ナ トリウム を併 用 しな い場合
注勾
iヽ
を併 用する場合 :
(3)‐
本剤 のグルクロン酸 抱合を誘 導する薬剤
通 常、 ラモ トリギ ン と して最初 の 2週 間は 1日 50mgを 1日 1回 経 口投 与 し、次 の 2週 間 は 1日 100mgを 1日 2回 に分
割 して 経 口投 与す る。 そ の後 は、 1∼2週 間毎に 1日 量 として最大 100mgず つ漸 増す る。維 持用 量 は 1日 200∼400mgと
し、1日 2回 に分割 して経 口投 与す る。
注
l i)(3)イ
(3)‐
)以外 の 薬 型 助 を併用する場 合 :
単剤療 法 の場 合 に従 う。
<参 考 :て ん かん患者 に用 い る場合 (成人)>
本剤 と併用
す る薬剤の
種類
② ′｀ルプ ロ酸ナ トリウム
を併用す る場合
1・ 2週 目
25mgを 隔 日投 与
3・ 4週 目
併 用療 法
注1)
(3)バル プ ロ酸ナ トリウム を併用 しな い場 合
ii)(3)■
(3)―
)以外の薬剤 社り
α』昨 剤のグルク ロン酸
注
幼
を併用す る場 合
抱合を誘導す る薬剤
を併用する場合
25mg/日
( 1 日 1 回 投 与)
50mg/日
( 1 日 1 回 投 与)
100mg/日
1 日 2 回 に分 割 して投 与 )
ω 単剤療法の場合
億
`塁
縁
r ― ヵ 性 全 ュ イレ
発作 を含む)及 び強直間代
発作に用 いる場合)
25mg/日
( 1 日 1 回 投与)
50mゴ 日
1 日 1 回投与)
5週 目は 100mg/日
( 1 日 1 回 又 は 2 回 に分割 して投与 )
その後 1 ∼2 週 間毎 に最 大 1 0 0 m y 日 ず つ 漸増す る。
100∼200mg/日
200-400mg/日
200mg/日
100∼
維持用量
2
回
して投
に分
与
2
回
して投
与
に分
割
割
(
最大 4 0 0 m g / 日)
)
) (1日
(1日
( 1 日 1 回 又 は 2 回 に分割 して投与)
( 増量 は 1 週 間以 上 の 間隔 をあけて最大 1 0 0 m g / 日ず つ)
ロ
い
注 1)本 剤 の グル ク ン酸 抱 合 に対す る影響 が 明 らかで な 薬剤 に よる併用療 法 で は、 バ ル プ ロ酸 ナ トリウム を併用す る場合 の
用 法 ・用量 に従 うこ と。
ー
注2)本 剤 の グル ク ロン酸抱 合 を誘導す る薬剤 :フ ェニ トイ ン、カル バマゼ ピン、 フェ ノバ ル ビタ ル 、プ リミ ドン、 リファ ン
ー
・
ピシ ン、 ロピナ ビル リ トナ ビル 配合剤 、 ア タザ ナ ビル /リ トナ ビル 、 エ チ ニル エ ス トラ ジオ ル ・レボ ノル ゲ ス トレル
「
目互 作用」及 び 薬物動 態 8」 の項 参照)
配 合剤 (経 口避 妊 薬)(財
ー
注3)本 剤 の グル ク ロン酸抱合 に対 し影 響 を及 ぼ さな い薬 剤 :ア リ ピプ ラ ゾ ル 、 オラ ンザ ピン 、 ゾ ニ サ ミ ド、ガ バ ペ ンチ ン、
ー
ベ
バ
レ
ム
ム
セ
マ
レ
ン
ピ
チ
ラ
タ
ジン
リチ
(「薬物動態 ■」 の 項 参照)
シ メチ
ウ 、
ト、プ ガ リ 、
、ト ラ
5 週 日以 降
1 ∼2 週 間毎 に 2 5 ∼5 0 m g /
日ず つ 漸 増す る。
l ∼2 週 間毎 に最 大
100mg/日
ず つ 漸増 す る。
ー
ー
小児 (ラミクター ル 錠 小児 用 2mg、 ラ ミクター ル錠小児 用 5mg、 ラ ミクタ ル錠 25mg、 ラ ミク タ ル錠 100mg):
(1)単剤 療 法の場 合 (定型 欠神 発作 に用 い る場合):
通 常、 ラモ トリギ ン として最初 の 2週 間 は 1日 0.3mg/kgを 1日 1回 又 は 2回 に分割 して経 口投与 し、次 の 2週 間 は 1日
06m副 峰 を 1日 1回 又 は 2回 に分割 して 経 口投与す る。 そ の 後 は、1∼2週 間毎に 1日 量 と して最大 0.6mg/kgずつ 漸増す る。
維持 用 量は 1日 1∼10mg/kgと し、1日 1回 又は 2回 に分割 して経 口投与す る。症 状 に応 じて適宜 増減す るが 、増 量 は 1週
間以上 の 間隔 を あけて 1日 量 として最大 06m″ lqず つ 、 1日 用 量 は最大 200mgま で と し、 いずれ も 1日 1回 又 は 2回 に分
割 して経 口投 与 す る。
② ′｀ルプ ロ酸ナ トリウム を併用す る場合 :
通常、 ラモ トリギ ンとして最初 の 2週 間は 1日 015m♂ 唯 を 1日 1回経 口投与 し、次の 2週 間は 1日 03mg/kgを 1日 1回
経 口投与す る。 その後 は、1∼2週 間毎 に 1日 量 として最大 03mg/kgず つ漸増す る。維持用量は、バルプ ロ酸ナ トリウムに
加 えて本剤のグル ク ロン酸抱 合 を勝導す る薬剤 注η を併 用す る場合 は 1日 1∼5mg/kgと し、本剤 のグル ク ロ ン酸抱合 を勝
導 す る薬剤 注の を併用 して いな い場合 は 1日 1∼3mg/kgと し、 1日 2回 に分割 して 経 口投与す る。 なお 、1日 用 量は最 大
200mgま で とす る。
1):
0パ ル プ ロ酸ナ トリウム を併用 しない場合 江
のグルクロン
剤
酸抱合を誘導する薬剤 注aを 併用する場合 :
叫
通 常 、 ラモ トリギ ン と して 最初 の 2週 間は 1日 06mg/kgを 1日 2回 に分割 して経 口投 与 し、次 の 2週 間は 1日 1.2mg/kgを
1日 2回 に分割 して経 口投 与す る。 その後 は、 1∼2週 間毎 に 1日 量 として最 大 1.2mg4嘔ずつ 漸増 す るも維持用量 は 1日 5
∼ 15mり とし、 1日 2回 に分割 して経 口投 与す る。 なお 、 1日 用量 は最大 400mgま で とす る。
蠅
i l)(3H)以外 の薬剤 注〕を併用する場合 :
(3)‐
バ ル プ ロ酸ナ トリウム を併用 す る場合 に従 う。
<参 考 :て んかん患者 に用 いる場 合 (小児)>
併用療法
本剤 と併
用す る薬
剤の種類
1・2週 目
3・ 4週 目
5週 目
以降
0｀ ルプロ酸ナ トリウムを
{3)tuv7tr&+l.Utl^&
併用する場合
ffH LturilAe r)
本剤のグル ク ロ 本 剤 の グル ク ロ α国本 剤のグルク (3)‐
‖)(3)J〕
以外の
ン酸 抱合 を誘導 ン酸 抱 合 を誘 導
ロン酸抱合 を誘
薬剤注りを併用
する薬剤注aを併 す る薬剤 注のを併
導す る薬剤 注のを
す る場合
用する場合
用 しない場合
併用する場合
0.15mg/kg/日
( 1 日 1 回 投 与)
015mng/日
(1日 1回投与)
03mag/日
( 1 日 1 回 投 与)
(1日 1回 投 与 )
1∼2週 間毎 に最
大 0.3mυkノ 日ず
つ 漸増す る。
1∼2週 間毎 に最
大 0.3mυkg/日 ず
つ漸増す る。
0.3mag/日
06mag/日
(1日 2回 に 分割 し
て 投 与)
1.2mυkg/日
( 1 日 2 回 に分割 し
て投 与)
1 ∼2 週 間毎 に最大
1 2 町ク
k g / 日ず つ 漸
増す る。
(1)単剤療法の場合
(定型欠神発作 に用 いる場合)
03mg/kノ 日
0.15mg/kg/日
( 1 日 1 回 投 与)
N 1害ン
r l 日 1 回 又 は 2 回 に/ 7 7“
で
0.3mag/日
( 1 日 1 回 投 与)
( 1 日 1 回 又 は 2 回 に 今 害‖1 ン
て
1∼2週 間毎 に最
大 0.3mg/kg/日ず
つ漸増す る。
維持用 量
0.6mg/k日
ノ
1∼2週 間毎に最大 06mg/kげ日
ずつ漸増す る。
1∼ 10mg/kノ 日
1∼5mng/日
1∼3mg/kg/日
5∼ 15mり 唯/日
1∼3mg/kg/日
2
0
0
m
g
/
日
400mg/日
大
大
(最大 200mg/日 )
(最
)
(最
)
(最大 200mg/日 )
(1日 2回 に分害Iし ( 1 日 2 回 に分割 し (1日 2回 に分割 して (1日 2回 に分割
て投与 )
て投与)
して投 与)
投与 )
( 最大 2 0 0 m ノ 日ヽ
( 1 日 1 回 又 は 2 同 に今コl l て́控
塾
( 増量は 1 週 間以上 の間隔をあけ
て最 大 0_6mJJ日
ずつ ヽ
注 1)本 剤 の グル ク ロ ン酸抱合 に対す る影響 が明 らか でない薬剤 に よる併用 療 法では、 バ ル プ ロ酸 ナ トリウム を併用す る場合 の
用法 ・用量に従 うこと。
注2)本 剤 の グル ク ロン酸 抱合 を誘導す る薬剤 :フ ェニ トイ ン、カル バマゼ ピン、 フェ ノバ ル ビター ル 、プ リミ ドン、 リフ ァ ン
ピシ ン、 ロピナ ビル ・リ トナ ビル 配合剤 、 ア タザナ ビル /リ トナ ビル 、 エ チ ニル エ ス トラジオ ー ル ・レボ ノル ゲ ス トレル
配合剤 (経口避妊薬)(「 相 互 作用」及び 「
薬 物動態 8.」の項参照)
注3)本 剤 の グル ク ロ ン酸 抱合 に対 し影 響 を及 ぼ さな い薬剤 :ア リピプ ラゾー ル 、オ ラ ンザ ピン、 ゾニ サ ミ ド、ガ バペ ンチ ン、
シメチ ジ ン、ト ピラマ ー ト、プ レガバ リン、 リチ ウム 、 レベ チ ラセ タ ム (「薬物 動態 ■」の項参 照)
O双 極性 障害 にお ける気分 エ ピソー ドの再 発 ・再 燃 抑制 に用 いる場合 (ラミクター ル錠 25mg、 ラ ミク ター ル錠 100mg):
ω 単剤 療法の場合 :
通 常 、成人 には ラモ トリギ ン として最初 の 2週 間は 1日 25mgを 1日 1回 経 口投 与、次 の 2週 間は 1日 50mgを 1日 1回 又
は 2回 に分害Jして経 口投与 し、5週 日は 1日 100mgを 1日 1回 又は 2回 に分割 して 経 口投与 す る。6週 日以降 は維持用量
と して 1日 200mgを 1日 1回 又 は 2回 に分割 して経 口投与す る。症状 に応 じて適 宜増減す るが 、増 量 は 1週 間以上 の 間隔
をあ けて 1日 量 と して最大 100mgず つ 、 1日 用 量は最大 400mgま で とし、いずれ も 1日 1回 又 は 2回 に分割 して経 口投与
す る。
② バ ル プロ酸ナ トリウム を併 用す る場合 :
通常 、成人 には ラモ トリギ ン と して最初 の 2週 間は 1回 25mgを 隔 日に経 口投与 、次 の 2週 間は 1日 25mgを 1日 1回 経 口
投与 し、5週 目は 1日 50mgを 1日 1回 又 は 2回 に分割 して経 口投与す る。 6週 日以 降 は維持用量 と して 1日 100mgを 1日
1回 又 は 2回 に分害1して経 口投与す る。症 状 に応 じて適 宜増減す るが 、増量 は 1週 間以上の 間隔 をあけて 1日 量 として最
大 50mgず つ 、 1日 用 量 は最 大 200mgま で とし、 いずれ も 1日 1回 又は 2回 に分割 して経 口投 与す る。
注D:
0パ ル プロ酸ナ トリウム を併 用 しない場合
注幼
ロ
を併用する場合 :
α団 庫 剤 のグル ク ン酸抱合 を誘導する薬 剤
通 常、成人 には ラモ トリギ ン として最 初 の 2週 間は 1日 5Clmgを 1日 1回 経 口投与 、次の 2週 間は 1日 100mgを 1日 2
回 に分害」して経 口投 与 し、5週 日は 1日 200mgを 1日 2回 に分割 して経 口投与す る。6週 日は 1日 300mgを 1日 2回 に
分割 して経 口投 与 し、7週 日以降は維持用 量 と して 1日 300∼400mgを 1日 2回 に 分割 して経 口投 与す る。症状 に応 じて
適 宜増減す るが、増 量は 1週 間以上 の間隔 をあけて 1日 量 として最大 100mgず つ 、 1日 用量は最大 400mgま で と し、 い
ずれ も 1日 2回 に分割 して経 口投与す る。
(3)in(3H)以外の薬剤 注⊃ を併用する場合 :
単剤療法 の場合 に従 う。
<参 考 :双 極性障害に お ける気分 エ ピソー ドの再発 ・再燃抑制 に用 い る場合 (成人)>
併 用療法
注1)
8)パ ル プロ酸ナ トリウム を併 用 しない場 合
本剤 と併用
す る薬剤の
塵
o ｀ ル プロ酸ナ トリウム
を併用する場合
1・ 2週 目
25mgを 隔 日投与
3・ 4週 日
5週 日
25mノ日
1 日 1 回投与)
50mg/日
( 1 日 1 回 又 は 2 回 に分 害J し
て投 与 )
ilヽ
( 3H〕
以外の薬剤
cD応 剤のグルク ロン酸抱合 (3)―
注
注⊃を併用す る場合
を誘導す る薬剤 幼を併用
す る場合
①暉 剤療法の場合
25mg/日
50mg/日
1 日 1 回 投 与)
1 日 1 回 投与)
100mg/日
1 日 2 回 に分 割 して投 与 )
200mg/日
50mg/日
( 1 日 1 回 又 は 2 回 に 分 割 して投 与 )
100mg/日
( 1 日 2 回 に 分 割 して 投 与 )
( 1 日 1 回 又 は 2 回 に分害J して投 与 )
200mg/日
6週 目 300mg/日
100mg/日
400mg/日
300∼
200mg/日
7週
大
大
日以
降
( 最 4 0 0 m g / 日)
(最
)
2 回 に分割 して投 与)
400mg/日
1
回
2回
し
1回
は
に
又は
大
又
分割
)
(
1
日
(最
(1日
て投 与)
( 増量 は 1 週 間以上 の 間隔 をあけて最大 1 0 0 1 n g / 日
( 1 日 2 回 に分割 して投与)
ずつ)
(増量は 1週 間以上 の 間隔 を ( 増量 は 1 週 間以上 の 間隔 をあ
つ
つ
1
0
0
m
ノ日ず
あ けて 最大 50mノ 日ず )
けて最 大
)
注 1 ) 本 剤 の グル ク ロン酸抱合 に対す る影 響 が 明 らかで な い薬剤二 よる併用療 法 で は、バ ル プ ロ酸ナ トリウム を併用 す る場 合 の
用法 ・用 量 に従 うこ と。
ー
注 2) 本 剤 の グル ク ロン酸抱合 を誘 導す る薬 剤 :フ ェニ トイ ン 、 カル バ マゼ ピン 、 フェノバ ル ビタ ル 、 プ リミ ドン 、 リフ ァ ン
・
エ
ニ
エ
ピシ ン 、 ロ ピナ ビル リ トナ ビル 配 合 剤 、 ア タザナ ビル /リ トナ ビル 、 チ ル ス トラジオ ール ・レボ ノル ゲ ス トレル
配 合剤 (経口避妊薬)(「 相互作用 」 及 び 「
薬物動態 8」 の項 参照)
注 3)本 剤 の グル ク ロン酸抱合 に対 し影響 を及 ぼ さな い薬剤 :ア リピプ ラゾー ル 、 オランザ ピン、 ゾニ サ ミ ド、 ガバ ペ ン チ ン
6 週 日以降
シメチ ジン、ト ピラマー ト、プ レガバ リン、 リチ ウム、 レベ チ ラセ タム (「薬物動態 出 の項参照)
用 法 ″用量 に関連 する使用 上 の注意
・
(1)発 疹等 の皮膚 障害 の発現率 は、定 め られ た用法 用 量
を超 えて投与 した場合 に高 い こ とが示 され てい るの
で 、併 用す る薬剤 の組み合 わせ に留意 して 、 「
用法 ・
こ
と
なお、体重換
に
よ
り調節
量」
を遵
守す
る
用
算等
。
した用 量 に一 致す る錠剤 の組み合 わせ が な い 場合 に
は、 調 節 した用量 に最 も近 く、か つ 超 えない用量 にな
る よ う錠剤 を組み合 わせ て投与す る こ と (「警告」 、
「
重要 な基本 的注意」、 「
臨床成績 」
副作用 」及 び 「
の 項参 照)。
(2)併 用す る薬剤 につ いては以下 の とお り分類 され るので
留 意す る こ と。 なお 、本剤 のグル ク ロン酸抱合 に対す
る影 響 が 明 らかでな い薬剤 による併用 療 法 で は、バ ル
プ ロ酸 ナ トリウム を併用す る場合 の 用 法 ・用 量 に従 う
こ と (「相 互 作用 」及 び 「
薬物動態 」 の項参 照)。
1)本 剤 の グル ク ロン酸抱合 を誘導す る薬剤 :フ ェニ トイ
ン、 カル バマ ゼ ピン、 フェノバ ル ビ ター ル 、プ リミ ド
ン 、 リフ ァ ン ピシ ン、 ロ ピナ ビル ・リ トナ ビル 配合
剤 、ア タザナ ビル / リ トナ ビル 、 エ チ ニル エ ス トラジ
オ ー ル ・レボ ノル ゲ ス トレル 配合剤 ( 経口避 妊薬)
2 ) 本 剤 の グル ク ロン酸抱合 に対 し影 響 を及 ぼ さな い薬
剤 : ア リピプ ラゾー ル 、 オ ラ ンザ ピン 、 ゾニ サ ミ ド、
ガ バペ ンチ ン、 シ メチ ジ ン、ト ピラマ ー ト、 プ レガバ
リン、リ チ ウム、 レベ チ ラセ タム
(3)本 剤 に よる発 疹等 の 皮膚症状 のた め に投 与 を中止 した
場合 に は、治療上 の有益性が危険性 を上 回 る と判断
され る場合 以外 は再 投与 しない こと。 再投 与 にあた つ
て は 、 いか な る理 由で投 与 を中止 した患者 にお いて
も、維 持用 量 よ り低 い用 量か ら漸増 す る こ と ((1)参
1 照 )。 なお 、投与 中止 か ら本剤 の消 失 半減 期 の 5倍 の
1 期 間 (バル プ ロ酸 ナ トリウム を併用 した時 は約 350時
1 間 、バ ル プ ロ酸ナ トリウム を併用せ ず 本剤 の グル ク ロ
￨
￨
￨
￨
1
￨
ン
(い
も
か
用
さ
酸抱 合 を誘 導す る薬剤 を併用 した 時 は約 65時 間
ず れ も外 国人 のデ ー タ)、 バ ル プ ロ酸 ナ トリウム
本剤 の グル ク ロ ン酸抱合 を誘 導す る薬剤 も併用 しな
った 時 は約 170時 間)を 経過 して い る場合 は、初回
量か ら 「
用法 ‐用量」 に従 つて再 開す る こ とが推 奨
れ る (「相 互 作用 」及 び 「
薬物動 態 」 の項 参照)。
(4)本 剤 を定 型欠神発 作 以外 の小 児 てん かん患 者 に用 い る ￨
場 合 に は 、他 の 抗 て んか ん 薬 と併 用 して 使 用 す る こ
と。 [ 定型 欠神発 作 以外 の 国内臨床試 験 にお いて 、本
剤 単独 投 与 での使用経験 はな い。 ]
(5)小児てん かん患者 へ 投 与す る場合 に、投与初 期 (1∼2
週)に 体重 換算 した 1日 用量 が 1∼2mgの 範 囲 内で あ
つた場合 は 2mg錠 を隔 日に 1錠 服用す る。 体重換 算 し
た 1日 用 量 が lmg未 満 の場合 は本 剤 を服用 しては な ら
ない。本剤 投与 中は、体重変化 を観 察 し、必 要 に応 じ
Jヽ
適切 に用 量 の変更 を行 うこと。 なお 、2∼6歳 のノ
児の
場合 は維 持 用量 の上 限付近 の用量 が必要 な場 合 が あ
る。
(6)本剤投 与 中に、本剤 の グル ク ロン酸抱合 を阻害 あ るい
は誘 導す る薬剤 を投 与開始又 は投 与 中止 す る場合 に
は、本剤 の用量調節 を考慮す る こ と。
(7)経口避妊 薬 等 の本剤 の グル ク ロン酸抱合 に影 響 を与 え
を考慮す る
る薬剤 を併 用す る際 には、本剤 の用 量F7H節
こと (「相 互作用」及 び 「
薬物動 態」 の項参 照)。
(8)肝機能 障 害 患者で は、肝機能障害 の程 度 に応 じて 、本
剤 の ク リア ランスが 低 下す るた め、本剤 の投 与 に あた
つては減 量 を考慮す るこ と (「慎 重投与」及 び 「
薬物
動態 」 の 項 参照)。
【使用 上の注意】
1.慎 重投与 (次の患者 には慎重に投与す ること)
(1)自 殺念慮又 は自殺企図 の既往 のある患者 、 自殺念慮 のあ
る患者 [自殺念 慮 、 自殺 企 図 が あ らわれ る こ とが あ
る。]
脳 の器 質 的 障害又 は統合 失調 症 の 素 因 の あ る患者 [精神
症状 を増 悪 させ る こ とがあ る。]
肝機 能 障 害 の あ る患者 [本剤 の ク リア ラ ンス が低 下 し、
消失 半減 期 が延長す る こ とが あ る。 ](「 用 法 ・用 量 に
薬 物動態」 の 項参 照)
関連す る使 用上の注意 」及 び 「
(4) 腎不全 患者 [腎ク リア ラ ンスが 低 下 して い るた め に、主
代謝物 (グル ク ロン酸抱合体)の 血漿 中濃度 が健 康 成人
よ りも高 くな る こ とが あ る。 ](「 薬 物 動 態 」 の 項 参
照)
ー
(5)他 の抗 てんか ん薬 に対 しア レル ギ 歴又 は発 疹発 現 の既
往歴 が ある患者 [重篤 ではない発 疹 の発 現頻 度 が約 3倍
にな る。]
2.重 要 な基本 的注意
(1)本 剤 の投与 に よる発 疹 は斑状 ・丘疹状 に あ らわれ る こ と
が 多 く、重 篤 な皮膚 障害 の発現 率 は、本 剤投 与開始 か ら
8週 間以 内 に高 く、 また、バル プ ロ酸ナ トリウム と併用
した場 合 、 あ るい は 小児 におい て高い こ とが示 され てい
るので 、本 剤 の投与 にあたつて は十分 に注意 し、 異 常 が
認 め られ た 場合 には 、投与 を中止 し適切 な処 置を行 うこ
と (「警告 」 、 「
用 法 ・用量に関連す る使用 上の注 意 」、
「
副作用」及 び 「
臨床 成績」 の項参照)。
(2)小 児 にお い て、発 疹 の初期徴候 は感染 と誤診 されや す い
ので 、本剤 投与 開始 8週 間以内 に発疹及 び発熱等の症 状
が発現 した場合 には特 に注意す る こ と。
(3)双 極性 障害 患者 を含 め、 うつ症 状 を呈す る患者 は希 死念
慮 があ り、 自殺企 図 のお それ が あ るので 、 この よ うな患
者 は投 与開始早 期 並 び に投与量 を変更す る際 には患者 の
状態及 び病 態 の変化 を注意深 く観 察す る こ と。 また 、新
たな 自傷 、気 分変動 、 アカシジア/精 神 運動 不穏等 の情
動不安 定 の 発 現 、 も しくはこれ らの症状 の増 悪が観 察 さ
れ た場合 には、服薬 量 を増量せ ず 、徐 々 に減 量 し、 中止
す るな ど適 切 な処置 を行 うこと。
(4)自 殺 目的で の過 量服 用 を防 ぐた め、 自殺 傾 向が認 め られ
る患者 に処 方す る場 合 には、 1回 分 の処 方 日数 を最 小 限
に とどめ るこ と。
(5)家 族等 に 自殺 念慮や 自殺 企図、 興 奮 、攻 撃性 、易刺 激性
等 の行動 の 変化 及 び 基礎 疾患悪化 があ らわれ る リス ク等
につ いて 十 分説 明 を行 い 、医師 と緊密 に連 絡 を取 り合 う
よ う指導す るこ と。
(6)て んかん 患者 では 、連 用 中にお け る投 与量 の 急激 な減少
な い し投 与 の 中止 に よ り、てん かん発 作 の 増悪又 はてん
かん重積 状 態 が あ らわれ ることが あるの で 、投与 を 中止
す る場合 に は、発 疹 の発 現等安 全性 の観 点 か ら直 ち に投
与 を中止 しな けれ ば な らない場合 を除 き、少 な くとも 2
週 間以 上 か けて徐 々 に減 量す るな ど慎重 に行 うこ と。
(7)眠 気 、注意 力 ・集 中力 ・反射運 動能力等 の 低 下が起 こる
ことが あ る ので 、本 剤 投与 中の 患者 には 自動 車の運 転等 、
危険 を伴 う機械 の操 作 に従事 させ な い よ う注意す る こ と。
3.相 互作用
ラ モ トリギ ン は 主 と して グル ク ロ ン酸 転 移 酵 素 (主 に
UGTlA4)で 代謝 され る。
併用注意 (併用 に注 意 す ること)
薬剤 名等
臨 灰 椰 織 ・糟 昔 方 法
バ ル プ ロ酸 ナ トリ 本剤 の消失半減期が約
2 倍 延長す る との報告
ウム
が あ る ( 「用 法 ・用
量」及 び 「
薬物動態」
の項参照) 。
本 剤 の グル ク ロ ン 本剤 の血 中濃度 が低 下
酸 抱 合 を誘 導 す る す る ( 「用法 ・用量」
薬剤
及び 「
薬物動態 」 の項
フェニ トイ ン
参照) 。
機 序 ・危 険 因 子
肝 に お け る グル
ク ロ ン酸 抱 合 が
競合 す る。
肝 にお け る本剤
の グル ク ロン酸
抱合 が促進 され
る。
カル バ マゼ ピン
フ ェノバル ビター
ル
プ リミ ドン
リファンピシ ン
ロピナ ビル ・リ ト
ナ ビル 配合剤
アタザ ナ ビル / リ
トナ ビル
ア タザナ ビル及 び リ ト
ナ ビル 両剤 と本剤 を併
用 した場合に本剤 の血
中濃度 が低下 した との
報告 がある。
本剤 維持用量投 与中に
ア タザナ ビル と リ トナ
ビル を投与開始又は投
肝 にお ける本 剤
の グル ク ロン酸
抱合 が促進 され
る。
薬剤名等
脇 床 肝 状
・精 僣 方 婆
与 中止 す る場合 には、
本剤 の用 量調節 を考慮
す ること (「用 法 ・用
量 に関連す る使 用上の
注 意 」 及 び 「薬 物 動
態」 の項参照)。
カル バ マ ゼ ピ ン
本剤 とカル バマ ゼ ピン
の 併 用 に よ り、 め ま
い 、失調 、 複 視 、霧
視 、嘔気等 が 発 現 した
とい う報告 が あ り、通
常 、 これ らの症 状 はカ
ル バマ ゼ ピンの減量 に
よ り回復す る.
リスペ リ ドン
本剤 と リスペ リ ドンの
併用時 には、それぞれ
の単独投与 時 に比較 し
て、傾眠 の 報告 が多 い
との報告 が あ る (「薬
物動態Jの 項参照)。
経 口避 妊 薬 (卵胞 本剤 とエ チ ニル エ ス ト
ホル モ ン ・黄体 ホ ラ ジオー ル ・レボ ノル
ルモン配合剤)
グ ス トレル配 合剤 との
併用 において、 以下 の
報告 がある。
1)本剤の血 中濃度が減
少 した との報告があ
るので、本剤維持用
量投与 中に経 口避 妊
薬 を投与開始又は投
与 中止 す る 場 合 に
は、本剤 の用量調節
を考慮 す るこ と
(「用法 ・用 量に関
連 す る使 用 上 の 注
意 」 及 び 「薬 物 動
態」 の項参照)。
2)レ ボノル ゲ ス トレル
の血 中濃 度 が減 少
し、血 中卵胞 ホルモ
ン (FSH)及 び 黄体
形 成 ホ ル モ ン
( L H ) が 上 昇 し、
エス トラジオ ールが
僅 かに上昇 した との
報告 がある ( 「薬物
動態」 の項参照) 。
なお、他 の 経 口避妊 薬
及び高用量 の エ ス トロ
グ ンとの併用 は検討 さ
れ て い な いが 、 同様 の
影響 が考 えられ る。
機序 ・危険因子
機序不明
機序不明
1)肝 にお ける本
剤 のグル ク ロ
ン酸抱合が促
進 され る。
2)機 序不明
4.副 作用
てんかん患者における単剤療法 に用 いた場合 :
成人 :承 認 時までの成 人 を対象 と した 日韓共 同試 験 にお いて 、
本剤 が投 与 され た総症例 65例 中 20例 (30.8%)に 副作用 が
発現 した。 その主な ものは 、発 疹 10例 (15.40/。
H、 頭痛 2例
/Ol、 めまい 2例 (3.1%)、 胃腸障害 2例 (3.1%)等 で
(3.1°
あ つた (承認時)。
小児 :承 認 時までの小 児 を対象 と t/た 日韓 共 同試 験 にお いて 、
本剤 が投 与 され た総症例 20例 中 7例 (350%)に 副作用 が発
現 した。 そ の内訳は、発疹 5例 (250%)、 肝機 能 検査値異
常 1例 (50%)、 頭痛 1例 (50%)で あった (承認 時)。
てん かん 患者 における抗 てんか ん 薬 との併 用 豪 法 に用 いた場
合:
成人 :承 認 時までの成人 を対象 と した短 期試験 にお いて 、本
剤 が投与 された総症例 335例 中 185例 (55.2%)に 臨床検査
値異 常 を含 む副作用 が 発現 した 。 そ の 主 な も の は、傾 眠 62
例 (18.5%)、 めま い 51例 (152%)、 肝機 能 障 害 26例
て適 切 な処 置 を行 うこ と。
5%以 上
皮膚
1∼5%未 満
全身症状
め
精神
神経系
消化器
肝臓
1%未 満
頻度不明注)
脱毛
発疹
眠 い
傾ま
であ つ
(7.8%)、 発 疹 211/11(6.3%)、 複視 18例 (5.40/Om等
た。
また、短 期 試 験か ら長期試 験 に移 行 した症例 149例 中 65例
(43.6%)に 臨床 検 査 値 異 常 を含 む 副 作用 が発 現 した。 そ の
主 な も の は 、 肝 機 能 障 害 19例 (12.8%)、 め ま い 12例
で あ つた (承認 時)。
(8.1%)、 傾 眠 11例 (7.40/Ol等
小児 :承 認 時 まで の小 児 を対象 と した短期試 験 にお い て、本
/。
lに 臨床検査
剤 が投 与 され た総 症例 212例 中 107例 (50.5°
値 異 常 を含 む 副作用 が 発 硯 した 。 そ の 主な もの は 、傾 眠 47
例 (22.2%)、 肝 機 能 障 害 21例
(9.9%)、 め ま い 12例
で あ つた。
(5.7%)、 発 疹 11例 (5.20/On等
ま た 、短期試 験 か ら長 期 試験 に移 行 した症例 92例 中 36例
(391%)に 臨床 検査 値 異 常 を含 む 副 作用 が発 現 した。 そ の
主 な もの は、肝機 能 障害 14例 (15.2%)、 傾 眠 5例 (5.4%)
等 で あつた (承認 時)。
双 極 性 障害 に おける気 分 エ ピ ソー ドの再発 ・再 燃抑 制 に用 い
た場 合 :
承 認 時 までの成 人 を対象 とした第 Ⅱ/Ⅲ相試験 にお い て、本剤
/Ol lこ
が投 与 され た総症例 215例 中 74例 (34.4°
臨 床検査値異
常 を含 む 副 作 用 が 発 現 した。 そ の 主 な も の は 、 発 疹 15例
/Ol、 頭 痛 9例 (42%)、 胃腸 障害 8例 (3.7%)、 傾 眠
(7.0°
8例 (3.7%)等 で あ つた 。
また、第 Ⅱ/Ⅲ相試 験 か ら長期 投 与試 験 に移行 した症 例 92例
/Onに 臨床 検 査 値 異 常 を含 む副作用 が発現 した。
中 19例 (20.7°
そ の主 な もの は、 胃腸 障 害 5例 (5.4%)等 で あ つ た (承認
時)。
(1)重 大な副作 用
1)中 毒 性表 皮壊死 融 解 症 (Toxic Epidermal NecrowSt:
丁EN)(頻 度不 明 江))及 び皮 膚粘 膜眼症候 群 (Stevens¨
」ohnson症 候 群 )(05%)が
あ らわれ るこ とがあ るので 、
観 察 を十 分 に行 い 、発熱 、眼 充 血 、顔 面 の腫 脹 、 口唇 ・
口腔 粘 膜 や 陰部 のび らん 、皮 膚 や粘 膜 の水疱 、紅斑 、咽
頭 痛 、そ う痒 、全 身 倦 怠 感 等 の 異 常 が認 め られ た場合 に
は 直 ち に投 与 を 中 止 し、 適 切 な処 置 を行 う こ と (「警
告」、 「
重要
用 法 ・用 量 に関 連す る使 用上 の 注意 」 、 「
な基本 的注意」及 び 「
臨床 成績 」 の項参照)。
2)薬 剤性過 敏症 症候 群 D(頻 度 不 明 注))の 症 状 として、発
疹 、発 熱 等 が 初期 にみ られ る こ とが あ り、更 に リ ンパ 節
腫脹 、顔 面浮腫 、 血 液 障 害 (好酸 球増 多 、 自血球増加 、
異 型 リンパ 球 の 出現 )及 び臓 器 障 害 (肝機 能 障害 等)の
種 々 の全 身 症 状 が あ らわれ る こ とが あ る。 薬 剤性 過 敏症
症候 群 の 徴候 又 は症 状 は 遅発 性 に発 現す る。 薬剤 性過敏
症 症 候群 の 徴候 が認 め られ た 場 合 には、本剤 の投 与 を直
ちに中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
‐
6)等 の ウイ ル ス
ま た 、 ヒ トヘ ル ペ ス ウイ ル ス 6(卿
の 再活性 化 を伴 うこ とが 多 く、投 与 中止 後 も発 疹 、発 熱 、
肝 機 能 障 害等 の 症 状 が再 燃 あ る い は遷 延 化 す るこ とが あ
る。 なお 、過 敏 症 の 初期 症 状 は 、発 疹 を伴 わ ない こ とも
あ るの で 、発 疹 以外 の症 状 (発熱 又 は リンパ 節腫 脹 等 )
の発現 に も注意 が必 要で あ る。
3)再 生不 良性 貧 血 (頻度 不 明注))、 汎血球減 少 (頻度不 明
注))、
無顆粒球 症 (頻度 不 明 注))が ぁ らわれ るこ とが あ
るの で 、観 察 を十 分 に行 い 、異 常 が認 め られ た場 合 には 、
投 与 を中止す るな ど適切 な処置 を行 うこ と。
4)肝 炎 、肝 機能 障 害 及 び責 疸 (0.1%)が あ らわ れ る こ とが
あ るので 、観 察 を十 分 に行 い 、異 常 が認 め られ た場合 に
は、投与 を中止 す るな ど適切 な処 置 を行 うこ と。
5)無 菌性髄 膜 炎 (項部 硬 直 、発 熱 、頭 痛 、悪 心 ・嘔 吐又 は
意識 混濁 等 の 症状 を伴 う)(頻 度 不 明 注))ヵ 、ぁ らわれ る
こ とが あ るの で 、観 察 を十分 に行 い 、異常 が 認 め られ た
場合 には 、投 与 を 中 止 す るな ど適 切 な処置 を行 うこ と。
本剤 の再 投与 に よ り、 さ らに重 篤 な症 状 を伴 う無菌性 髄
膜炎 が投 与後す ぐに再発 した との報告が ある。
(2)そ の他の副 作用
以 下 の よ うな副作 用 が あ らわれ た場合 には、症 状 に応 じ
頭 痛 、不眠 、
不安 ・焦燥 ・
興 奮 、てんか
ん発 作 回数 の
増加
発熱 、疲 労、
疼痛
易 刺 激 性 、 平衡障害、チ
運 動 障 害 、 ック、錯乱、
失調 、振戦 、 パ ー キンソン
幻 覚、眼振 、 症状の悪化、
錐体外路症
攻撃性
状、舞踏病 ア
テ トーゼ
胃腸障害 食欲不振
( 嘔気 ・
嘔 吐 、下
痢等)
肝機能検
査値異常
血液
眼
筋骨格系
白血 球減少 、 血小 板減少、
好 中球減 少 、 リンパ節症
貧血
複視
霧 視、結膜
炎
背部痛 、関
節痛
その他
洋) 自 率 報 告 双 l t 海外 の み で 認 め られ て い る 副 作 用
ル ー プ ス様 反
応
ついて は頻度
不明 とした。
5.高 齢 者 へ の投与
高齢 者 で は、 一般 に生理機能 が低 下 して い るので、患者 の
状 態 を観 察 しなが ら慎 重 に投与す る こ と。
6.妊 婦 、産 婦、授乳 婦等 へ の 投与
(1)妊 娠 中 の投 与に関す る安全性 は確 立 して い な い ので 、以
下 の 報告 を考慮 し、妊婦又 は妊娠 して い る可能性 の あ る
婦 人 には治療上の有 益性 が危険性 を上 回 る と判 断 され る
場 合 に のみ投与す る こと。
1)海 外 で の複 数 のプ ロスペ クテ ィブ 調査 にお い て 、妊娠 第
1三 半期 に本剤 を単独 投与 された総計 2000例 以 上 の妊婦
の 情 報 が収集 され て い る。本剤 使 用 に よる大 奇形発 現 リ
ス クの実 質的 な増加 は認 め られ て い な いが 、 い くつ かの
妊 娠 調 査 において孤 発性 の 口蓋 口唇裂 奇形 発 現 リス クの
増加 が 報告 され てい る。 ケー ス コ ン トロー ル 研 究 にお い
て は 、他 の奇形 と比較 して、本剤 の使 用 に伴 う口蓋 口唇
裂 の発 現 リスクが 高 い との結果 は得 られ て い な い。本 妊
娠 調査 のデ ー タは、多剤併用療 法 時 の 先天 異 常発 現 の リ
ス クに対す る本剤 の 影響 につい て評価 す るの に十分 な も
の では な い。
2)動 物 を用 い た生殖発 生毒性試 験 にお い て催 奇形性 作用 は
認 め られ なか つたが 、本剤 はジ ヒ ドロ葉 酸 還 元酵 素 に対
し弱 い 阻害作用 を有 す るた め、妊 娠 中 に本 剤 を投与 した
場 合 、胎 児奇形 を誘 発す る危険性 が考 え られ る。 また、
ラ ッ トで高用量投与 に よる母動物 の 一 般状 態 の悪化 に関
連 した胎児 体重 の低 値 、着床後胚 ・胎 児 死 亡率及 び死産
児 数 の 増加 、出生児 回収率 (哺育 中 の 巣 か ら出生児 を離
し、5分 以 内に母動 物 が巣 内に出生児 を連 れ 戻す )の 低
下並び に出生後 の生 存率低 下がみ られ た。
3)動 物 (ラ ッ ト)に お いて本剤 の胎 児 へ の移 行 が認 め られ
た との報告 があ る。
(2)妊 娠 に よ り本剤 の血 中濃度や 治療 効果 に影 響 がみ られ る
可 能性 が あ るた め (妊娠 中に本剤 の血 中濃 度 が 低 下 した
とい う報 告 があ る)、 妊 婦 に対 し本剤 を投 与す る場 合 に
は 、患者 の状態等 に十分注意す る こ と。
(3)授 予L中 の婦 人には本 剤投与 中は授 乳 を避 け させ る こ と。
[本剤 は ヒ ト乳汁 中 へ 移行 し、授 乳 中 の乳 児 にお け る血
中濃度 は、授乳 中の婦 人 の血 中濃 度 の 最大約 50%に 達 し
た との報告 がある の。 ]
0338± 0031
17118
379■ 11 1
152± 49
2977±912
910± 81
6
0718±0049
25± 12
350± 47
337± 59
2533± 409
752t48
100
6
14884K1261
23■ 14
305± 33
599±121
2879±565
74獅
2
200
6
3075±0336
25± 10
324± 55
1361■ 332
2564■569
698り
3
平均値士
標準偏差
3)∼
9)
(2)て んか ん患者
成 人 てん かん患者 を対 象 とした 国 内臨床 試験 にお いて 、本
剤 200mgを 投与 した時 の血 中ラモ トリギ ン濃度 は、バ ル プ
ロ酸 ナ トリウム を併用 し、本剤 の グル ク ロン酸抱 合 を誘 導
す る薬剤 を併用 しない場合 は 9.6μ
g/mL、 バ ル プ ロ酸ナ トリ
ウム を併用せず、本剤 の グル ク ロン酸抱 合 を誘 導す る薬剤
を併用 した場合は 2.2μ
g/mLで あ った。
成 人 又 は小児 てんかん 患者 を対象 と した 国 内臨床試験 にお
い て 、既 存 の抗 てんかん薬 の投 与 を受 けて い る患者 に ラモ
トリギ ン を投与 した時 の 定常状態 にお け る血 中 ラモ トリギ
ン濃度 、 並びに成 人及 び小児 てんか ん 患者 を対象 と した 日
韓 共 同試 験 において 、抗 てんかん 薬 を併 用 しなか った時 の
日本人 患者で の定常状態 にお け る血 中 ラモ トリギ ン濃度 を
以 下 に示 した。併用抗 てんかん薬 に よ リラモ トリギンの維
持 用 量 (「用法 ・用 量」 の項参 照)は 異 な るが、 同様 の血
中濃度 が示 された。 また、 ラモ トリギ ンの投 与前後で併 用
抗 てんか ん薬 の血 中濃 度 に顕著な差 は認 め られ なか つた。
表 2:成 人患者 にお ける血 中濃 度
併 用 薬剤
ラ モ トリ
ギ ンの グ
バル プ ロ
ル ク ロン
酸ナ トリ
酸抱合 を
ム
ウ
誘導する
ユ
薬剤
併用 又 は
併用
非併 用
非併 用
併用
非併用
非併用
図 1 : 健 康 成 人 に ラ モ トリギ ン 2 5 ∼2 0 0 m g を 単 回経 口投 与 し
た場 合 の血 漿 中濃度 推移
表 1 : 健 康 成 人 に ラ モ トリギ ン 2 5 ∼2 0 0 m g を 単 回経 口投 与 し
た 時 の ラ モ トリギ ンの薬 物 動 態 パ ラメー タ
併用又は
非併用
併用又は
非併用
非併用
ラ モ トリ
患者数 血漿中
ギ ン維 持
(サンプ ラ モ ト リギ ン
用量
b(μ
ル 数)
濃度
g/m)
c m g / )日
100-200
20Cl-400
100-400
カルバマゼ ピン、 フェ ノノ
プ
中央値 ( 最小値∼最大値)
検 出下限未満 であつた 1サ ンプル を除 く
リ
325
(144∼ 958)
281
032∼ 728)C
25
412
(25)
(20∼ 133)
ドン、フェニ トイン
ヽ
表 3:ノ」
児 思者 にお け る血 中濃 度
併用栗剤
)<)v/
e
Mlll)
,r^
併用
ラ モ トリ
ギンのグ
ル ク ロン
酸抱 合 を
誘導す る
`
薬剤
ラ モ トリギ
ン との 薬 物
相互作用が
明 らか で な
い抗 て んか
ん薬
非併用
併用又は非
併用
ラモ トリ
ギ ン 維 持 患者致
用量
lmrg/
日)
385
l-3
併用
非併用
血漿中
(サ ン プ ラ モ トリギ ン
b(μ
ル るo
濃度
g/nl12D
(107∼ H38)
1-5
非併 用
併用
併用
併用又は非
併用
5-15
非併用
非併用
2-10
１
０
︲
η
ラ モ トリギ
ン との 薬 物
相 互 作用 が
明 らか で な
い抗 て ん か
ん薬
８
４
364S∞
籍闘 tllF)
VdlF
`Lヽ
６ θ
血 贅 中 ラ モ ト リ ギ ン機 度
012К
CLt/F
rmvnun、
6
非併用
4‐ 益 ￨￢
s (n2の
■ ‐"申 メn=o
需け
3mg“
キ 1●
0 2α ttg6=0
AUCk
us'hr/ml-'
５ Ю
m● 4‐
(L●
′
磁ω
【
薬 物動態 】
1.血 中濃度
(1)健 康成人
日本 人健康成 人 6例 にラモ トリギ ン 25∼200mgを 単回経
口投与 した時 、投 与後 1.7∼2.5時 間 で C_xに 達 し、1″は
約 31∼38時 間で あ った。 CIInx及
び AUC。_∞
は投与量の増加
に 伴 い 増 大 した 。 ま た 、健 康 成 人 6例 に ラ モ トリギ ン
50mgを 1日 2回 10日 間反復経 口投 与 した時、血漿 中ラモ
トリギ ン濃 度 は投与 6日 目に定常状態 に達 した。
Cm嵌
'ュ
」mLl
投 与量
塩①
7.小 児等 へ の 投与
てんかんにつ いて 、低 出生体重児 、新生児 、乳児又 は 2歳
未満 の幼児._及 び定型 欠神発 作以外 の単剤 療法 に対す る互
効性及 び安 全性 は確 立 していない。 また、双極性 障害 にお
け る気 分 エ ピソー ドの再発 。再燃抑 制 につ いて、小児及 び
18歳 未満 の 患者 に対す る有 効性及 び安 全性 は確 立 してい な
い。 (使用経験 が ない。)
8.過 量投与
微候 、症 状 :過 量投与 (用量上 限 の 10∼20倍 量)に よ り
眼振 、失調 、意識 障害 、大発作痙攣 、昏睡箸 の症 状 の発 現
が報告 され てい る。
処置 :必 要 に応 じて患者 を入院 させ 、輸液等 の支持療法 を
行 うこ と。 また、必 要に応 じ、胃洗浄 を行 うこと。
9.適 用上の注意
ー トか ら取 り出 し
(1)薬 剤交付 時 :P]m包 装 の薬剤 は PTPシ
て服 用す る よ う指導す るこ と。 [PTシ ー トの誤飲 に よ
り、硬 い 鋭 角 部 が食道粘膜 に刺 入 し、更 には穿孔 をお こ
して縦隔 洞 炎 等 の重篤 な合 併症 を併発す るこ とが報告 さ
れ てい る。 ]
(2)服 用 時 :本 剤 は少量の水 と共 にそ の まま服用す る、 あ る
い は咀唱 又 は少 な く とも錠剤 が 浸 る程度 の少 量 の水 に溶
か して服用す る よ う指導す ること。
10.そ の他 の注意
(1)海 外 で実施 され た本 剤 を含 む複数 の抗 て んかん薬 にお け
る、てん かん 、精神疾患等 を対象 と した 199の プ ラセ ボ
対照 臨床試 験 の 検討結果 にお いて 、 自殺 念慮及 び 自殺 企
図 の発 現 の リス クが、抗 てんかん 薬 の服 用群 でプ ラセ ボ
群 と比 較 して約 2倍 高 く (抗て ん かん薬服用群 :0.43%、
プ ラセ ボ 群 :0.24%)、 抗 てん か ん 薬 の 服 用群 では 、 プ
ラセ ボ群 と比 べ looo人 あた り 1.9人 多 い と計 算 され た
3 .9)。 また 、 てんかん患 者 の サ ブ
(95%信 頼 区間 :0.6‐
グル ー プで は 、プ ラセボ群 と比べ 1000人 あた り 2.4人多
い と計算 されて い る。
(2)本 剤 はジ ヒ ドロ葉酸還元酵 素 に対 し弱い 阻害作用 を有す
るた め、長 期投 与 に よ り葉酸代謝 を阻害す る可能性 が あ
る。 なお 、 ヒ トにお ける長期投与 の成績 において、投 与
1年 目ま で はヘ モ グ ロビン値 、平均 赤血球容積 、血 清 中
及 び 赤 血球 中 の葉酸濃度 に有意 な変化 は認 め られず 、 ま
た 、投与 5年 目まで赤血球 中の葉 酸濃度 に有意 な変化 は
認 め られ なか っ た。
12
イ1,ヽ
232
ω 29∼591)
330
( 0 7 0 ∼9 8 2 )
653
,70-1■ 90ヽ
a : カ ルバマゼ ピン、 フェノバル ビター ル 、プ リミ ドン、フェニ トイン
b : 中 央値 ( 最小値∼最大値)
グル ク ロン酸転移酵素 を誘導す る抗 て んかん 薬 を併用 した
時 の ラモ トリギ ンの t12は約 13時 間 で あ った (外国人 のデ
ー タ)。 なお、外 国人健康成人 にバ ル プ ロ
酸 ナ トリウム を
併用 した時のラモ トリギ ンの ■2は 約 70時 間で あ つた。
ー
(3)生 物学 的利用率 (外国人 のデ タ)
健康成人 8例 にラモ トリギン 75mgを 単 回経 口投与 した時
の生 物 学 的利用率 は 97.6%であった。
ー
(4)食 事 の影響 (外国人 のデ タ)
健康成人 12例 にラモ トリギン 150mgを 空腹時及 び食後 に
単 回経 口投与 した時 、食 後投与では空腹 時 に比 べ 血漿 中 ラ
モ トリギ ンの T… は遅延 したが、AUCに
なか った。
有意 な差 を認 め
2.血 漿 蛋 白結合率
ヒ ト血 漿 、濃度 1∼10μ
Jrra、
53_1∼56.2%(レ ν
g/mL)
3.代 闘 口排泄 (外国人 のデ ー タ)
ラモ トリギ ン は 主 に グル ク ロン酸抱合 に よ り代謝 され る。
“
健康 成人 6例 に C―ラモ トリギ ン 240mg(15μCi)を 単 回
した時
口投与
与後 168時 間ま で に糞 中に約 2%、 尿
、投
経
N2‐
中に約 94%が リト
泄 され た。 尿 中へ は主 に ラモ トリギ ン‐
グル ク ロン酸抱 合体 (約 710/Olとして排 泄 され 、以 下未 変
N5‐グル ク ロン酸抱合体 (5∼
化体 (10%)、 ラモ トリギ ンー
‐
モ
ン
10%)及 び ラ
トリギ N2‐メチル 体 (0.14%)の 順 で あ
っ た 。
つた Иヽ これらは、健康成人男性にラモ トリギン 1 5 0 m g
を単 回経 口投与 した時 の C … 、A U C O ∞、ち″及び C L / F の 平
均 値 (標準 偏 差 )、 各 々 245(0.18)μg/mL、117.30
間 、 0313(0.087)
(2461)μ g・ 虹1乱 、 312(64)時
mν 面Ⅳ範 と顕 著 な差 はなか った。
8.相 互 作用
ω 本 剤 のグル ク ロン酸抱合 にお け る併用薬剤 の影響
1782
+371
。 ８ 鵬 ３ ８
％ １ ８
０ １
Ｏ ｍ Ｏ ｍ Ｌ コ
7 . 高 齢 者 におけ る薬物 動態 ( 外国人 のデ ー タ)
高齢 者 1 2 例 ( 6 5 歳 以上、 ク レアチ ニ ンク リア ランス : 平
均 6 1 m V 血 n ) に ラモ トリギ ン 1 5 0 m g を 単回経 口投 与 した
時 、 ラモ トリギ ンの C … 、A U C ∝ ∞、1 ″及 び C D T の 平均値
( 標準偏差) は 各 々 2 3 5 ( 0 _ 4 0 ) μg / 1 1 、
■9 3 8 ( 2 1 . 0 ) μ g ・
/mWkgで あ
h r / m L 、3 1 . 2 ( 5 . 4 ) 時間及 び 0 . 3 9 6 ( 0 . 0 6 3 ) r 正
017
Ｗ
的
中央値 (範囲)
017
０ “
２
Ｏ ｍ
6907
7060
(38779809〕 r478621575
0312
0338
0443ヽ
`0267‐
0593ヽ (0165‐
11013
5968
15814
`3479-145 12ヽ ( 5 0 1 1 ‐
24886
11072
36862)
(7353-22535)
(7372‐
0237
0103
(0114-0356) (0061-0260)
667
３
︲ つ
100
rl oo4 oo、
196
+100
８
100
100400)
3599
`3016-8908ヽ
165
184)
(1 12‐
200
`100‐952ヽ
■113
６
148
122‐226)
150mg
678
1
753
CLt/F
AUCs
hr/11t
μg・
/kい
６”９即
９
６
６
C■/F
100
(100-800)
3216
(22274929ヽ
134
(099-181)
100mg
施①
″ ハ
︲︵
ｔ
AU鶴
161
1 14-253)
50mg
２ ％
０
２ 却
今 猶
C
本剤
投与量
３ 剪
８
１ コ
B
腹水 あ り
表 5:健 康成 人 にバル プ ロ酸 ナ トリウム とラモ トリギ ン を併
ー
用 した時 の ラモ トリギ ンの薬物動態 パ ラメ タ
塩①
(n-12)
重度肝硬変患者
腹水 な し
オ ラ ンザ ピン
ゾニ サ ミ ド
ガバ ペ ンチ ン
シ メチ ジン
トピラマー ト
プ レガバ リン
リチ ウム
レベ チ ラセ タ ム
ー
(21他剤 との併用試験 (外国人 の デ タ)
1)バ ル プ ロ酸ナ トリウム
2
健 康 成 人 男性 に バル プ ロ酸 ナ トリウム 500mg(1日
回)と 本剤 50mg、 100mg及 び 150mg(1日 1回 )を 反
復 併用 した時の ラモ トリギ ンの薬 物動態 を以 下に示 した。
健康成人 に本剤 のみ を反復 経 口投 与 した時 の成績 と比べ 、
バ ル プ ロ酸ナ トリウム併 用 時 の ラモ トリギ ンの ■″は 2
倍以 上で あ り、CLt/Fは 1/2以 下 であつた。 また、血漿
一
中バ ル プ ロ酸濃度 に変動 はみ られ た ものの 定 の傾 向は
いた
して
の
を維持
。
み られず 、そ 有効 濃度 域
７ ８ タ
３ “ ２ ９
０
４
５
２ コ ５ コ ａ ヨ
肝硬 変 患者
(■=12)
PⅢ
Cttd―
T.lぶ
`hn
トナ ビル 配合剤
ア タ ザ ナ ビル /
リ トナ ビル
エ チ エル エ ス ト
ラ ジ オ ー ル ・レ
ボ ノル ゲ ス ト レ
ル 配合 剤 (経口
鴫
脚
中等 度
(対照 群 )
ア リ ピプ ラ ゾ ー
ル
プ リ ミ ドン
リ フ ァ ン ピシ ン
ロ ピナ ビル ・リ
︲
“ ７
９ ■
健康 被 験 者
本 剤 の グル ク ロ
ン 酸 抱 合 に影 響
を及 ぼ さな い 薬
剤
フ ェ ノバ ル ビタ
ール
鴫
嶼節ｍ
表 4:肝 機能 障害 患者 にお け る ラモ トリギ ンの薬 物動 態 パ ラ
メー タ
本 剤 の グル ク ロ
ン酸 抱 合 を誘 導
( 促進 ) す る薬
剤
バ ル プ ロ 酸 ナ ト フ ェ ニ トイ ン
カ ル バ マ ゼ ピン
リウム
10'lD
4.代 闘 酵素
ラ モ トリギ ン は 主 と して グル ク ロ ン 酸 転 移 酵 素 (主 に
■
UGTlA4)で
包に ア ミ トリプ チ リン 、
田月
代 lされ る。ヒ ト肝 糸
パ
ハ
ロ
ム
ゼ
ク ナ
、 ロペ リ ドー ル 、 も しくは ロ ラゼノくム (臨
HC‐ モ トリギ ン を添加 した際 、
ラ
床血 漿 中濃度)存 在 下で
N2‐グル ク ロン酸抱合 体 の生 成 が 17∼29%低
ラモ トリギ ンー
下 した。
5.腎 機 能障害患者 に お ける薬 物 動態 (外国人 のデ ー タ)12)
腎機 能 障害患者 12例 (ク レアチ ニ ンク リア ラ ンス :平 均
13anlin)及 び 透 析 患者 6例 (血清 ク レアチ ニ ン :平 均
854μ
mo1/L)￨こラモ トリギ ン 100mgを 単回経 口投与 した時 、
ラモ トリギ ンの ち″ は健康成 人 のそれ ぞれ約 16倍 及 び約
2.2倍 に遅 延 し、AUCは 腎機 能 障害患者 で約 18倍 に増加
した 。 また血液 透析 を 4時 間実施 した場合 、体内 に存在 す
るラモ トリギ ンの約 20%が 透析 に よ り除去 され た。
6.肝 機 能障害患者 にお ける薬 物 動態 (外国人 のデ ー タ)13)
健 康 成人 12例 及 び肝硬変 患者 24例 にラモ トリギ ン 100mg
を単 回経 口投 与 した 時 の ラモ トリギ ンの 薬物動態 パ ラメ ー
タ を以 下に示 した。 中等度肝硬 変 患者 において C峰 の 低 下
がみ られた もの の 、他 のパ ラメー タで は健康成人 との 間 に
顕 著 な差 はみ られ な か った。 重度肝硬変 患者 で は健 康 成 人
と比 較 して CIIEx及び T_x以 外 のパ ラメ ー タに差が み られ 、
AUC。_∞
及 び 、2は 腹 水 な しで約 2倍 、腹水 あ りで約 4倍 増
加 し、CLIFは 腹 水 な しで 28、 腹水 あ りで 1/3に減 少 した。
Cnax
本 剤 とグ ル ク ロ
ン酸 抱 合 が 競 合
す る薬剤
平均値■標準偏差
2)リ フ ァ ン ピシン
1回 )を 5
健康成人 男性に リフ ァ ン ピシン 600mg(1日
日間投与 した翌 日に本剤 25mgを 単回経 口投与 した時の
ラモ トリギ ンのみ か け の ク リア ラ ンス値及 び tl″はそれ
ぞ れ 5.13L性 及 び 14.1時 間 で あ った。 本剤 単独 投 与
(プラセ ボ 5日 間投 与 の 翌 日に本剤 25mgを 単回経 口投
与)し た時 のみ かけ の ク リア ラ ンス値 及 び 、2は それぞ
れ 2.6L/hr及び 23.8時 間 で あ り、 リフ ァ ン ピシンの 前投
与 に よ リラモ トリギ ンの み か けの ク リア ラ ンス値 は有意
ロし、1がま有意に短縮 した 15、
に増カ
3 ) ロ ピナ ビル ・リ トナ ビル 配 合剤
健 康 成 人 を対象 と した試 験 にお い て 、本 剤 と ロ ピナ ビ
ル ・リ トナ ビル 配合 剤 との併 用投与 に よ り、 ラモ トリギ
ンの血 中濃度 が約 5 0 % 低 下 した 1 0 。
4 ) ア タザナ ビル/ リ トナ ビル
健 康 成 人 男性 を対 象 と した試 験 にお い て 、 本 剤
(100mg)と ア タ ザ ナ ビル (300mg)、 リ トナ ビル
(100mg)の 3剤 を併 用 投 与 した時 の ラモ トリギ ンの
AUC、 Cmaxは、本剤 (100mg)を 単回投 与 した時 と比較
lη
してそれ ぞれ 32%、 6%低 下 した 。
ペ
5)リ ス リ ドン
健康成人 を対象 とした試 験 にお いて 、本剤 (400mg/日)
の反復 投 与 は リスペ リ ドン単回投与時 (2mg)の 薬 物動
態 に臨床 的 に問題 とな る影 響 を与 えなか った。 リスペ リ
ドン 2mgと ラモ トリギ ンの 併用投与後、 14例 中 12例 に
傾 眠 が み られ た。 ラモ トリギ ン単独投与例 では傾眠 の報
告 はな く、 リスペ リ ドン単独 投 与では 20例 中 1例 に傾
眠 が み られ た。
経 口避 妊薬 (エチ ニル エ ス トラジオー ル 30μg及 び レボ
ノル ゲ ス トレル 150μ
g含 有)
健 康 成 人女性 に本 剤 300mgと 経 口避 妊薬 を併用 した時 、
血 漿 中 ラモ トリギ ンの AUC024及 び C_xは 本剤 の単独 投
与 時 の それ ぞれ 48%及 び 61%で あ り、経 口避 妊薬 との
併 用 に よ り血漿 中 ラモ トリギ ン濃度 は明 らか に低 下 した。
経 口避 妊薬休薬期 間 (7日 間)で は、本剤 の血 中濃度 が
徐 々 に上昇 し、休薬 終 了時 には経 口避妊 薬服用期 間 と比
較 して 平均約 2倍 となった。 また、 レボ ノル ゲ ス トレル
の AUC。_24及び Cnlaxは
経 口避妊薬 単独投与時 のそれ ぞれ
81°
/O■び 88%で あ つた。 一 方 、 エ チ ニル エ ス トラジオ ー
臨床成績】
【
1.て んかん 患者 に おけ る単剤療法
く国際 共同第皿相試験 の成績 >
(1)成 人 にお け る部 分 発 作及び強直 間代発 作 に対す る単剤 投
与 に よる非対照非盲検試験
部 分発 作又 は強 直 間代発作 を有 す る新 た に診 断 され たて
ん かん 患者 及 び 再 発 したてんか ん患者 (未治療 )65例
(日本人 39例 )に 、 日本 及び韓 国にお いて非対 照 非盲
検 試験 を実施 した。維持用量を 200mg/日とな るよ う設 定
して実施 した。 発 作型別 の維持 療法期 (漸増 期終 了時か
ら 24週 間)に お け る発作消失 維持率 は、下表 の とお り
で あ つた。
発 作型
評価
例数
発作消失
維持例
発作消失維持率=り (%)
「
95%信 頼区間]
すべての発作型
431 [3085,5596]
部分発作
400 [2702.5409]
8
強直間代発作
800 [4439、 9748]
注 1)維 持療 法期 に 発作消失 が維持 され た症例初 本剤投与
維 持投与期 を終 了 した後の継続 投与期 ( 2 4 週 間) に お け
る発作消失 維持 率 は、下表 の とお りで あ った。 なお 、継
続 投与期は 日本 の み で実施 され た。
発作型
価数
評例
ル の AUCO_24は経 口避 妊薬 単独 投与時 の 93%で あった が、
Cnaxに 違 いはみ られ なか った。
オ ラ ン ザ ピン
健 康成 人男性 に本 剤 2001ng(1日 1回 )と オ ラ ンザ ピン
15mg(1日
1回 )を 反復投 与 した時の定常 状態 (56日
日)に お け るラモ トリギンの AUCa24及 び C… はラモ ト
リギ ン単独 投与時 の それ ぞれ 76%及 び 80%に 低 下 した。
ま た ラモ トリギ ン併用投 与時 のオ ラ ンザ ピンの AUC。_24
及 び C_xの 幾何 平均値 はオ ラ ンザ ピン単独 投与時 と同
程 度 で あ つた。
ゾニサ ミ ド
て ん か ん患 者 にお いて 、本 剤 (150∼500mg/日)と ゾニ
サ ミ ド (200∼400my日 )を 35日 間併用 した時 、 ラモ ト
リギ ンの薬物動態 に影 響 を与 えなかった 18)。
ガ バ ペ ンチ ン
本 剤 単 独 及 び本 剤 とガ バ ペ ン チ ンの 併 用投 与 を受 けた
34例 のて んかん患者 にお け る レ トロス ペ クテ ィブ 分析
に よれ ば、ガバペ ンチ ンは ラモ トリギ ンのみ か けの ク リ
ア ラ ンス に影響 を与 えなか った 1■
トピラマ ー ト
て ん か ん患 者 にお い て 、本剤 と トピラマ ー ト (最高 :
400mg/日 )と の 併 用 は ラ モ トリギ ンの 定 常 状 態 時 の
20と
AUC、 C面n、Cnlaxに
影響 を与 えなか つた
レベ チ ラセ タム
て んか ん患 者 において 、本剤 と レベ チ ラセ タム (looo∼
4000mg/日 )と の併 用 は 、相 互 の薬物動態 に影 響 を与 え
21),2●
l。
なか った
(OCT2)を 介 した 腎尿細 管分 泌 を阻害す る可能性 が示
され た。
発 作消失
維持例
す べての発作型
発作消夫維持率=ク (%)
[95%信 頼区間]
842 [6042,9662]
923 [6397.9981]
部 分発 作
強 直 間代 発作
833 L3588、 9958J
5
注 2)継 続投与期 に発 作消 失 が維持 され た症 例
切 本剤投与症 例数
(2)小 児 にお ける定型 欠神発 作 :こ
対 す る単剤 投与 に よる非対
照非盲検試 験
のてんかん 患者 (未治療)20例
(日本 人 16例 )を 対象
10 2mg/kノ日又 は 400mノ 日 (いずれ か低 い用量)の 範 囲
内 で増減可能 と した。
維 持療法 期 終 了時 (維持療 法期 にお け る 12週 時)に お
いて IIV EEGに よ り定型欠神発 作 の消失 が確認 され た被
験者数 は、治験 薬投 与症例数 20例 中 7例 であ り、その
割 合 (95%信 頼 区 間)は 、 35.0(1539∼ 5922)%で あ っ
た 。
プ レガ バ リン
持療 法期 を終 了 した後 の継続 投与期 12週 時 にお いて 、
維
本 剤 (100∼600mg/日)を 単剤 で維持投 与 してい るて ん
IIV‐
EEGに よ り定型 欠神発 作 の 消失が確認 され た被 験者
バ
か ん患 者 にプ レガ リン 200nlg(1日 3回 )を 反復経 口
は、
数
継続 投与期 に移行 した 7例 中 6例 であ り、その割
バ
レ
ン
投 与 した時 、プ ガ リ は定 常状態 にお け る血漿 中ラ
合 (95%信頼 区間)は 85.7(4213∼ 9964)%で あ った。
モ トリギ ン濃度 (トラ フ値 )に 影響 を与 えな か った 23)。
〔
本剤 の承 認 され た維持用量 は 1日 1∼10m″kg、 最 大
シ メチ ジン
200mgで
あ る (「用 法 ・用量」の項参照)。 〕
健 康成人男性 にシメチ ジン 400mg(1日 2回 )を 5日 間
投 与 した翌 日に本 剤 25mgを 単 回経 口投与 した時 と本 剤
<海 外臨床試験成績 >
単独投 与 (プラセ ボ 5日 間投与 の翌 日に本剤 25mgを 単
部分発
作及 び強 直間代 発 作 に対す る単剤投 与 によ るカル バマ
回経 口投 与)し た時 の ラモ トリギ ンの薬物動態 パ ラメー
ゼ ピン対照非盲 検 比較試 験 2つ
15t
タに顕 著 な差はみ られ なか つた
部分発 作又 は強 直間代発 作 を有す る新 たに診断 され たてんか
リチ ウム
ん患者 及び再発 したて んかん患 者 (未治療)343例
(12∼72
コ
健康成人男性に本剤 100mg(1日 1回 )と 無水 グル ン
歳)を 対象 に、カル バ マゼ ピン対照 非盲検試験 を実施 した。
ム
2g(1日
2回
リチ
6日
酸
ウ
)を
間反復経 口投与 した時
維持 投 与期 (漸増期 終 了時か ら 24週 間)に お け る発 作消失
と無水 グル コン酸 リチ ウム単独投与時の リチ ウムの薬物
維持率 は、下表 の とお りであ つた。
ー
動態パ ラメ タに顕著な はみ られなかった
差
。
ア リピプ ラゾール
本剤 100∼400mg/日を維持投与 している双極性障害患者
において、ア リピプ ラゾール 10∼30mg/日を併用投与 し
た時、ラモ トリギンの CIInx及
び AUCは 約 10%低 下 した
24)
③
プ
ルッ
約 試験
ラ モ ト リ ギ ン は 有 機 カ チ オ ン トラ ン ス ポ ー タ ー
本 剤 100mg/日 群
本剤 200mg/日 群
カル バ マ ゼ ピ ン
群
評価例数
発 作 消失 維 持例
発作消失維持率=り (%)
[95%信 頼 区間]
64
513
604
[ 4 1 8 1 , 6 0 7 3 ] [5063,6952]
注 1)維 持投与期 に発 作消失が維持
547
[4523,6392]
した症例数 本剤投与症例
2.て んかん患者における抗てんかん薬 との併用療法
<国 内 に お いて実 施 され た臨床試験 の成績 >
２豹
判 定 不能
9
悪化
やや 改 善
17
Wllcoxon
3
`3%ゝ
23
イ
26%ゝ
不変
改善
6
検定
判定
不能
２仏
︲
４既
６
２賜 ３
著明改善
症 例数
ラ モ トリギ ン 群
不変
６拗 ９賜
︲
３ ％
投与群
０協
２
改善
三一
や善
や改
最終全般改善度
ＯＭ ８％
︲
ラモ トリ
ギン群
プ ラセ ボ
群
発 作型
明葺
著許
投与群
嗣数
on投
(1)成 人 にお け る部 分発 作 及 び全般発 作 に対す る Add―
与 に よる第 Ⅲ相試験 (二重盲検 比較試 験)
維 持 用 量 はバ ル プ ロ酸ナ トリウム併用 患者 には 150mg、
バ ル プ ロ酸 ナ トリウム 非併用患者 には 300mgと な るよ う
設 定 して実施 した。有効 性解析 対 象症 例 にお け る最終全
2o及
び各発作型 にお け る最 終全 般 改善度 は以下
般 改 善度
の とお りで あ つた。
Lcnno滲
Gastaut
症候群 の
全般発 作
改善率
7
1
18
r27%ヽ
プラセボ群
66
6
ラモ トリギ ン群
7
0
3
2
1
1
0
3
`43%ヽ
プラセボ群
11
l
l
1
7
1
0
2
r180/nヽ
ラモ トリギ ン群
11
1
3
3
2
2
0
4
`360/nヽ
l
0
l
4
0
1
`6%ヽ
プラセボ群
on投
( 2 ) 小 児 にお け る部分発 作及 び全般発 作 に対す る A d d ‐
与 に よる第 Ⅲ相試験 ( 単盲検 比較試験 )
維 持 用 量 は バ ル プ ロ酸 ナ トリウ ム 併 用 患 者 には約 1 ∼
5 m n g / 日 ( バル プ ロ酸 ナ トリウム を併 用 し、 グル ク ロン
酸 抱 合 を誘 導す る薬剤 を非併用 の 患者 には約 1 ∼3 m g / k g /
日) 、 バ ル プ ロ酸 ナ ト リ ウ ム 非 併 用 患 者 に は 約 5 ∼
1 5 m g / k g / 日とな るよ う設 定 して実施 した 。 有 効性解 析 対
ヽ 象 症 例 にお け る最終全 般改善度 2 つ
及 び各発 作型 にお ける
最 終 全般 改善度 は以下の とお りで あ つた。
０螺
２
(10°/o)
３¨
２螺
２
01%)
17
(21%)
3
0%)
9
(21%)
17
悪化
定¨
18
検“
Ｗ
不変
８ ％
２銘 ３銘
︲
６％
２
改善
定 能
判 不
や差
や許
最終全般 改善度
明 善
著 改
ラモ トリ
ギン群
ゾニ サ ミ
ド群
卸数
投与群
試験
症例数
承 認 用 量 で 投 与 した
第 Ⅲ相 臨 床試 験
102
やや改善
不変
悪化
判定 不能
7
9
5
0
ゾニ サ ミ ド群
3
9
8
6
2
1
2
1
1
p000の
18(104%)
国 内 臨 床 試 験 に お け る皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 ( S t c v e n s _
J o h n s o n 症候 群) の 発現率
国 内で 実施 され た 成 人及 び 小児 て ん かん患者 を対 象 と し
た 第 Ⅱ相 及 び 第 Ⅲ 相 臨床 試 験 にお い て 、 547例 中 3例
候群)
(0.5%)に 皮 膚粘 膜 眼症候 群 (Stevcns_Johnson症
が認 め られ 、 いず れ もバル プ ロ酸 ナ トリウム を併 用 し、
承 認 用 量 (初回用 量及 び そ の後 の 漸増用 量)よ り高 い 用
量 を 投 与 し た 症 例 で あ つ た (成 人 :335例 中 1例
(0.3%)、 小児 :212例 中 2例 (0.9%))。
<海 外 において実施 され た臨 床試験 の成績 >
on投 与 に よ る二 重
(1)成 人 にお け る部分発作 に対す る Add‐
281,29)
ー ー
盲検 ク ロス オ バ 比較試験
維持用量 を 400mg/日 (バル プ ロ酸 ナ トリウム 非併 用)と
な る よ う設 定 して実施 した結果 、本剤 群 にお け る発 作頻
度減少 率 は プ ラセ ボ群 と比 較 して 有意 に高か つた 。 また、
維持用量 を 300mg/日 (バルプ ロ酸 ナ トリウム 非併 用)又
は 150m」日 (バル プ ロ酸 ナ トリウ ム併用)と な る よ う設
定 して実施 した結果 、本 剤群 の発 作頻度減 少 率 は プ ラセ
ボ群 と比較 して有意 に高か つた。
投与量
症例数
17
ゾニ サ ミ ド群
12
L c n n o 治 ラモ トリギ ン
群
Gastaut
症 候群 の
ゾニ サ ミ ド群
全般発 作
0
1
25%‐
`′
又 は 300mg
26%‐
注 1 ) : プラセボ との差、注 2 ) : バルプ ロ酸ナ トリウム併用 の 場合
ll*+ :pく
0001
on投 与 に よる二重 盲
小児 にお け る部分発作 に対す る Add―
3o
検 並行群 間比較試 験
維 持 用 量 をバ ル プ ロ酸 ナ トリ ウム 併 用 患 者 に は 約
5m♂ 聴/日 (最大 250mg/日)、 バ ル プ ロ酸 ナ トリウム非
併用 患者 には約 15mり 蠅/日 (最大 750mg/日)と な る よ う
設 定 して 実施 した結 果 、本剤群 にお け る発 作 頻度 減 少 率
はプ ラセ ボ群 と比較 して有意 に高 か った。
投与群
症例数
0
5
1
発作頻 度
減少率 中央値
36%‐
70/0
嗜ホ:pく001
改善率
12
r360/.ヽ
14
12
r710/hヽ
1
r80/.ヽ
4
4
3
34
3
発作頻度
こ
減少率 中央値 D
400mg
150mg江
ラモ ト リギ ン 群
４筋 ５％
︲
ラモ トリギ ン 群
改善
5
著明 改善
強直間代
発作
ラ モ トリギ ン 群
症 例数
部分発 作
投与群
3(290/0)
承認 用量 よ り高 い用量で
投与 した国内臨床試験
プ ラセ ボ 群
発作型
発疹等 の皮膚障害 の
発現例数 ( 発現 率)
23
2
部分発作
強直間代
発作
p=00119
にお い て承 認 用量 で投 与 した 第 Ⅲ 相 臨床 試 験 で は 2 . 9 %
(3/102例
) で あ つた。
(3)国 内 臨床試 験 にお ける皮 膚障害 の発現 率
1)用 量 の違 い に よる発疹 等 の皮膚 障 害 の 発 現 率 (バル プ ロ
酸 ナ トリウム併用患者)
承 認 用 量 (初回用 量及 びそ の 後 の 漸 増 用 量)よ り高 い 用
量 で 投 与 した 国 内臨床 試 験 (バル プ ロ酸 ナ トリウム併 用
患 者 )で の発 疹 等 の皮 膚 障 害 の 発 現 率 は 10.4%(18/173
例 )で あ つた の に対 し、 バ ル プ ロ酸 ナ トリウム併 用患者
Gastallt症
Lennox‐
候 群 (3∼25歳 )に お け る全 般 発 作 に
30
対す る AddЮn投 与に よる二重盲 検 並行群 間比 較試 験
維 持 用 量 を バ ル プ ロ酸 ナ ト リ ウ ム 併 用 患 者 に は 約
5mg/kg/日 (最大 200mg/日)、 バ ル プ ロ酸 ナ トリウム非
併用 患者 に は約 15mg/kg/日(最大 400mg/日)と な る よ う
設 定 して 実施 した結 果 、本剤群 にお け る発 作 頻 度 減 少 率
はプ ラセ ボ群 と比較 して有意 に高 か つた。
投 与群
ラモ トリギ ン 群
プ ラセボ群
症例数
発作頻度
減少率 中央値
32%‐
90/0
中:pく005
on投 与 に よる三
強直 間代発 作 (2∼55歳 )に 対す る Add―
②
比較試験
並行
群間
重盲検
維 持 用 量 を バ ル プ ロ酸 ナ トリウム 併 用 患者 で は 、 2∼ 12
歳 に は 約 3mg/kg/日 (最大 200mg/日)、 12歳 超 に は
200mノ 日、 バ ル プ ロ酸 ナ トリウム 非 併 用 患 者 で は 、 2∼
12歳 には 12m』げ 日 (最大 400mg/日)、 12歳 超 に は
400mg/日となる よ う設 定 して 実施 した結果 、本剤 群 にお
け る発 作 頻 度減少 率 はプ ラセ ボ群 と比較 して 有意 に高 か
った。
CGl―S
評価時期
投与群
発作頻度
減少率中央値
82%
症例数
ラモ トリギン群
プ ラセ ボ 群
重篤な皮膚障害の発現例数 (発現率)
バル プ ロ酸ナ
バ ル プ ロ酸 ナ ト
合計
トリウム併用
リ ウム非 併 用
試験
晰簡
小児
承認用量よ り高
い用量で投与 し
た海外臨床試験
0/8
`00/hヽ
0/4
0/27
roO/.、
4/605
(07%ヽ
2/82
(24%)
4/635
3/95
(32%)
成 人 小児
合計
0′
30
roO/。
、
0/43
3/103
f290/。
b
0/46
`00/nヽ
鹿Ｍ
¨
位
成人 小児 成人
承 認 用 量 ので 投
与 した海 外 臨 床
32)
試験
5/177
28%)
4/678
5/189
2/86
注)国 内承認用量 (初回用量及びその後の漸増用量)
3.双 極 性 障 害 に お け る気 分 エ ピソー ドの 再 発 ・再 燃 抑 制
<国 内にお いて 実施 され た臨 床試験 の成績 >
3o
(1)第 Ⅱ/Ⅲ相試 験
双極 I型 障害患者 に対 して、第 1期 として非盲検 下で本
剤 200mgを 投与 し、 第 2期 と して、症 状 が 安定 した患者
を対象 にプ ラセ ボ 対 照 ラ ンダ ム化治療 中止試 験 を実施 し
た。 主要評価 項 目で あ る第 2期 開始 か ら治験 を中止 ・脱
dldrawal hm study TWS)
落す るまでの期 間 (Time to宙
は、下図表 の とお りで あ り、イ ベ ン ト発 現 までの時間 は、
ラモ トリギ ン群 で はプ ラセ ボ群 と比較 して長 く、統計学
的な有意差 が認 め られ た (P鋤.010、ログランク検定)。
101
最0 8 :
墨
h
0
28
56
S4
112
140
168
二 重 盲検期 開始時 か らの期 間 (日)
58
3S
3■
ラ モ トリギン群 45
3S
34
プ ラセ ボ群
図 2:第
2S
32
2S
25
26
20
16
23
Ⅱ/Ⅲ相 試 験 に お け る IWSの
表 6:第
196
KaPI狐 ―
Metr曲
線
Ⅱ/ Ⅲ 相 試 験 に お け る T W S
ラモ トリギン群
プ ラセ ボ 群
評価例数
イ ベ ン ト発 現 割 合
T ■l S 中 央 値 [ 9 5 0 / 0 4頼
●区 間 ]
(日 )
プ ラ セ ボ 群 との 比 較 り
58例
741%(43例
45例
)
675L320,1270」
533%(24例
)
1690 [1110,n/c]
,=0010
n/c算 出不
a ) ログランク検定
(2)長 期投与試験
第 Ⅱ/ Ⅲ相 試 験 に継 続 して 実施 した 5 2 週 間 の 非 盲検長 期
投 与試 験 にお い て 、 併 用 薬 に よ り調 節 した用 法 ・用 量 で
本剤 を投 与 した 結 果 は 、 下表 の とお りで あ つた 。
合計点
合計 点
変化 量
43■ 49
‐
07■ 12 52■ 60
-47■ 72
‐
38■ 75
30■ 55
26■ 44
17■ 30
-03・L59
45■ 77
‐
39■ 77
20■ 52
1
17■ 40
1
44■ 69
43■ 72
08■ 17
19■ 56
28週
2
40週
2
-07■ 12
‐
06■ 12
1
10■ 11
52週
YA4RS
変化 量
16週
92
6週
海外 臨床 試 験 にお け る重 篤 な皮 膚 障 害 の 発 現 率
海 外 で 実 施 され た て ん か ん患 者 を対 象 と した Add‐on投
与 に よ る二重 盲 検 比 較試 験 8試 験 にお け る重 篤 な皮 膚 障
害 の発 現 率 は以 下 の とお りで あ つた
IIAM‐ D17
変化量
29■ 11
■09
2
■09
2
試験 開 始 時
43%
+幸:p却006
合計 点
97■
80
‐
07■ 1
45■
51
47■ 55
39■ 53
d)
1
±67
■12 -08■ 12 55■ 73
2
肇終評 価 時
1
平均値 士 標準偏差
a ) 対象疾患 の 重症度
リ ハ ミル トン うつ 病評価尺度 ( 1 7 項目)
。
) ヤ ング躁病評価尺度
d ) L O C F ( L a s t O b s e r v a i O n c a l r l c d F o n aて欠測値を補完、H
rd)に
A M ‐D 1 7 及 び
Y N l l R S については 9 1 例
【
薬効薬 理 】
1.抗 痙摯作用
各種 て んかん動物モデル におい て 抗 痙攣作用 を示 す ことが報
告 され てい る。
3つ
(1)マ ウス及び ラッ トの最 大電撃 痙 攣 を抑制す る 。
ー
レ、4‐
ア ミノ ピ リジン及 び
(2)薬 物 (ペ ンチ レンテ トラゾ タ
4‐
6,7-dimcthoxy‐
ethyl―
cdb。linc‐
3‐
carboxylate(DMCM))
β―
に よ リマ ウス に誘 発 され る強 直 性 痙攣 を抑制す る 3D∼39。
(3)ラ ッ ト及びイヌ の海 馬 にお け る電気刺激 誘発後発射 を抑
4o。
制す る
( 4 ) 扁 桃核 及び海馬 キ ン ドリン グ ラ ッ トにお いて 、キ ン ドリ
ン グ発 作 を抑制 し、後発射 持 続 時 間 を短縮す る 4 ) , 4 2 1 。
また 、扁 桃核キ ン ドリングラ ッ トにおいて はキ ン ドリン
グの形成 を抑制す る 4 2 ) 。
( 5 ) 各 種遺伝 的てんか ん動 物 モ デ ル ( 聴原性発 作 マ ウス及び
ラ ッ ト、E L マ ウス 、 1 “n づ c マ ウス) の てんかん様発作
∼
45、
を抑制する4り
(6)ラ ッ トにお け る協 調 性 運 動 障 害 作用 は弱 く、治 療係 数
(協調性運動障害 を示す ED50値 /抗 痙攣作用 の ED50値
の比 )は 、 フェニ トイ ンや ジ アゼ パ ム よ りも高 い値 を示
441。
す
2 . 作 用機 序
N r チ ャネル を頻度 依 存 的か つ 電 位 依存 的 に抑 制 す るこ と
に よって神 経膜 を安 定化 させ 、 グル タ ミン酸等 の 興奮性神
経伝 達物 質 の遊離 を抑 制す る こ とに よ り抗痙攣 作用 を示す
4o,4η
と考 え られて い る
。
【
有効成分に関する理化学的知見】
一般名 :ラ モ トリギン (Lttmtrigine)
Diamino‐
6‐
dichlorophelllyl)‐
1,2,4-mazine
化学名 :3,5‐
(2,3‐
分子式 :C91-17C12N5
分子量 :25609
構造式 :
“
能l轟
性状 :白 色 ∼微 黄 白色 の粉末で あ る。
分配係 数 (logP):0.4(pH12、 1-オクタノール/水系)
80(pH6.0、 1-オクタノール/水系)
【
承認条件】
医薬品 リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
【包装 】
ラミクタール錠小児用 2mg
ラミクタール錠小児用 5mg
ラミクタール錠 25mg
ラミクタール錠 1 0 0 m g
ラミクタールスターターノくックA
ラミクタールスターターパ ックB
ラミクタールスターターパ ックc
:140錠
:140錠
( 1 4 錠 ×1 0 ) P P
( 1 4 錠 ×1 0 ) P I P
: 1 4 0 鏡三 ( 1 4 錠 × 1 0 ) 円 P
: 1 4 0 錠 ( 1 4 錠 ×1 0 ) P P
:21錠 パ ック (ラミクター ル錠 25ω
: 8 4 範 パ ック ( ラミクター ル碇 2 5 1 n g l
: 4 2 範 パ ック ( ラミクター ノ
И淀2 5 m υ
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38,408-414(1997)
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et al.:Epilepsi■
46)Xic X,Ct al.:Pnigers Arch,430,437‐ 446(1995)
497(1986)
4 7 ) L c a c h N l l J , c t a l . : E p2i7l,e4p9s0i-■
【資料請求 先】
グ ラク ソ ・ス ミス クライ ン株 式会社
6‐
15
8 5 6 6 東 京都渋 谷 区千駄 ヶ谷 4 ‐
〒1 5 1 ‐
カ ス タマ ー ・ケア ・セ ン ター
0 0 7 ( 9 ЮO ∼ 1 8 : 0 0 / 土
日祝 日及び 当社 休 業 日を
T E L : 0 1 2 0 ‐5 6 1 ‐
除 く)
FAX:0120‐
561-047 (24時
間受付)
グ ラ ク ソ ロス ミス ク ラ イ ン株 式 会 社
15
東 京都 渋 谷 区 千 駄 ヶ谷 4 - 6 ‐
http:〃
glaxosmithkline co ip
①登録商標
様式 3
(新開発 表用)
販
つ４
一
申
4
一
冗
1
般
請
名
デ ュタステリド
名
者
ザガー ロカプセル 0.lmg、ザガーロカプセル 0.5mg
名
成 分 ・含 量
グラクソ ・ス ミス クライ ン株式会社
ザガ ー ロカプセル 0 . l m g ( 1 カ プセル 中デ ュタステ リド0 . l m g 含
有)
ザガ ー ロカプセル 0 . 5 m g ( 1 カ プセル 中デ ュタステ リ ド0 . 5 m g 含
有)
用 法
。用 量
男性成 人 には、通常、デ ュ タステ リ ドとして 0 . l m g を 1 日 1 回 経 口投 与す る。
なお、必要に応 じて 0 . 5 n 唯を 1 日 1 回 経 日投与す る。
6
効 能
。効 果
男性 にお け る男性 型脱 毛 症
7
備
考
還元酵素阻害作用 を有 す る男性型脱毛症治療薬 である。
本剤 は5 α
添付文書 ( 案) を 別紙 と して添付。
月作成 (第 1版 )
年
日本標 準商品分類 番 号
規制区分
5α還元酵素 1型/2型阻害薬
男性型脱毛症治療薬
ザガー ロ0カ プセル 0.lmg
ザガー ロ0カ プセル 0.5mg
ZagalloO Capsules
デュタステ リドカプセル
:室 温保存
(光及び湿 気 を避けるため、P I P 包装のまま保存すること)
使用期限 :包 装に表示
貯
法
承認 番 号
薬価 収載
年
販売開始
年 月
国際誕 生
禁
忌 】 ( 次の患者には投与 しないこと)
【
( 1 ) 本 剤 の 成分及び他 の 5 α還元酵素阻害薬に対 し過敏症 の
既往歴 のある患者
(2)女 性 [「重要な基本的注意」及び 「
妊婦、産婦 、授乳婦
等へ の投与」 の項参照]
小児等 へ の投与J
(3)小 児等 [「重要な基本的注意J及 び 「
の項参照]
(4)重 度 の肝機能障害のある患者 [本剤 は主に肝臓 で代謝 さ
れ るため、血 中濃度が上昇す るおそれがある (「慎重投与」 の
販 売名
ザガー ロカプセル
01 mg
1 カ プセル 中の
デ ュタステ ッ ド含量
添加 物
01 mg
ザガ ー ロカ プセル
05m2
05 mg
ジブチル ヒ ドロキ
シ トルエ ン、中鎖
モ ノ ・ジグ リセ リ
ド、ゼラチン、グ
リセ リン、濃グリ
セ リン、酸化チタ
ン、黄色三二酸化
鉄、三二酸化鉄、
中鎖脂肪酸 トリグ
リセ リド、レ シチ
ン
ジブチル ヒ ドロキ
シ トル エ ン、中鎖
モノ ・ジグ リセ ツ
ド、ゼ ラチ ン、グ
リセ リン、濃 グ リ
セ リン、酸化チ タ
ン、三二酸化鉄、
中鎖脂肪酸 トリグ
リセ リ ド、 レシチ
ン
2.性 状
本剤 は淡橙色又 は淡紅色不透 明の長楕円形 の軟カプセル 剤であ り、
識別 コー ド及び形状は下記 の とお りである。
販売名
ザ ガ ー ロ カ プ セル
01 mg
ザガー ロカ プセル
05 mg
識男I J
コー ド
外形
GS TH
質量
599 mg
淡橙色
全長 :約 19 3 nlm
厚 さ :約 66mm
GS Ⅳ■T
599 1ng
淡紅色
全長 :約 19 3 rrlm
厚さ :約66mm
効能 ・効果】
【
男性における男性型脱毛症
・
1効 能 効果に関連す る使用上の注意
性における男性型脱毛症 のみの適応 である。他の脱毛
￨(1)男
1症 に対す る適応はな￨
L_p_型 慶 堕 型 安全性及び有効性は確 立 されてい ない。
2001年 11月
用法 ・用量】
【
男性成人には、通常、デ ュ タステ リドと して 01mgを 1日 1回 経
口投与す る。なお、必要に応 じて 05mg を 1日 1回 経 口投与す る。
用法 ・用量に関連する使用上の
( 1 ) カ プセル の内容物 が 日腔咽頭 粘 膜 を刺激 す る場合 が あ る
の で、 カプセ ル は 噛 んだ り開 け た りせず に服用 させ る こ
と。
)
組成 ・性状】
【
1.組成
月
1
投与開始後 12週 間で改善が認 め られる場合 もあるが、
治療効果を評価す るためには、通常 6ヵ 月間の治療 が必
要である。
本剤 を 6ヵ 月以上投与 しても男性型脱毛症の改善がみ ら
れ ない場合 には投薬を中止す ること。 また、6ヵ 月以上
投与す る場合であ っても定期的 に効果 を確認 し、継続投
の必要性 について検討す るこ と。
与
【
使用上の注意 】
1.慎 重投与 (次の患者には慎重に投与す ること)
肝機能障害のある患者 [本剤は主に肝臓 で代謝 され、半減期 は約 3
∼5週 間である。肝機能障害のある患者 に投与 した場合 の薬物動態
は検討 されていない (「薬物動態」の項参照)。 ]
2.重 要な基本 的注意
(1)本 剤は経皮吸収 され ることか ら、女性や小児はカ プセルか
ら漏れた薬剤 に触れないこと。漏れた薬剤 に触れた場合 に
は、直ちに石 鹸 と水で洗 うこと (「妊婦、産婦、授 乳帰等
へ の投与」及び 「
小児等へ の投与」の項参照)。
(2)本 剤 は、血清前立腺特異抗原 (PSA)に 影響を与えるので、
前立腺癌等の検査 に際 しては、以下 の点に注意す ること。
また、PsAの 検査 を受ける際には本剤の服用について検査
を行 う医師に知 らせ るよう、患者 を指導すること。
1)PSA値
は、前立腺癌 のスクリー ニ ングにおける重要 な指標で
ある。 一般に、PSA値 が基準値 (通常、40n♂正 )以 上の場合
には、更なる評価が必要 とな り、前 立腺生検 の実施 を考慮に入
れ る必要があ る。 なお 、本剤投与 中の患者 で、本剤 投 与前 の
PSA値 が基準値未満 であって も、前立腺癌の診断 を除外 しな
い よ うに注意す ること。
2)本 剤投与 6ヵ 月以降 の 間A値 を新 たなベース ライ ン と し、そ
の後は適宜 PsA値 を測定 してベ ー ス ライ ンか らの変動 を評価
す ること。
デュ タス テ ツ ドは、前立腺肥大症 患者に 05mg/日投与 した場
合、前立腺癌の存在下であつても、投与 6ヵ 月後に PSA値 を
約 50%減 少 させ る。し たがつて、本剤 を 6ヵ 月以上投与 して
い る患者の PSA値 を評価す る際には、測定値を 2倍 した値 を
目安 として基準値 と比較す ること。 また、PSA値 は、本剤 投
与中止後 6ヵ 月以内に本剤投与開始前の値に戻る。 なお、男性
型脱毛症患者におい て も、臨床試験 の結果か ら、本剤投与によ
りPSA値 が減 少す る と推測 される。
本剤投与中における PSA値 の持続的増カロに対 しては、前立腺
癌 の発現や本剤 の服薬不遵守を考慮 に含め、注意 して評 価す る
こと。
本剤投与中にお いて、金∞4otal PSA比
は一 定に維持 され るので、
前立Л
泉癌 のスク リー ニ ングの 目的で%■ cc PSAを使用す る場合
には、測定値の調整 は不要である。
3.相 互作用
本剤 は、主 として CYP3A4で 代謝 され る (「薬物動 態」 の項参
照)。
併用注意 (併用に注意す ること)
織 自 ・債 瞼 田 旱
田 床 症 状 ・措 置 万 法
薬剤名等
CYP3A4阻
害作 これ らの薬剤 との併用 に C Y P 3 A 4 に よる
よ り本剤 の血 中濃度が上 本剤 の代謝が阻
用 を有す る薬剤
害 され る。
ツ トナ ビル 等
昇す る可能性がある。
4.副 作用
第 Ⅱ/Ⅲ相 国際共同試験 において、本剤が投与 された総症例 557例
(日本人 120例を含む)中 、95例 (171%)に 臨床検査値異常を含
む副 作用 が報告 された。その主 なものは、勃起不全 24例 (43%)、
リビ ドー減退 22例 (39%)、 精液量減少 7例 (13%)で あ つた。
日本 人 120例 中、臨床検査値異常 を含む副作用が報告 された症例
は 14例 (H7%)で あつた。その主なものは、 リビ ドー減退 7例
(58%)、 勃起不全 6例 (50%)、 射精障害 2例 (17%)で あつ
た。 (承認時)
国内長期 投与試験において、本剤が投与 され た総症例 120例 中 20
例 (167%)に 臨床検査値異常を含む副作用 が報告 され た。その主
な ものは、勃起不全 13例 (108%)、 リビ ドー減退 10例 (83%)、
射精 障害 5例 (42%)で あつた (承認時)。
その他 の副作用
1%以上
儡未満
頻度不明菫D
発疹
専麻 疹、ア レ
過敏症
ル ギー反応、
癌痒症、限局
性浮腫、血管
浮腫
精神神経系
頭痛、抑 うつ 浮動性 めま
気分
い、味覚異常
生 殖 系 及び
乳房障害
性機能不全
( リビ ドー減
退 、勃起不
全 、射精障
害)注 a
孝L房障 害 (女
性化乳房 、 手L
頭痛、乳房
痛、平L房不快
感)
脱毛症 ( 主に
体毛脱落) 、
多毛症
皮膚
,肖化ヨ
=
その他
精巣痛、精巣
腫脹
腹部不快感
腹痛 、下痢
肝機 能 異 常、
倦怠感、血中
ク レア チ ンホ
スホ キナ ー ゼ
増加
注 1)自 発報告又 は海外のみで認 め られている副作用については頻
度不明 とした。
注 2)投 与中止後 も持続 した との報告がある。
5.妊 婦、産婦、
授乳婦等 への投与
(1)女 性 には投与 しない こと。 [ラッ ト及 び ウサギにデ ュタス
テ リドを経 口投与 した結 果、雄胎児 の外生 殖器 の雌性化が
み られ 、本剤 の曝露によ り血中ジ ヒ ドロテ ス トステ ロンが
低 下 し、男子胎児 の外生殖器 の発達 を阻害す る可能性が示
唆 された。]
(2)本 剤 が乳汁中に移行す るかは不明である。
6.小 児等へ の投与
小児等 には投与 しないこと。 [小児等に対す る適応はな く、安全
性及 び有効性は確立 されていない。]
7.過 量投与
徴候 ・症状 :健康成人男性にデ ュタステ リ ドを最大 40mg l日 1
回 7日 間投与 した臨床試験において、重大な安全性上の問題 は認
め られ なかった。 また、前立腺肥大症患者 にデ ュタステ リ ド 5mg
を 1日 1回 6ヵ 月間投与 した臨床試験で認 め られた副作用は、デ
ュタステ リ ド0 5mg投与時に認 め られたもの と同様 であ つた。
処置 :デ ュタステ リ ドに特有の解毒剤 はない。過量投与 の場 合に
は、必要 に応 じて適切な支持療法 を行 うこと。
8.適 用上の注意
薬剤交付時 :PT包 装 の薬剤は 理 シー トか ら取 り出 して服用す
るよ う指導す るこ と。 EPIPシ ー トの誤飲 によ り、硬 い鋭角部 が
食 道粘膜 へ刺入 し、更には穿孔を起 こ して縦隔洞炎等 の重篤な合
併症 を併発す るこ とが報告 されてい る。]
9。その他の注意
(1)海 外臨床試験にお いて、18∼52歳 の健康成人 (デュ タステ
リ ド群 :27例 、プラセボ群 :23例 )を 対象に、52週 間の
投与期 間及び 24週 間の投与後追跡期間を通 して、デ ュ タ
ステ リ ド 0 5mg/日の精液特性 に対す る影響 を評価 した。投
与 52週 目におけ る総精子数、精液量及び精子運動率 の投
与前値 か らの平均減少率 (プラセボ群 の投与前値か らの変
化 で調整)は 、それぞれ 23、26及 び 18%で あ り、精子濃
度及 び精子形態へ の影響は認め られなかった。デ ュ タステ
リ ド群 における総精子数 の投与前値 か らの平均減少率は、
24週 間 の追跡期間後において も 23%の ままであった。し
か しなが ら、いずれの評価時期 にお いて も、全 ての精液 パ
ラメー タの平均値 は正常範囲内であ り、事前に規定 した臨
床的に重要な変動 (30%)に は至 らなかった。 また、デ ュ
タステ リ ド群 の 2例 において、投与 52週 目に投与前値 か
ら 90%を 超 える精子数の減少が認 められたが、追跡 24週
目には軽快 した。デ ュタステ リ ドの精液特性に及ぼす影響
が、個 々の患者 の受胎能 に対 しどのよ うな臨床的意義 をも
つかは不明である。
/日ま
(2)ア カゲザルの器官形成期にデ ュタステ リドを 2010ng/匹
/日群 (デュ タス テ リ ド
で静脈 内投与 した結果、2010ng/匹
を服用 した男性の精液 5mLを 介 して 100%吸収 され る と仮
定 した場合 に、体重 50kgの 女性 が曝露 され る推 定最大曝
露量 の 186倍 に相 当す る)の 雌胎児 1例 に、本薬投与 との
関連性 は不 明 であるが、卵巣 ・卵管 の不均衡発達が認 め ら
れた。
(3)ラ ッ トのがん原性 試験 にお いて 、高用量 (臨床用量 にお け
る曝露量 の約 141倍 )投 与時に精巣間細胞腫の増加 がみ ら
れた。 しか しなが ら、精巣間細胞腫及び過形成 の発現 に起
因す るラ ッ トの内分泌機構 の ヒ トヘ の外挿性 が低い ことか
ら、 ヒ トに精巣間細胞腫 を発現 させ る危険性 は低い と考 え
られて い る。 なお、マ ウスのがん原性試験 にお いては、デ
ュ タステ リ ドに関連す ると考え られ る腫瘍の発生は認 め ら
れなか つた。
(4)デ ュ タ ステ リ ドを投与 され た前立腺肥大症患者 で男性 乳癌
が報告 されている。デ ュタステ リ ドと男性乎L癌の発現 との
関連性 は不明である。 なお、前立腺肥大症患者 を対象 とし
た 2∼4年 間の海外臨床試験 (4325例)に お いて 3例 の平L
癌が報告 された。 この うち、デ ュタステ リ ドが投与 され た
症例では 2例 (曝露期間 10週 間、1lヵ 月)、 プラセ ボの
みが投与 された症例では 1例 報告 されている。国内臨床試
験での報告はない。
(5)白 人を主体 と した 50∼75歳 の男性 8231例 (生検によ り前
立腺癌が陰性かつ PSA値 25∼ 100鴫術L)を 対象 とした 4
年 間 の 国際共同試 験 (日本 人 57例 を含 む)に おい て、
8∼10の前立腺癌の発現率がプ ラセ
Modiicd CJlcason Scorc・
ボ群 (05%)に 対 しデ ュタステ リ ド群 (10%)に お いて
高 かつた (相対 リスク 206E95%信 頼区間 :113-375])
1)∼
"。
との報告がある
*組
の
織学的悪性度 指標
【
薬物動態】
1.血 中濃度
(1)単 回投与試験
健康成人 にデ ュタステ リ ド0 5mgを 単回経 口投与 した とき、
投 与 後 15時 間 に最 高 血 清 中薬 物 濃 度 (Qぶ 平 均 値 :
3288 SpghL)に 達 し、AUCO.は 52316 9hr pg/mL(平
均値)
であった。 (外国人デー タ :図 -1及 び表-1)。
。 ｍ ｍ 。
０
価 ３
。
2Elで は代謝 されなかった (7711″
わ 試験)。
(2)デ ュタステ リドは CYPlA2、 2C9及 び 2D6活 性を阻害 しなか
つたが、CYP2C19及 び 3A4活 性を阻害 し、IC50は 5ぃMで
あった い ,"試 験)。
(3)デ ュタステ リドは PXR活 性化 による CYP3A4誘 導能を示 さ
J"試 験)。
なかった (Йν
(4)前 立腺肥大症患者にデ ュタステ リ ド05mgを 1日 1回 反復経
口投与 したとき、主な代訪ナ
物 として 1,2-二
水素化体、4'―
水
酸化体、6-水酸化体が確認 された。
{pg/mL)￨
撻契﹂ヽ小Ｋ熟４卜〓察目
4.排 泄
デ ュタステ リ ドは主に代謝物 として糞 中に排泄 される。
(1)健 康成人にデ ュタステ リ ド 1ん20mgを 単回経 口投与 した と
0
12
24
36
48
60
72
き、投与後 48時 間以内の尿 中に未変化体は検出されなかった。
(注)本 剤 の承認用量は1日1回01又 は05mgで ある。
時間(hr)
(2)健 康成人にデ ュタステ リ ド0 5mgを 1日 1回 6ヵ 月以上反復
図-1 健 康成人にデ ュ タステ リ ド 0.5mgを 単回経 口投与 した とき
経 口投与 したとき、糞中に約 5%の 未変化体が排泄 され、関
の血清中薬物濃度 (外国人デー タ) (平 均値+標準偏差、貯 33)
連物質 (未変化体 十代謝物)と して約 42%が 回収 され た。尿
中へ の未変化体 の排泄は 01%未 満 であ り、関連物質 の排泄
表-1 健 康成人 にデュタステ リ ド 0.5mgを 単回経 口投与 した とき
も微量であった (外国人 のデ ー タ)。
ー
:
ー
ア ュタステ
ラメ タ (外国人デ タ)
mL)
Tttx(hrl
鶴 x(pゴ
AUCot(hr pg/mLb
5。高齢者における薬物動態
24∼87歳 の健康成人にデ ュタステ リ ド5mgを 単回経 口投与 したと
32885± 116089
1500(075600)
523169± 2052560
き、50∼69歳 及び 70歳 以上の年齢群 の ■2は 49歳 以下の年齢群に
平均値±標準偏差 (n=33)、T_x:中 央値 (範囲)
比べて延長 し、AUCO_は 約 20%増 カロした。なお、 この変化は臨床
上影響を与 えるものではない (外国人 のデー タ)。
(2)反 復投与試験
(注)本 剤 の承認用量は 1日 1回 01又 は 05mgで ある。
男性の男性型脱毛症患者 にデ ュタステ リド005∼25mgを 1
日 1回 24週 間反復経 口投与 したとき、投与後 24週 の平均血
6.食 事 の影響
清中薬物濃度は 01及 び 0 5mg投与群でそれぞれ 151m96
健康成人にデ ュタステ リド25mgを 食後単回経 日投与 した とき、
及び 3069±13 90nymLで あつた。消失 は非線形であ り、血
薬物動態パ ラメータに若干の変化 を認 め、AUC¨ は空腹時投与の
清中デ ュタステ リ ド濃度が低い場合、高濃度域 と比べ て速や
2573か ら2197ng hr/mLに
減少 した。 なお、この変化 は臨床上影響
かに消失 した (図‐
2)。 デ ュタステ リ ド01及 び 05mgを 24
を与えるものではない。
週間反復投与 した とき、血清中薬物濃度はそれぞれ最終投与
(注)本 剤 の承認用量は 1日 1回 01又 は 05mgで ある。
後 12及び 20週 時 で定量下限 (0 1ng/mL)未満であった (外
国人デー タ)。
前立腺肥大症患者 にデ ュタステ リド05mgを 1日 1回 6ヵ 月
間反復経 口投与 した とき、投与後 6ヵ 月の血清中薬物濃度 は
4482■17 91ngⅢ
Lで あった。 また、定常状態における 場 は
34■12週 間であつた。
‐● 2 5nlg
―
t 05mg
‐0-0 1mg
■3-0 05mg
よ ^ヽ
_4‐ ―――…… …―…… ―
6
12
18
24
時間 ( D
30
36
2.5mgを 1
図-2 男性の男性型脱毛症患者にデュタステ リ ド0.05∼
日 1回 24週 間経 口投与後の血清中薬物温度 (外国人デー タ)
(平均値十標準偏差、藤34∼47)
(注)本 剤 の承 認用量は 1日 1回 01又 は 0 5mgである。
2.分 布
デ ュタステ リ ドは ⅣR"及 び OATl輸 送を阻害 しなかった。OAT3、
OAIPIBl及 び OAPlB3輸 送を阻害 し、IC50の最小値はそれぞれ
05、 08及 び 20μ
Mで あったが、いずれも臨床血清中濃度 (約
0 07μ
M)よ り高か った。
3.代 謝
デ ュタステ リドは主に肝代訪れこよって消失す ると考えられる。
(1)デ ュタステ リ ドは CYP3A4/CYP3A5に よって水酸化 され た
が 、CYPlA2、 2A6、 2B6、 2C8、 2C9、 2C19、 2D6 及 び
7.薬 物相互作用
(1)CYP3A4阻 害作用を有す る薬剤
デ ュタステ リドの酸化的代謝 は CYP3A4阻 害作用を有するケ
トコナ ゾールによって阻害 され た 佛 ν
J"試 験)。
CYP3A4阻 害薬 とデ ュタステ リ ドの薬物相互作用試験は実施
されていないが、前立腺月
巴大症 患者を対象 とした臨床試験で
の母集団薬物動態解析の結果 、ベ ラパ ミル塩酸塩又は ジルチ
アゼム塩酸塩 との併用によ り、デ ュタステ リドのク リアラン
スが低下 した (外国人のデー タ)。
(2)他 の薬剤 との併用
デ ュタステ リド 05mgあ るい は 5mgと 、 コレステ ラミン、
ワル ファ リン、 ジゴキシン、 タムスロシン塩酸塩、テラゾシ
ン塩酸塩 との併用において薬物相互作用は認められなかった
(外国人のデー タ)。
(注)本 剤 の承認用量は1日1回01又 は0 5mgである。
8.そ の他の薬物速度論的パ ラメー タ
(1)生 物学的利用率
健康成人にデ ュタステ リ ド0 5mgを 単回経 口投与 した とき、
生物学的利用率は 59%で あった (外国人 のデー タ)。
12)精 液移行
健康成人にデ ュタステ リ ド0 5mgを 反復経 口投与 した とき、
精液 中/血 清中薬物濃度比は平均 H5%で あつた (外国人 の
デー タ)。
プ
"試 験)
(3)蛋 白結合率 し ッ
血清蛋 白結合率は 998%と 高 く、アルブ ミン、。1‐
酸性糖蛋 白、
コルチ コステ ロイ ド結合 グ ロブ リン及び性 ホルモン結合グロ
ブ リンに対す る結合率は、それ ぞれ 990、966、892及 び
876%で あった。蛋白結合は 20∼2000n』
遂 の範囲で線形で
あつた (限外ろ過法)。
【
臨床成績】
20歳 か ら50歳 の男性の男性型脱毛症患者を対象 とした、国際共同
試験及び国内臨床試験を実施 した。 各臨床試験の成績は以下のと
お りであつた。なお、51歳 以上 の有効性 を検討 した臨床試験は実
施 されていない。
。 (国際共同試験)
(1)第 MII相 二重盲検比較試験
Harnilton分
類 'の ⅡIv、
男性 の男性型脱毛症患者 ヽ o口ood―
Ⅳ 又は V:図 -3)917例 (日本人 200例 を含む)を 対象 とし、
本剤 (002、01及 び 05mg)を 24週 間投与 した際 のプラセ
ボ及びフィナステ リ ドlmgに 対す る有効性及び安全性 を検
討 した。そ の結果、頭頂部円内 (直径 2 54cm円中)の 毛髪
数 のベ ー ス ライ ンか らの変化 にお いて 、本剤 01及 び 05mg
のプラセボに対す る優越性及び フ ィナ ステ リドlmgに 対す
2)。
る非劣性が検証 された (表‐
③
攀
IO
口
Ha面 1lo■
3 臨 床試験の対象 となつた脱毛タイプ (No取ood―
分
図‐
類)
p霧
税
2 二 重盲検比較試験 :男性型脱 毛症の 男性患者 に本剤 (0.02、
表‐
0.1及 び 0.5mg)を 投与 した ときの頭頂部 円内 (直径 2.54cm円
中)
デ ュタステ リ ド
プ ラセ
ボ
(n=181)
フ ィナ ス
テリド
05mg
0 02mg
0 1mg
(F185)
(『 188)
(峙 184)
lmg
rn=179ヽ
24週 口
寺
(2)長 期投与試験 (国内臨床試験)
類 "の IIv、
男性 の男性型脱毛症患者 lNo岬ood^Harniton分
05mgを
52週 間
Ⅳ 又は V:図 ■)120例 を対象 とし、本剤
投与 した際 の安全性及び有効性を検討 した。その結果、52
ー
週時 の頭頂部円内 (直径 2 54cm円中)の 毛髪数のベ ス ラ
イ ンか らの変化量は、681本 であ り改善 が示 された。
【薬効薬理】
デ ュタステ リ ドは、テス トステ ロンをジ ヒ ドロテ ス トステ ロンヘ
変換す る 1型及び 2型 5α還元酵素 を阻害す る。 ジヒ ドロテ ス トス
テ ロンは男性型脱毛症に関与す る主なア ン ドロゲ ンである。
0
(1)5α 還元酵素阻害作用
ル ッ
f"に お いて、 ヒ ト1型及び 2型 5α還元酵素を阻害 した。
(2)血 清中のジ ヒ ドロテ ス トステ ロン濃度低 下作用
男性 の男性型脱毛症患者 に本剤 01及 び 0 5mgを 1日 1回 24
週間反復経 日投与 したとき、24週 時の血 清中ジヒ ドロテス
トステ ロン濃度はベ ース ライ ンか らそれ ぞれ 836及 び 909%
減少 した。
表3 男 性の男性型脱毛症患者 に本剤 0.1及 び 0.5 mgを 投与 した
ときの血清中ジ ヒ ドロテス トステ ロン濃度 の ベー スラインか らの
変化量
デ ュ タステ リ ド
プラセボ
評価時点
(注)本 剤 の承認用量は 1日 1回 01又 は 05mgで ある。
９
565
８
rSFヽ
630
171
49
r7R9ヽ
(774ヽ
f8 12ヽ
(767ヽ
プ ラセボ
220
679
944
614
との差
(p却 046)
(p鋤 001)
(p● 001)
(Pく0001)
(pl直
)1)
フ ィナ ステ
-394
リ ドとの差
[-661,-127]
[99165%
信 頼 区間] υ
1)
(Dl直｀
(p鋤 001)
-836%
05mg
‐
912%*
‐
909%*
n=40、 *n=39
調 整 済み平均
変化量
0 1mg
-858%
‐
26%
-62%
12週 時
24週 口
寺
330
65
-201,33 11 %1,600]
〔
(p艶 003)
(P=056)
変化量、プラセボ との差及び フ ィナ ステ リ ドとの差は、線形 モデ
ル に基づ く調整済み平均値
1)有 意水準は両側 00167
2)24週 時における 99165%の片側信頼区間 の下限が、非劣性限界
35よ り大きい場合非劣性が示せ た とした
値‐
(注)本 剤 の承認 用量は 1日 1回 01又 は 05m3で ある。
(3)頭 皮 中のジヒ ドロテ ス トステ ロン濃度低 下作用
男性 の男性型脱毛症患者 に本剤 01及 び 0 5mgを 1日 1回 反
復経 口投与 したとき、投与 6ヵ 月のジ ヒ ドロテス トステ ロン
濃度はベー スライ ンか らそれぞれ血清 中で 65及 び 90%減少
し、頭皮中で 40及び 52%減少 した 鋼 整 済み平均値)。 ま
た、本剤投与による頭皮 中ジ ヒ ドロテ ス トステ ロン濃度 の低
量)と の間
下 と発毛作用 (毛髪数のベー ス ライ ンか らの増カロ
には関連性 がみられた (外国人のデ ー タ)。
【有効成分 に関する理化学的知見】
一般名 :デュタステ リド (Dutasteridc)
―
androst‐
4‐
aza 5α
uOromchyl)phcnyl]-3-ox●
i■
化学名 :μ [2,5-Bis(廿
c arbOXalndc
l enc-17卜
分子 式 :C27H30Fが
2Q
分子量 :52853
構造式 :
F F
︵
手圧 〓〓一、Ｎｅ 輌翠熙雲叶ｅ， くヽヽいκｌてｅ摂漱Ｗ
H H
性 状 :本品は白色∼微黄色の粉末である。
扁l J気:242-25013
ー
分配係数 (logP):49(1-オ クタノ ル/水系)
取扱 い上の注意】
【
本剤 は経皮吸収 されるこ とか ら、女性や小児 はカプセルか ら漏れ
た薬剤 に触れ ない こと。漏れ た薬剤 に触れ た場合 には、直ちに石
鹸 と水で洗 うこと。
】
■菫吟
` 1週
■F l ( ■
0 0 週 F : ■)
03過
Fbll
●
2 錮コ‐i ` ` o
澤Й
( 1 2 理 n ■' : }
‘内 移
回 円推
・プ ラセ ボ との 優 越 性
″フ ィナ ステ リ ド l m g と の 非 劣 性
( 注) 本 剤 の承 認 用 量 は 1 日 1 回 0 1 又 は 0 5 m g で あ る。
0.1及 び 0.5mg)の 頭頂部
二重盲検比較試験 :本剤 (0.02、
(直径 2.54cm円中)の 毛髪数の ベー ス ラインか らの変化量 の
包装】
【
ザガ ー ロカプセル 0 1mg:30カプセル (10カプセル ×3)PT
ザガ ー ロカプセル 0 5mg:30カプセル (10カプセル ×3)PT
【主要文献】
olc GL,ct al:N Eng J Mcd,362,H92-1202(2010)
1)And五
2 ) T h c o r C tR市 C t a l : N E n g l 」 M c d , 3 6 5 , 9 7 - 9 9 ( 2 0 1 1 )
3)Akaza H,ct al:Jpn J Clin Oncol,41,417-423(20H)
4)Gubelin酬 ,ct al:J Am Acad Dcnnatol:70,48998(2014)
5Nolwod O■ Ct a:SOud.Mcd J 68,1359-1365(1975)
6)Tian G,ct al:Biochcmisり
,34,13453-13459(1995)
資料請求先】
【
ス ミスクライ ン株式会社
グラクソ・
〒1518566東京都渋谷区千駄 ヶ谷 46-15
カスタマー ・ケア ・セ ンター
ⅡL:0120561-007(9:00∼ 18Ю
O/土 日祝 日及 び 当社休 業 日を除
く)
FAX:0120-561-047(24時 間受付)
グラクソ ・ス ミスクライン株式会社
東京都渋谷区千駄 ヶ谷 4-6-15
h■P:〃
]inc cojP
giaxclsmit触
⑪ :登 録商標
(新聞発表用 )
1
販 売名
う４
一
3
般名
申請 者名
エ クメ ッ ト西給 錠 LD、 lク メ ッ ト酉己̀合錠 HD
ビル ダグ リプチ ン/メ トホル ミン塩酸塩
ノバ ル テ ィ ス フ ァー マ 株 式会社
エ クメ ッ ト配合錠 LD
4
成分 ・含 量
l 錠 中 ビル ダグ リプチ ン 5 0 m g 及 び メ トホル ミン塩 酸塩 ( 目局) 2 5 0 m g を
含有す る。
エ クメ ッ ト配合錠 I I D
l 錠 中 ビル ダ グ リプチ ン 5 0 m g 及 び メ トホル ミン塩 酸塩 ( 日局) 5 0 0 m g を
含有す る。
用 法 ・用 量
通常、成人 には 1回 1錠 (ビル ダグ リプチ ン/メ トホル ミン塩酸塩 として
50mg/250mg又 は 50mg/500mg)を 1日 2回 朝、夕に経 口投与す る。
2 型 糖尿病
6
効能 ・効 果
ただ し、ビル ダグ リプチ ン及び メ トホル ミン塩 酸塩 の併用 による治療 が適切
と判断 され る場合 に限る。
7
備考
「
添付文書 (案)」 を別紙 として添付。
本剤 は、 ジペ プチ ジル ペ プチ ダー ゼ _4阻 害薬 で ある ビル ダ グ リプチ ン
と、 ビグアナイ ド薬 であるメ トホル ミン塩酸塩 を有 効成分 とす る配合 剤
であ り、2型 糖尿病 に関す る効能 。効果 につい て 申請 した もの である。
2015年X月 作成 (新様 式 第 1版)〕
〔
貯法 :
室温保 存
使用期 限 :
包装 に表示の使 用期 限内 に
す る こと
ltt用
日本標 準 商品分類番号 1
選択的DPP-4阻害薬/ビグアナイ ド系薬配合剤
[2型糖尿病治療薬]
劇薬、処方箋医薬品
(注意 ―医師等の処方箋により使用す ること)
承認 番号
エ ク メ ッ ト゛
配合錠 LD
エ ク メ ッ ト゛
配合錠 HD
E q t t e r c O m b h oa n■ T a Ыe t s L D & H D
やヽ
の
C登 録商標
薬価基 準未収載
国際誕 生
2 0 0 7 年H 月
NOVARTIS
NOVARIIS
tり
【
組成 ・性状】
1 錠 中 ビル ダ グ リブ チ ン5 0 m g 及 び メ トホ ル ミ
成 分 ・含 社
喘酸 塩 ( H 局 ) 2 5 0 m e を 合 有 す る
添 加物
ヒ ドロキシフ ロビルセル ロー ス、ステア リン「
マ グネシ ウム、 ヒプ ロ メロー ス、酸化 チ タン、
マ クロゴー ル 、タル ク、三二酸化鉄、黄色 三_
唆化鉄
エク メ ッ ト
巳合錠L D
l■状
版黄色の楕 円形 のフ ィルム コー テ ィング錠
外形
識 別 コー ド ヾ
VR CCC
禁忌 ( 次の患者 には投与 しないこと) 】
【
1 本剤 の成分又は ビグアナイ ド系薬剤に対 し過敏症 の既
往歴 のある患者
2 次 に示す状態 の患者 〔
乳酸 アシ ドー シスを起こしやす
い。 〕
ー
( 1 ) 乳酸 ア シ ド シ スの既 往
腎臓 にお ける メ トホル
( 2 ) 中等度以上 の 腎機能 障 害 〔
ンの排泄が減 少す る。 〕 ( 「2 重 要 な基本的注意J
項 参照)
( 3 ) 透析 患者 ( 腹膜透析 を含 む) 〔 高 い血中 メ トホル ミ
ン濃度 が持 続 す るお それ が ある。〕
い血管系、
( 4 ) シ ョ ック、心不全、心 筋梗 塞、肺塞栓等 ′
肺機能 に高度 の障害 の あ る患者 及 びその他 の低酸素
rlL症
を伴 いやすい状態 〔
乳酸産 生が増加 す る。 〕
肝臓 にお ける乳酸 の代謝
( 5 ) 過度 のアル コー ル摂取 者 〔
能が低下す る。〕
( 6 ) 脱 水症 、脱水状態が懸 念 され る下痢 、嘔 吐等 の 胃腸
障害 の ある患者
3 糖 尿病性 ク トア シ ドー シス 、糖尿病性昏1 垂
又は前昏睡 、
1 型糖尿病 の患者 〔
輸液 、イ ン ス リンに よる速や かな高
血糖 の是正 が必須 であ る。 〕
4 重 度 の肝機能障 害 の あ る患者 〔
肝臓 におけ る乳酸 の代
謝能 が低 下 し、7 L 酸ア シ ドー シス を起 こしやす い。 ま
た、肝機 能障害 が悪化す るお それが あ る。〕 ( 「2 重 要
な基本的注意 」 の項参照 )
5 重 症感染症 、手術前後、重篤 な外傷 の ある患者 〔
イン
ス リン注射 に よる血糖管理 が望 まれ るので本剤 の投与
は適 さな い。また、乳酸 ア シ ドー シス を起 こ しやす い。〕
6 栄 養不良状態 、飢餓状態 、衰弱状 態 、脳下垂体機 能不
全又は副腎機能 不全 の患 者 〔
低 血 糖 を起 こす おそれ が
あ る。〕
7 妊 婦又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦人 ( 「6 妊 婦、
産婦、授 7 L 婦等 へ の投与 J の 項参照)
薬価収載
販売開始
ぁ
ビルダグリプチン/メトホルミン塩酸塩配含錠
【
警告】
菫篤な乳酸アシ ドー シス を起 こす ことがあ り、死亡に至
つた例 も報告 されている。乳酸アシ ドーシス を起 こ しや
すい患者には投与 しない こと。 (【禁忌】の項参照)
腎機能障害又は肝機能障害のある患者、高齢者に投与す
る場合には、定期的に腎機能や肝機能 を確認するなど慎
重に投与すること。特に75歳以上の高齢者では、本剤投
与の適否 を慎重に判断す る こと。 (【禁忌】、 「1.慎重
2.重要な基本 的注意」、 「
5。
投与」、 「
高齢者へ の投与 」
の項参照)
873969
ニク メッ ト
巳1 サ
盤H D
大き さ (約
i 径 : 1 4 2 m m 短径 : 5 7 n l n l さ
厚:50mm
質量 : 0 3 4 0 g
成分 ・含景
錠 中 ビル ダ グ リブ チ ン5 0 m g 及 び メ トホ ル ミ ン
1 1 酸4 1 ( ￨ け , 1 ) 5 0 0 m g を合 有 す る
添加物
ヒ ドロキシプ ロビル セル ロー ス、ステア リン配
マグネシウム 、 ヒプ ロメ ロー ス、酸化 チ タン、
マクロゴー ル 、タル ク、 三二酸 化鉄、黄色 三二
駿化鉄
性状
炎黄 色 の 桁 円 形 の フ ィ ル ム コ ー テ ィ ン グ鈍
外形
識 別 コー ド ヽ
VR LLO
人き さ ( 約
長径 :171mm 短
径 :68mm 厚
さ :60mm
質 量 :0624R
効 能又 は効 果】
【
2型 精 尿病
た だ し、 ビル ダグ リプチ ン及 び メ トホ ル ミン塩 酸塩 の併
用 に よる治療 が適切 と判 断 され る場合 に限 る.
<効 能 又 は効 果に関連す る使用上 の注意 >
(1)本剤 を 2型 糖尿病 治療 の第 ^選択薬 と して用 い な い こ
と。
(2)本剤 LD(ビ ル ダ グ リブチ ン/メ トホル ミン塩 酸塩 とし
て 50 mg250 mg)に つ いては 、原貝」と して 、既 に ビル
ダ グ リブチ ン 50mgl口 2回 及 び メ トホル ミン塩 酸塩
250mgl日 2回 を併用 し状態 が安 定 してい る場合、あ
るい は ビル ダグ リブチ ン 50mgl日 2回 又は メ トホル ミ
ン塩酸塩 250mgl日 2回 の 単剤 の治療 に よ り効果不十
分 な場合 に、使用 を検討 す ること。
(3)本剤 HD(ビ ル ダ グ リプチ ン/メ トホル ミン塩 酸塩 と し
て 50 mg/500 mg)につ い ては、原則 と して 、既 に ビル
ダ グ リブチ ン 50mgl日 2回 及 び メ トホル ミン塩 酸塩
500mgl日 2回 を併用 し状態 が 安定 して い る場 合 、 ビ
ル ダグ リプチ ン 50mgl口 2回 及び メ トホル ミン塩酸塩
250mgl日 2回 の治療 に よ り効果不十分 な場合 、 ある
いは メ トホル ミン塩酸塩 500mgl日 2回 の 単剤 の治療
に よ り効果 不十分 な場 合 に、使 用 を検討 す るこ と。
(4)本斉J投与 中にお い て 、本斉Jの投与が ビル ダグ リプチ ン
及び メ トホル ミン塩 酸塩 の各 単剤 の併用 よ りも適切
で あるか慎重 に判 断す るこ と。
【
用法及び用量】
通常、成人には1回1錠 (ビルダグ リプチ ン/メトホル ミン
塩酸塩 として50mg/250mg又は50mg/500mg)を1日2回朝、
夕に経口投与する。
<用 法及び用量に関連す る使用上の注意>
(1)ビル ダグ リプチ ン及びメ トホル ミン塩酸塩の各単剤
の用法 ・用量を考慮 して、患者 ごとに本斉」
の用量を決
め るこ と。
(2)ビル ダグ リプチ ン50mgl日 2回 の単剤 の治療 に よ り効
果 不 ￨分́ な場合 は 、本剤 LDか ら投与 を開始す るこ と。
【使 用 上 の注意 】
1.慎 重 投与 (次 の 患者 には慎 重 に投与す る こと)
次 に掲 げ る患者又 は状 態 の患者
(1)軽 度 ∼ 中等度 の月
干機 能 障害 〔
乳酸 アシ ドー シス及 び
肝機 能障害 の悪化 を起 こすお それ が ある。〕 (「2
重要 な基本的注意 」 の項参照)
(2)軽 度 の 腎機 能障害 〔
乳 酸 アシ ドー シス を起 こすおそ
れ があ る。〕 (「2重 要 な基本 的注意」 の項参照)
(3)ス ル ホ ニル ウ レア剤 又 はイ ンス リン製斉J等の他 の糖
尿病用薬 を投 与 中 〔
低 血 糖 の リス クが増加 す るおそれ
がある。〕 (「2重 要 な基本 的注意」、 「
3相 互 作用」、
「
4副 作用」 の項参 照)
(4)不 規則 な食事摂取 、食 事摂 取量 の不足 〔
低 血糖 を起
こす おそれが あ る。〕
(5)激 しい筋 肉運動 〔
低 血糖 を起 こす おそれ がある。 〕
(6)腹 部手術 の既往又 は腸 閉塞 の既往 〔
腸 閉塞 を起 こす
おそれ があ る。〕
(7)感 染症 〔
乳酸 アシ ドー シス を起 こすおそれが ある。〕
(8)高 齢者 (「5高 齢者 へ の投 与」 の項参 照)
(9)ヨ ー ド造影斉J、腎毒性 の強 い抗 生物質 、利尿作用 を
平L酸ア シ ドー シス を起 こす お
有す る薬剤 との併 用 〔
それ が ある。〕 (「3相 互 作用」 の項参 照)
2.重 要 な基 本 的注意
(1)本 斉」の使 用 にあた って は、患 者 及 び 家族 に対 し低 血
糖 症 状 及 び そ の 対 処 方 法 に つ い て十 分 説 明 す る こ
と。 特 に、 スル ホ ニル ウ レア剤 又 はイ ンス リン製剤
と併 用 す る場合 、低 血糖 の リス クが 増加 す るおそれ
が あ る。 スル ホ ニ ル ウ レア斉J又はイ ンス リン製斉」に
よる低 血糖 の リス クを軽 減 す るため、 これ らの薬剤
と併用 す る場 合 に は、 スル ホ ニル ウ レア剤 又 はイ ン
ス リン製斉」
の減量 を検討 す る こ と。 (「1慎 重投与」、
「
3相 互 作用」 、 「
4日1作用 」 の項参 照)
(2)本 剤 の 有効成 分 で あ るメ トホル ミン に よ りまれ に重
篤 な乳酸 ア シ ドー シス を起 こす こ とがあ るので 、以
下 の 内容 を患者及 び そ の家族 に 十分指導す るこ と。
1)過 度 のアル コール 摂 取 を避 け る こと。 (【禁忌 】 の
項参照)
2 ) 発 熱 、 下 痢 、嘔 吐 、 食 事 摂 取 不 良等 に よ り脱 水 状 態
が懸 念 され る場 合 に は 、 い つ た ん服 用 を 中止 し、 医
師に相談すること。 (【禁忌】の項参照)
3)乳 酸 ア シ ドー シス の 初 期 症 状 が あ らわれ た場 合 に
は、直 ちに受診 す るこ と。 (「4副 作用 (1)重大 な副
作用」 の項参照)
(3)本 剤 投与 開始 前 、投 与 開始 後 1年間は少 な くとも3ヵ
月毎 に、その後 も定期的 に肝機 能検査 を行 うこ と。
の肝機能検査値 の異
ALT(GPT)又 はAST(GOT)等
常 を認 めた場 合 には、本 剤 の 投与 を中止す るな ど適
切 な処置 を行 うこ と。黄 疸や 肝機 能 障害 を示唆す る
そ の他 の症状 が あ らわれ た場 合 には、本剤 の投 与 を
中止 す る こ と。 ビル ダグ リプチ ン において 、投 与 中
止 後 に肝 酵素 の上 昇 が 回復 した ものの 、再投与 に よ
り再発 した症 例 が報 告 され て い る こ とか ら、黄 疸 や
肝機 能障害 を示 唆す るそ の他 の症 状 が回復 した 場 合
で も本剤 を含 む ビル ダグ リプチ ン を含 有す る製剤 を
再投与 しない こ と。 〔
肝 機 能 障害 の あ る患者 で は肝
臓 にお け る予L酸の代 謝能 が 低 下す る可能性 があ る。
また、 ビル ダ グ リプチ ン又 は メ トホル ミンに よ り肝
機 能 障害 (肝炎 を含 む)が あ らわれ ることがあ る。 〕
(「4副 作用」 の項参照)
(4)ヨ ー ド造影剤 を用 い て検 査 を行 う患者 にお いて は、
本剤 の有効成 分 で あ るメ トホル ミン との併 用 に よ り
孝L酸ア シ ドー シス を起 こす こ とが あ るので 、検 査 前
は本剤 の 投与 を一 時 的に 中止 す る こ と (ただ し、 緊
急 に検査 を行 う必要 があ る場 合 を除 く)。 ヨー ド造
影 剤 投与後48時 間 は本斉Jの投 与 を再 開 しない こ と。
なお、投与再 開時 には、患者 の 状態 に注意 す る こ と。
(「3相 互作用」 の項参照 )
(5)脱 水 に よ り乳 酸 ア シ ドー シス を起 こす こ とがあ る。
脱 水症状 があ らわれ た場 合 に は投 与 を中止 し、適 切
な処置 を行 うこと。利尿作 用 を有す る薬剤 (利尿剤 、
SGLT2阻 害剤 等)と の併 用 時 には 、特 に脱水 に注 意
す ること。 (「3相 互作用 」 の 項参照)
の 有効
(6)腎 機 能障害 の ある患者 で は腎臓 にお け る本斉」
成 分 で あ るメ トホル ミンの排 泄 が減 少 し、 血 中濃 度
が上 昇す る。 投与 開始前 及 び投 与 中は以下 の点 に注
意す るこ と。 (「5高 齢者 へ の 投与」 の項参 照)
1)腎 機 能や 患者 の状態 に十 分 注意 して投与 の適否や 投
与量 の調節 を検討す るこ と。腎機 能 は、cGFRや 血清
ク レアチ ニ ン値等 を参考 に判 断す る こ と。 〔メ トホ
ル ミン塩 酸塩 製剤 の 国内臨床試 験 にお ける除外基 準
は 、血 清 ク レアチ ニ ン値男性 1 3mg/dL、
女性 12mg/dL
以上で あ った。〕
2)本 剤投 与 中は定期 的 に、高齢 者 等特 に慎 重 な経過観
察 が必 要 な場 合 には よ り頻 回 に腎機 能 (cGFR、血 清
ク レアチ ニ ン値等)を 確認 し、 腎機 能 の悪化 が認 め
られ た場合には、投与 の 中止 や減量 を行 うこと。
(7)本 斉Jの有効成 分 で あ る ビル ダ グ リプチ ンに よ り急性
膵炎 が あ らわれ る こ とが あ る ので 、持続 的 な激 しい
腹 痛 、嘔 吐等 の初期 症状 が あ らわれ た場合 には 、速
や か に 医師 の 診 察 を受 け る よ う患者 に指 導 す る こ
と。 (「4副 作用」 の項参 照)
(8)糖 尿病 の診断 が確 立 した 患者 に対 してのみ適用 を考
慮 す る こ と。糖尿 病 以外 に も耐糖 能異 常 。尿糖 陽性
等 、糖尿 病類似 の症 状 (腎性 糖 尿 、 甲状腺機 能異 常
等)を 有す る疾患 が あ るこ とに留意す るこ と。
(9)本 剤 の適 用 におい て は、 あ らか じめ糖尿 病 治療 の基
本 である食事療法 、運動療 法 を十分 に行 うこ と。
(10)本剤 投与 中は、血糖 、尿糖 を定期 的 に検査 し、薬斉J
の効果 を確 か め、本斉Jを3ヵ月投 与 して も効果 が 不十
分 な場合 には他 の治療法 へ の変 更 を考 慮す るこ と。
(11)投与 の継 続 中に、投与 の必 要が な くな る場合や減 量
す る必 要 が あ る場 合 が あ り、ま た、 患者 の不養 生 、
感 染症 の合併 等 に よ り効果 がな くな った り、不十分
とな る場合 が あ るので、食 事摂 取量 、体重 の推移 、
血糖 値 、感 染 症 の有無等 に留意 の上 、常 に投 与継 続
の 可否 、投与量 、薬斉」
の選択 等 に注意す る こと。
(12)低血 糖及 び低 血糖症 状 を起 こす おそれ が あ るので 、
高所作業 、 自動車 の運転等 に従 事 してい る患者 に投
与す る ときには注 意す るこ と。
(13)本剤 と他 の糖 尿病 用薬 の併用 にお け る安全性 は検討
され ていない。
の有効成 分 で あ る ビル ダ グ リプチ ン とGLP-1受
(14)本斉」
容 体作動薬 は いずれ もGLP‐1受 容 体 を介 した血糖 降
下 作用 を有 してい る。 両剤 を併 用 した 際 の 臨床試 験
成績 はな く、有効性及び安全性 は確認 され ていない。
3 . 相 互作用
ビル ダグ リプチ ンは主に代謝 に よ り消失 し、未変化
体 の尿 中ツト
泄率 は2 3 % で あ つ た。また 、メ トホル ミン
は ほ とん ど代謝 されず 、未変化体 のま ま尿 中にリト
泄
される。 ( I 薬物動態】の項参照)
併用注意 ( 併用に注意すること)
薬剤名等
ヨー ド造影剤
田 床 症 状 ・措 置 万 沃
機序 ・危険因子
併用 によ り乳酸ア シ 腎機能 が低下 し、
ドー シスを起 こす こ メ トホル ミンの排
とがある。
泄が低 下す る こと
ヨー ド造影剤 を用 い が考 え られてい
て検査 を行 う場合 に る。
は 、本剤 の投 与 を ´
時的に中 ILするこ
と。 (「2重 要 な基本
的注意Jの 項参 照)
腎毒性 の強い抗生 併用 に よ り乳酸ア シ
物質
ドー シスを起 こす こ
ゲンタマイ シン とがあ る。併用 す る
等
場合 は本剤 の投与 を
一時的 に減量 ・ 止
中
するな ど適切 な処置
を行 うこと。
利尿作用 を有す
脱水 に よ り乳酸 ア シ 利 尿作用 を有す る
る薬剤
ドー シスを起 こす こ 薬剤 に よ り、体液
とが ある。脱水症状 量が減少 し脱 水状
利 尿剤
SGLT2阻 害剤
があ らわれ た場合 に 態 にな ることがあ
等
は 、本剤 の投 与 を中 る。
l l し、適切 な処置 を
行 うこと。 ( 「2 重 要
な基本的注意 」 の 項
参照)
薬剤名等
血糖 降下作用 を増
強す る薬剤
糖尿病用剤
スル ホニル ア ミ
ド系及び スル ホ
ニル ウ レア系薬
剤
ビグアナ イ ド系
薬剤
イ ンス リン製剤
チア ゾ リジン系
薬剤
α―
グル コ シダー
ゼ 阻害剤
SGLT2阻 害剤
速効型イ ンス リ
ン分泌促 進剤
GLP l受 容体作
動薬 等
β遮断剤
サ リチル酸剤
MAO阻 害剤
フ イブ ラー ト系薬
剤等
た ん 白同化 ホルモ
ン剤
血糖 降下作用 を減
弱す る薬剤
ア ドレナ リン
副腎皮 質 ホルモ ン
甲状腺 ホル モ ン
卵胞 ホルモ ン
利 尿剤
ニ コチ ン酸
フェ ノチア ジン系
薬剤 等
ピ ラジナ ミ ド
囲 康 席 状 ・措 置 方 法
機序 ・危険因子
低血糖症 状 が起 こる 血糖降下作用の増
おそれ が ある。血糖 ]会
による。
値 、そ の他患者 の状
態 を十分 に観 察 しな
が ら投与す るこ と。
特 に、 スル ホ ニル ウ
レア剤 又 はイ ンス リ
ン製剤 と併用 す る場
合 、低 血 糖 の リス ク
が増 加す るおそれ が
あ る。低 血糖 の リス
クを軽減す るため、
スル ホニ ル ウ レア剤
又 はイ ンス リン製剤
の減 量 を検討す るこ
と。 (「1瞑 重投与J、
「
2重 要 な基本的注
4副 作用」の
意J、 「
項参照)
低血糖症状が認 め ら
れた場合 には通常 シ
ョ糖 を投 与す るが、
∝グル コシ ダー ゼ 阻
害剤 との併用時は ブ
ドウ糖 を投 与す るこ 機序 は不明 であ る
と。
血 糖値 が上昇 して コ 血糖 降下作用 の滅
ン トロール 不良にな 弱 に よる。
るおそれ が ある。 i n
糖値 、そ の他患者 の
状態 を十分 に観 察 し
なが ら投 与す る こ
と。
幾序 は不明 であ る
イ ソニ アジ ド
イ ソニ ア ジ ドに よ
る炭水 化物 代謝 阻
害 が考 え られてい
る。
有機 カチオ ン輸送
系 を介 して 腎排泄
され る薬剤
シメチ ジン
尿細管輸送 系 をめ
ぐる競合 的 な阻害
作用 に よるメ トホ
ル ミン又 は相手 薬
剤 の 血 中濃 度上昇
が 考 え られ てい
る。
併用 に よ リメ トホル
ミン又 は相手 薬剤 の
血 中濃度 が上 昇 し、
作用 が増強す るおそ
れが あ る。観察 を十
分 に行 い、必要 に応
じて本剤 又 は相手薬
剤 を減 量す るな ど慎
重 に投 与す るこ と。
ア ンジオテ ンシン ビル ダグ リプチ ン と
ア ンジオテ ンシン変
変換酵素 阻害剤
換酵素阻害剤 を併用
してい る患者 では、
併用 していない患 者
に比 べ て血 管浮腫 の
発現頻度 が高か つた
との報告 が ある。
機序 は不明 であ る
4.副 作用
国内で実施 され た臨床試験 にお いて 、 ビル ダグ リプ
チ ン及 び メ トホル ミン塩 酸塩 を投与 され た 241例 中、
48例 (199%)に 臨床検査値異常 を含 む副作用 が認 め
られた 。 主 な副作用 は便秘 7例 (29%)、 ア ミラー
ゼ 増加 6例 (25%)、 下痢 5例 (21%)、 悪 心 4例
( 1 7 % ) 等 で あ っ た。
(承認 時 まで の集 計)
以 下 の 副作用 は、上記 の試 験 あ るい は ビル ダ グ リプ
チ ン、 メ トホル ミン塩酸塩 の各薬剤 で認 め られ てい
る もの で あ る。上記 の試験 で認 め られ なか った 副作
用 は頻 度 不 明 とした。
(1)重大 な副 作 用
1)乳酸 ア シ ドー シス (頻度不明):平L酸ア シ ドー シス (血
中学L酸値 の上 昇 、予L酸/ピル ビン酸比 の上 昇 、 血液pH
の低 下等 を示す)は 予後不 良 の こ とが多 い 。一 般 的 に
発現す る臨床症状 は様 々で あ るが 、胃腸症 状 、けん怠
感 、筋 肉痛 、過 呼吸等 の症状 がみ られ るこ とが 多 く、
これ らの症 状 が あ らわれ た場 合 には 直 ち に投 与 を中
止 し、必 要 な検査 を行 うこ と。なお、予L酸ア シ ドー シ
スの疑 い が大 きい場合 には、平L酸の測 定結果等 を待 つ
こ とな く適切 な処 置 を行 うこ と。
2)肝炎、肝 機 能 障害 、黄疸 (頻度不 明):ALT(GPT)
ALP、 γ―
又 はAST(GOT)、
GTP、 ビ リル ビンの上 昇
等 を伴 う肝炎 、肝機 能障害 、黄疸 が あ らわれ る こ とが
あ るの で 、観 察 を 1分 に行 い 、適切 な処置 を行 うこ と。
(「2重 要 な基本 的注意」 の項参照)
3)血管浮 腫 (頻度 不 明):ビ ル ダグ リプチ ン とア ンジオ
テ ンシ ン変換 酵素阻害剤 を併用 してい る患者 で は、併
用 して い な い 患者 に比 べ て血 管浮 腫 の発 現 頻 度 が 高
か った との報告 が あるの で、観 察 を十分 に行 い 、症状
が あ らわれ た場合 には投与 を中止 し、適切 な処置 を行
うこと。 (「3相 互 作用」 の項参照)
4)低血精 (頻度 不明):低 血糖症 があ らわれ る こ とが あ
る。スル ホ ニル ウ レア斉Jとの併用 で重篤 な低 血 糖症状
が あ らわれ 、意識 消失 を来す例 も報告 され てい るこ と
か ら、スル ホ ニル ウ レア剤 と併用す る場合 には、スル
ホ ニル ウ レア斉Jの減 量 を検討 す る こ と。低 血糖 症状 が
認 め られ た 場合 には、糖質 を含 む 食 品 を摂 取す るな ど
適切 な処 置 を行 うこと。 (「1慎 重投与」 、 「
2重 要
な基本 的注意 」 、 「
3相 互 作用」 の項参照)
5)横紋筋 融解 症 (頻度 不明):筋 肉痛 、脱力感 、CK(CPK)
上 昇、血 中及 び尿 中 ミオ グ ロビン上 昇 を特徴 とす る横
紋筋融解 症 が あ らわれ るこ とが あ るので 、この よ うな
場合 に は投 与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
6)急性膵 炎 (頻度不 明):急 性膵炎 があ らわれ る こ とが
あ るの で 、観 察 を 1分 に行 い 、持続 的 な激 しい 腹痛 、
嘔 吐等 の異 常 が認 め られ た場合 には投与 を中止 し、適
tJJな
処 置 を行 うこ と。 (「2重 要 な基本的注意 」 の項
参照)
7)腸閉塞 (頻度 不 明):腸 閉塞 が あ らわれ る こ とが あ る
ので 、観 察 を十分 に行 い 、高度 の便秘 、腹 部膨満 、持
続す る腹痛 、嘔吐等 の異常 が認 め られ た場合 には投与
を中止 し、適切 な処 置 を行 うこ と。 (「1慎 重 投与」
の項参 照)
8)間質性 肺 炎 (頻度 不 明):間 質性月
市炎 があ らわれ る こ
とがあ るので 、咳嗽 、呼吸 困難 、発熱 、肺音 の異 常 (捻
髪 音)等 が認 め られ た場合 には、速や かに胸 部X線 、
胸 部CT、 血 清 マ ー カ ー 等 の検 査 を実施す る こ と。 間
質性肺炎 が疑われ た場合 には投与 を中止 し、副腎皮 質
ホル モ ン斉J の投 与等 の適切 な処置 を行 うこ と。
( 2 ) その 他 の副作用
次 の よ うな副作 用 が 認 め られ た場 合 に は、必 要 に応
じ、減量 、投与 中止 等 の適切 な処 置 を行 うこ と。
頻度不明
皿顔及び
リンパ 系
瞳書
神経系障害
心臓障害
血管障害
1)
胃腸障害 注
1%∼ 50/.
未満
白血 球数減 少 、
血小 板数減 少 、
好酸球数増加
めまい 。
味覚 異常 、頭
ふ らつ き
重、頭 痛 、眠気
振戦
高血圧
腹痛 、食 欲減
便秘、ア ミ
退、消化 不 良、 ラーゼ 増
「
巨吐 、胃腸 障害 加 、下痢 、
悪心
γGTP増 加
代翻及び
栄養障害
白血球数増加 、
貧血
動悸
肝胆道系
障害
腎及び
尿路障害
1%未 満
ク レアチ ニ ン
増力日、BUN増
力ll
ケ トー シス 、カ
リウム増加 、ビ
タ ミンB 1 2 減
胃炎 、腹部不快
感 、腹部膨満 、
鼓腸 、放屁増
加 、胃食道逆流
性疾患 、リパ ー
ゼ増加
ALT(GPT)」 曽
力日、AST(GOT)
増加 、ALP増
カロ
乳酸増加、尿 酸
増力日
2)
/1/N注
筋 骨格 系
障害
皮膚障害
筋 肉痛 F り
湿疹 、発 疹 、そ
う痒症 、華麻
疹、皮膚剥脱 、
水疱
けん怠感 注D
浮月
重
その他
多汗症
空腹
無力症 、CRP
増加 、cK
(CPK)― MB
増加 、cK(CPK)
増加 、体重増
加 、悪寒
注 1)胃 腸症状、けん怠感、筋肉痛等は平L酸アシ ドーシスの初期
症状であることもあるので注意すること。
注 2)長 期使用によリビタ ミンB12の吸収不良があらわれること
がある。
5.高 齢者 へ の投与
高齢者 では、腎機 能 、肝機能等 が低 下 してい る こ と
が 多 く、また脱水症状 を起 こ しやす い。 これ らの状
態 で は平L酸アシ ドー シス を起 こ しやす いので 、以 下
の′
点に注意す る こ と。
の投 与開始 前 、投与 中は定期 的 に、特 に慎 重 な
(1)本 斉」
経 過観 察 が必 要 な場 合 には よ り頻 回 に腎機 能や肝機
能 を確認 す るな ど十分 に観 察 しなが ら慎 重 に投 与す
る こ と。 〔
メ トホル ミンは ほ とん ど代 謝 され ず 、未
変化 体 のま ま尿 中 に排 泄 され る。 また 、肝機 能 の低
下 に よ り孝L酸の代謝能 が低 下す る。〕
(2)腎 機 能や脱水症 状 等 患者 の状態 に ￨分́ 注意 して投 与
の 中止や減量 を検 討 す る こ と。 特 に75歳以上 の 高齢
者 で は、乳酸 ア シ ドー シスが多 く報告 され てお り、
予後 も不 良 で あ る こ とが多いた め、本剤 投 与 の適 否
をよ り慎 重 に判断す る こ と。
(3)血 清 ク レアチ ニ ン値 が正 常範 囲 内で あって も、年齢
に よつて は実 際 の 腎機 能 が低 下 してい る こ とが あ る
ので 、cGFR等 も考慮 して 、慎 重 に患者 の状態 を観察
す るこ と。
l l l tび2
及 50mg/kg/日
以上群 の雄 で血 管 肉腫 の発 生例数
が増力日した。
カ ニ クイザル を用 い た ビル ダグ リプチ ンの1 3 週間経
口投与毒性試験 にお い て 、5 0 m g l 日2 回用量で の ヒ ト
暴露量 ( A U C ) ￨ こ相 当す る5 m g / k y 日以上 の用 量 で、
四肢 、耳及び尾 部等 の皮膚病変 ( 5 m g / k g / 日
で投与期
間 中に消失 した 一過 性 の水疱 、2 0 m g / k g / 日
以上 で落
屑 、痴皮等 、8 0 m g / k g / 日
以上 で壊 死等 ) が 報告 され て
い る。
また 、カニ クイザル を用 い た ビル ダグ リプチ ンの他
の経 口投与毒性試 験 において 、2 0 m g r k g / 日
以上 の用 量
で 、個体 に よ り初 回投与後 に急性 毒性徴候 として 、
骨格筋壊死 、血液 生化学的パ ラメー タ ( L D H 、 C K
( C P K ) 、 A L T ( G P T ) 及 びA S T ( G O T ) ) の
上昇 、
体温低 下、血圧 低 下又 は頻脈 を伴 う体 の先端部分 の
浮腫 が報告 され てい る。4 0 m g k g / 日以上 の用量 で 、一
部 の個体 で 瀕死 もし くは死亡が認 め られ た一方 で 、
生存例 では症状 は 一 過性 で投与期 間中に回復 した。
なお、同様 の毒性 所 見 は他 の動物種 ( マウス 、 ラ ッ
ト、イ ヌ及び ウサ ギ) 及 び ヒ トでは報告 されてい な
い。
(3)
６
０
妊婦 、産 婦 、授乳婦等 へ の 投与
妊婦又 は妊娠 して い る pr能性 の ある婦 人 に は投 与 し
な い こ と。 〔
動物 実験 (ラッ ト、 ウサ ギ)で ビル ダ
グ リプチ ン及 び メ トホル ミンの胎児 へ の移 行 が認 め
られ てい る。 また 、動物 実験 (ラッ ト)で メ トホル
ミンの催 奇形 作用 が報告 されてい る。1)また、妊 婦 は
乳酸 ア シ ドー シス を起 こ しやす い。〕
(2)授 乳 中 の 婦人 には投与 す るこ とを避 け、や む を得 ず
投 与す る場 合 は授孝Lを中止 させ るこ と。 〔
動物 実験
(ラッ ト)で 、 ビル ダ グ リプチ ン及び メ トホ ル ミン
が手L汁 中へ移 行す るこ とが報告 され てい る。 〕
フ 小 児等 へ の 投 与
低 出生体 重児 、新 生児 、乳児 、幼児又 は小 児 に対す
る安全性 は確 立 していない (使用経験 が な い)。
8.過 量投与
徴候 、症 状 :平L酸ア シ ドー シスが起 こ るこ とが あ る。
(「4副 作用Jの 乳酸 アシ ドー シスの項参照)
また、外 国人健康成人 を対象 とした ビル ダグ リプチ
ンの反復投与試験 にお いて、以 下の症状及 び検 査所
見が確認 され てい る。
ビル ダ グ リプチ ン400mg投 与で、筋痛 、錯感 覚 、発 熱 、
浮腫 、リパ ー ゼ 増加 (基準lll上
限 の2倍以上)、 600mg
投与で、手足 の浮月
重、CK(CPK)増 加 、AST(GOT)
増加 、CRP増 加 、 ミオ グ ロビン増カロ
等 が認 め られ た。
全 ての症 状及 び検査所 見 は ビル ダグ リプチ ン投 与 中
止 後 に回復 した。
の投 与 を 中
処置 :過 量投 与が認 め られ た場 合 は本斉」
止 し、適切 な処置 を行 うこと。乳酸 アシ ドー シスが
認 め られ た場 合 は、 アシ ドー シスの補正 (炭酸 水 素
ナ トリウム静 注等)、 輸液 (強制利尿)、 血液 透 析
等 の適切 な処 置 を行 う。 なお、 ビル ダグ リプチ ン は
血液透析 に よ り除去 され ない。
ttt ill
→
ζ`FXl
接 ,後 1年期 0‖,
′̀・
・
.】キμ:`ll■
,
投
●: 本 剤 5 0 / 2 5 0 m g 、
O ビル ダ グ リプチ ン+ メ トホル ミン塩酸塩 ( 5 0 m g
及 び 2 5 0 m g ) の併用 、n = 4 9 、平 均 値 ±標 準偏 差
50mg/500mg
_ hⅢ 轟い
1ヽ
呻
Ｗ
。
“ っ
■ を指ワ
4“￨`llr,
Ⅷ
量lぶ
黎■ 一
ヽ ヽ 、ヽコ ニ・
10.そ の他 の注 意
(1)イ ンス リン又 は経 口血糖 降下剤 の投 与 中 にア ンジ オ
テ ンシ ン変 換 酵 素阻害剤 を投与 す る こ とに よ り、低
血糖 が起 こ りやす い との報告が ある。
(2)マ ウス を用 い た ビル ダ グ リプチ ンの 104週間 反 復 経
口投与 がん原性試験 にお い て、1,000mg/kゴ
ロ (50mgl
日2回用量 で の ヒ ト暴露 量 (AUC)の 199倍)群 の雌
で平L腺腺 癌 の発 生例 数 が増加 し、 1,000mg/kg/日
群の
50mg/250mg
柿 11
_ ・r ` 礎
″一樫 ち マ ■ ■ 一 ヽ 子 ヨ 〓
9.適 用上 の注意
薬 剤 交 付 時 :PTP包 装 の 薬斉1はPTPシ ー トか ら取 り
出 して服 用す るよ う指導す るこ と。 (PTPシー トの誤
飲 に よ り、使 い鋭 角部 が食道粘 膜 へ 刺入 し、 更 には
穿孔 を起 こ して縦 隔洞 炎 等 の重篤 な合併症 を併発 す
るこ とが報 告 され てい る)
【薬 物動態 】
1.血 中濃度
健康成人男子 を対象 とした ビル ダグ リプチ ン/メ トホ
ル ミン塩 酸塩 50mg/250mg配合錠 と単斉J併用 の生 物
学的同等性試験 (49例)、 並び に ビル ダグ リプチ ン/
メ トホル ミン塩 酸塩 50mg/500mg配合錠 と単斉J併用
の生物学的 同等性試 験 (48例)の デ ー タを以下 に示
す。本斉J及び単剤 併 用 をク ロス オ ー バ ー法 に よ り空
腹 時に単回経 口投 与 した とき、 ビル ダグ リプチ ン及
び メ トホル ミンの 血漿 中濃度推移及 び薬物動態 パ ラ
メー タは図表の とお りであ り、生物 学的同等性 が認
め られ た。 2,3)
費 与 後時 電 1 い
・: 本 剤 5 0 / 5 0 0 m g 投
与、 o l ビ ル ダ グ リプチ ン+ メ トホル ミン塩 酸塩
( 5 0 m g 及び 5 0 0 m g ) の併 用 、n = 4 8 、平均 値 士標 準偏 差
ビル ダグ リブチン
本剤
単剤併用
メ トホル ミン
本剤
単剤併用
50mE250mgrn-49ヽ
Cmax (ns/ml-)
263■ 639
272■ 699
AUClast
(ne'h/ml)
1180■ 203
1,190■194
Tmax※
(h)
250
0750-500)
176■ 0269
51DInノ
500コ
48)
叫 (n‐
T1/2 (h)
831■ 187
831■ 180
5370■ 936
5,370■ 797
250
(050-500)
250
250
100-500)
171■ 0185
358■ 0696
353■ 0612
Cmax(ngrmL)
256■ 685
263■ 682
1450■ 383
1.470■ 385
AUClast
/mL)
(nttl■
1,180■ 224
1,190■212
9,370■2,020
9,380■1,980
Tmax※
300
100-502ヽ
300
150-500ヽ
300
`0750-502ヽ
T1/2(h)
(h)
189■ 0317
188■ 0207
396■ 0777
300
100-500)
409■ 0781
И
(2)健 康成 人男子 (4例)に C標 識 した ビル ダ グ リプチ
ン100mgを 単 回経 口投与 した とき、168時間 以内 に投
与 した放射能 の85%が 尿 中に、15%が 糞 中にツト
泄さ
れ た。 尿及び糞 中に排泄 され た未 変化 体 の割合 はそ
れ ぞれ 投与量 の23%及 び5%で あ つた。力 (ビル ダグ
リプチ ンの承認 され た用法及び用量 は50mgを 1日2
回又 は 1回で ある。)
(外
国人 の デ ー タ)
有機 ア ニ オ ン トラン
(3)ビ ル ダグ リプチ ンは基底膜llllの
ス ポ ー ター 、有機 カチオ ン トラ ンスポ ー ター 、ペ プ
チ ド トラ ンスポー ター等 に よって輸送 され ない 。 ま
た 、P糖 蛋 自の輸送基質 であるこ とが示 され てい る
ル“)。 H∼10
(みか けのKm値 が05mM以 上)(レ ッ
平均値 土標準偏差、※ : 中央値 ( 範囲)
2.食 事 の 影 響
健康成 人男子 (24例)に ビル ダ グ リプチ ン/メ トホル
ミン塩 酸塩 50mg/500mg配 合錠 を空腹 時及 び食後 に
単回経 口投与 した とき、Cmax及 びAUC024hの幾何平
均値 の比 (食後投与/空腹時投 与)と その90%信 頼 区
間は、 ビル ダグ リプチ ンで105[095,117]及 び 108
[102,115]、 メ トホル ミンで 074[068,080]及 び
090[083,098]で あった。 3)
3.分 布
ビル ダグ リプチ ンのレッ
J″
ο血 漿 蛋 白結合 率は93%で
あ つた。 0メ トホル ミンは血 漿 蛋 白に結合 しない と
の報 告が あ る。 つ
4.代
謝 口排泄
( 1 ) ビルダグリプチン
1)代 謝
2 C 8 、2 C 9 、
2C19、
( 1 ) ビル ダグリプチンはC Y P 2 A 6 、2 B 6 、
2El、
2J2、
3 A 4 では代 謝 され なか った。また 、
CYPIA2、
2B6、 2C8、 2C9、 2C19、 2D6、 2El、 3A4/5を 阻害せ
ず、CYPlA2、 2C8、2B6、2C9、 2C19、3Aを 誘導 し
8)
″ッ
″ο)。 6∼
なか った (ノ
14c標
識 した ビル ダグ リプチ
(2)健 康成 人男子 (4例)に
ン100mgを単回経 口投与 した とき、血 漿 中 には主 と
して未 変化体 (血漿 中全活性 の257%)及 びシア ノ
基 が加 水分解 され た不活性代 謝物 (M207、 555%)
が存在 し、その他 グル ク ロン 酸抱 合体 (95%)及 び
ア ミ ド結合 の加水分解代謝物 (8.1%)が認 め られ た。
尿及 び 糞 中 の 主な代謝物 は、M207(565%)で
あ り、
そ の他 にグル ク ロン酸抱合体 (44%)、 ア ミ ド結合
の加 水分解代 謝物 (37%)が 認 め られ た。 グル ク ロ
ン酸抱合体 は ビル ダグ リプチ ン と同等 の ジペ プチ
ジル ペ プチ ダー ゼー
4(DPP‐4)β且害活性 を示すが、
M207の 阻害活性 は極 めて弱 く、ア ミ ド結合力口
水分
9)(ビ ル
物 は阻 害活性 を示 さな か った。
ダグ
解代説寸
リプチ ンの承認 された用法及 び用 量 は50mgを 1日2
回又 は1回で あ る。) (外 国人 のデ ー タ)
2)排 泄
(1)健 康成 人男子 (6例)に ビル ダ グ リプチ ン50mgを 単
回経 口投与 した場合 、投与後 36時 間 まで に未 変化体
として2 2 7 % が 尿中にリド
泄 され、腎クリアランスは
983L/h(164mL/min)で
あつた。 ビル ダグ リプチン
の尿中へ の排泄は、能動的な尿細管分泌 の関与 が示
1°
唆 され る。
(2)メ トホ ル ミン
メ トホル ミンはほ とん ど代謝 されず 、未 変化 体 のま
ま尿 中に排泄 され る。健康成人 (3例)に メ トホル ミ
ン塩 酸塩 500mgを 単回経 口投与 した とき、投 与48時 間
l Dl
後 まで の尿 中排泄率 は投与量の516%で あ つた。
(外国人 の デ ー タ)
ヒ トの トランスポー ター発現細胞 を用 い た検討 の結
果 、 メ トホル ミンは 主にhOCT2を 介 して尿 中にllF泄
され る と考 え られ た。 10
5。 腎機 能 障害患者
軽度 か ら重度 の腎機能障害患者 (24例)に ビル ダ グ リ
プチ ン100mgを 単回経 口投与 した とき、ビル ダグ リプ
チ ンのAUCO.は 健康被験者 に比 べ て軽度 、中等度 、重
度 の 腎機 能障害患者及 び血 液透析 が必 要 な患者 でそ
れ ぞれ201倍 、 131倍 、233倍 、 142倍 高 く、Cmaxは
それ ぞれ 166倍 、 108倍 、 156倍 、 1.24倍高 か った。
M207の AUC024hは 、軽度 、 中等度 、重度 の 腎機 能障
害患者 及 び血 液透析 が必要 な患者 で健康被 験者 よ り
それ ぞれ 17倍 、26倍 、61倍 、67倍 高 く、Cmaxは そ
れ ぞれ 16倍 、24倍 、54倍 、81倍 高か った。透析 に よ
って ビル ダグ リプチ ンは投与量 の約3%が 除去 され
た。 M207は 透析 によって血 漿 中濃度 が透析 前 の50%
1⊃
以 下 に低 下 した。
軽度 か ら重度 の腎機能 障害患者 (48例)に ビル ダグ リ
プチ ン50mgを 1日1回14日間経 口投 与 した とき、 ビル
ダ グ リプチ ンのAUC024hは 健康被験者 に比 べ て軽度 、
中等度 、及び重度 の 腎機 能障害患者 でそれ ぞれ 140
倍 、171倍 、2.00倍高 く、Cmaxは それぞれ 137倍 、132
倍 、136倍 高 かった。M207の AUCO_24hはヽ軽 度 、中等
度 、及 び重度 の 腎機 能障害患者 で健康被 験者 よ りそれ
ぞれ 166倍 、320倍 、730倍 高 く、Cmaxは それ ぞれ 157
倍 、256倍 、555倍 高 かった。 グル ク ロン酸抱合体 の
AUC024hは 、軽度 、中等度 、及 び重度 の 腎機 能障害患
者 で健 康被験者 よ りそれぞれ 135倍 、269倍 、725倍
高 く、Cmaxは それぞれ 113倍 、 160倍 、300倍 高 かつ
18)
た。
(ビル ダグ リプチ ンの承認 され た用法及 び用量 は
50mgを 1日2回 又 は1回で ある。)(外 国人 のデ ー タ)
健康性験 者及び腎機能舞 多患者 に ビル ダグリプチ ン1∞ng
を単い1経:1投与時の業物動態 バ ラメー タ
Tmax
Al‐Ct, T12 CL紫
'h)
lllLl lL' II´
Ingヽ「
儡 編 )
雛
戦 H `100
鰺 17封
lQ".2",
士
・
792=22911」
][峨
,a聯
嗜・等度
■
1±
2乃
n=0
(。
∬4)2f:lξ
(hl
離向
1 瀑7 2 ± 3 D 5 ± 1 2 % ±
4う1
1.82
3`&5
233± 6.幅 土
a76 2.71
離面
〕抑 ± 5 , 9 8 ±
164
421
715± 2351。
二￨]ゐ 。
4′
■泌± 355± 1.壺 ±
035 075
a枷
■1 散透 析 の
21.m
2′ 6鶉 ± S.03士
必 要 な患 者 5 9 1 ±1 6 6
ti.50、
3.001
532
6.26
■= 6
I I 筍値 生標準舗差t X : l : : 央 値 ( 最小修、最大惟〕
'nlin、
ぐ
・
諦 ∼紬nI´
精 度 : じL ( 1力
30ヽ
11等変 :CLcrが
130mL'min未満
mnlLIntin.■度 :CLcr力
6.
肝機 能障害患者
軽度 か ら重度 の肝機 能障害患者 (16例)に ビル ダグ リ
プチ ン100mgを単回経 口投与 した とき、軽度及び 中等
度 の肝機 能障害患者 にお ける ビル ダグ リプチ ンの
AUCO.は 、それ ぞれ20%及 び8%低 下 したが 、重度 の月
干
機 能障害患者 では22%上 昇 した。軽度 、中等度 の肝機
能障害患者 のCmaxは 健康被験者 と比 べ て約25%低 か
つたが 、重度 の肝機 能 障害患者 では健 康被験者 と同程
度 で あ った。軽度 、中等度 、重度 の肝機 能障害患者 の
M207の AUCO.は 、健康被 験者 と比 べ てそれ ぞれ27%、
49%、 92%高 く、同様 にCmaxは それ ぞれ23%、 46%、
65%高 か った。 1)(ビ ル ダグ リプチ ンの承認 され た
用法及び用量 は50mgを 1日2回又 は1回で ある。)
(外国人 のデ ー タ)
健康被激者及びlll機
能峰■患者にビ:ト
ダグリプチ ン1(X〕
暉
を単「1織ll投与時グ〕
莱物動態バ ラメー タ
鼈
健康 披験 者
纏 i
雑面
ら%± 2“
士
7±
燃2制
α
"
",2,弱
41話
l電
強祠
1点
度 繁2±
1“
夕)
【
臨床成績】
二重盲検比較試験
メ トホル ミン塩酸塩 で効果不 十 分 な2型 精尿病患者
食事療法 、運動療法 に加 えメ トホル ミン塩 酸塩
2回 又 は500 mg l日2回 )の 単独投与 で
(250 mg l日
血糖 コン トロール が十分 に得 られ ていない2型糖尿
病患者 (139例)を 対象 に、 ビル ダグ リプチ ン50 mg
又 はプ ラセボ を1日2回 12週間併用 投与 し、主要評価
項 目をHbAlc値 の投与 前か らの変 化量 として実施 し
た。結果 は次表 の とお りで あ り、 ビル ダグ リプチ ン
とメ トホル ミン塩 酸塩併用 は メ トホル ミン塩 酸塩
単独 に対 し血糖 コン トロール を有意 に改 善 した。 ま
た、メ トホル ミン塩 酸塩 のい ずれ の用量 で も、HbAlc
は投与 前に比べ て有意 な低 下 を示 した。本試 験 で低
Al′Crt
Tlセ
( n g狂m
・L) イ h,
?nrax
lh]
4"± 2"(1.ml]]α
8.薬 物相互作用
(1)ビ ル ダグ リプチ ンとその他 の 薬 剤
2型糖尿病患者 を対象 にメ トホル ミン塩 酸塩 、 グ リ
ブ リ ド、及 び ピオ グ リタ ゾン、 また、健康 成人 を対
象 にアム ロジ ピン、バ ル サル タ ン、シンバ ス タチ ン、
ラ ミプ リル 、 ワル フ ァ リン、 ジ ゴキシ ン との薬物 間
相 互 作用 を検討 した結果 、 ビル ダグ リプチ ン及び併
2o
用薬 の薬物動態 は変 化 しなか った。 21∼
(外国人 のデ ー タ)
日本人2型糖尿病 患者 (24例)を 対象 に ビル ダグ リ
プチ ン50mgを 1日2回及 びボ グ リボー ス02mgを 1日3
回3日間併用投与 した とき、投与3日 目の ビル ダグ リ
プチ ンのCmax及 びAUCO_12hは
単独投与時 と比 べ そ
れ ぞれ34%及 び23%低 下 した が 、DPP‐
4阻 害へ の影響
27)
は認 め られなかった。
(2)メ トホル ミンとその他 の 薬剤
シメチ ジン
以 下 の報告がある。
健 康成人 (7例)に 対 しメ トホル ミン塩酸塩 とシメチ
ジン を併用 した場合 、 シメチ ジ ンの薬物動態 には影
響 がみ られ なかった ものの 、 メ トホル ミンのAUCが
約 50%増 加 した。 詢
(外国人 のデ ー
"2●
(Q卸 lllxン
血糖 症 は認 め られ なか った 。 29
メ トホル ミン塩酸塩で効果不 「分な2型糖尿病患者対象試験の結果
HbAlc(NCSR%)
76±511■ 02=4鋳
レ・
411± 71031b8■
投 与群
1.諄
【 士
632±
2174.∬
2獅±
住
25
‰,製 颯
｀
F 均値 土標準備 雄、※ : 中 奥l F i ` 最小統、誰 え値〕
軽度 :Child_Pughスコ ア5∼ 6、11曖李度 it hiι
d―
Pughス コ
スア1 0 ∼ 1 2
7 7 - 9 、 重度 : C h i d _ P u g L コ
高齢者
70歳 以 上 の 高齢 者 (20例)に ビル ダ グ リプチ ン100mg
を単 回経 口投 与 した ときのAUC及 びCmaxは 、非 高齢
者 (18∼40歳 )に 比 較 して それ ぞ れ 132倍 及 び 118倍
2o(ビ
ル ダ グ リプチ ンの 承認 され た用 法
高 か っ た。
及 び用 量 は50mgを 1日2回 又 は 1回で あ る。 )
(外国人 の デ ー タ)
投 与 前 か らの
群 間差 X
変化量※
M
-009(006)
V+M
-107(006)
投与前か ら
の 変 化 量X
群間差
※
-217
-098
(009)'
r284ヽ
-2842
-3059
(405)・
(288)
V+M250
V+M500
M:メ
7.
空腹 時 血 糖 (mg/dL)
L06 (0.09)!
-106(009).
31.8E
(2.9r'
-26.82
o9r4
トホ ル ミン塩 酸 塩 25Kllllg又
は500m8単 却l
V+M:V+M250と
V+M500の 併 合
ル ダ グ リブチ ン50mgと メ トホ ル ミン塩 酸 塩 250mg併 用
V+M500:ビ
ル ダ グ リプチ ン50mgと メ トホ ル ミン塩 酸 嬬 00mg併 用
※ :共 分 散 分 析 に 基 づ く調整 済 み 平 均 (標準 誤 差 )、 #:pく 0001
V+M250:ビ
( 2 ) ビ ル ダグ リプチ ンで効 果不十 分 な2 型糖尿病患者
食事療法、運動療法 にカロえ ビル ダ グ リプチ ンの単独
投与 で血糖 コン トロール が 十分 に得 られ てい ない2
型糖尿病患者 ( 1 7 1 例) を 対象 に、 ビル ダグ リプチ
ン/メ トホル ミン塩 酸塩 50mg7250mg配合錠 、
50mノ500mg配合錠 、又 はプ ラセ ボ (ビル ダグ リプチ
ン50mg)を 1日2回 14週間経 口投与 し、主要評価項 目
をHbAlc値 の投与 前か らの変化量 として実施 した。
結果 は次表 の とお りで あ り、ビル ダグ リプチ ン/メ ト
ホル ミン塩酸塩配 合錠 は ビル ダグ リプチ ン単独 に
対 し血糖 コ ン トロー ル を有意 に改善 した。 また、 ビ
ル ダグ リプチ ン/メ トホル ミン塩酸塩配合錠
50mg/250mg配合錠 及 び50mg/500mg配合錠 のいずれ
も、HbAlcは 投与 前 に比 べ て有意 な低 下 を示 した。
本試験 で低 血糖症 は認 め られ なか つた。 3o
ビル ダグ リブチ ンで効果不 十分 な2 型糖尿 病患者対象試験 の結果
HbAlclNGSR%)
投与 群
投与前か らの変
※
群 間差
〉
く
イ
[`信
許
)14(008)
V
-098(010).
V′M
115
-083(006)
空腹 時 血 糖 (mg/dL)
投与 前 か ら
群 間差 ×
の変化 量 X
1654
`406ヽ
-1302
-2957
(495).
V/M250
0.6r(0.06)'
V/M500
104(006)・
４
２ η
８
・‘
(283ヽ
-1740
【
薬効薬理】
本剤 は、 ビル ダグ リプチ ン及びメ トホル ミン塩酸塩の配
合剤 である。
ビルダグ リブチン
ビル ダグ リプチ ンは、DPP-4を選択的かつ 可逆的に阻害
し、内因性GLP‐1の濃度 を高めることで、血糖依存性にイ
ンス リン分泌を促進 させ るとともにグルカ ゴン分泌を抑
35)
制 し、血糖降下作用を発揮す る。32∼
1.DPP-4阻 害作用
ビル ダグ リプチ ンは ヒ ト血 漿DPP-4を濃度依存的に
は2 7nMであった。3のまた、 ビル ダグ
阻害 し、IC50値
リプチ ンは、ヒ トDPP-4(組 換 え体)に 対 して高い親
和性 を示 し、Ki値は2∼3nMで あった。32,3⊃
2.血 漿GLP-1に対す る作用
2型糖尿病患者 に ビル ダグ リプチ ン50mgを1日2回7日
間反復経 口投与す ると、血漿GLP-1濃度 が上 昇 した。
37)
3 . イ ンス リン抵 抗性 に対 す る作用
メ トホル ミン塩酸 塩
メ トホル ミン塩酸塩 は、 主 と して 肝臓 にお ける糖新 生 を
田胞 のイ ンス リン分泌 を介す るこ とな く血糖
抑制 し、膵 β糸
降 下作用 を発揮す る。 また 、末梢 で の糖 取 り込 み促 進 、
腸管 か らの糖吸収抑制等 の作用 も知 られ てい る。4ol
【
有効成分 に関す る理 化学 的知見】
一般名 :ビル ダグ リプチ ン
(V‖dagliptin)
構造式 :
Ｈ Ｎ
2.長 期投与試験
食事療法 、運動療 法 に加 えメ トホル ミン塩酸塩 、チア
ゾ リジ ン斉J、α― グル コシダー ゼ 阻害剤又 は速効型イ
ンス リン分泌促進斉」(グ リニ ド)単 独 で 血糖 コ ン トロ
ール が十分 に得 られ て い ない2型糖尿病患者 (メ トホ
ル ミン塩酸塩 との併用 :58例)を 対象 に、各薬剤 に加
え ビル ダグ リプチ ン50mg l日2回 を52週間経 口投与 し
た。主要評価項 目は長 期 併用投与時 の安全′
性を確認 す
るこ とと した。メ トホル ミン塩 酸塩 との併用 では忍容
性 は良好 で 、低 血 糖 症 の発現率 は17%(58例 中1例)
であった。 また、最 終評価 時のHbAlc(JDS)値 の変
3D
化 量は -075%で あ つ た。
4.血 精降下作用及 び耐精能 改 善作 用
(1)前 糖尿病期及 び2型糖尿病 の カ ニ クイザル に ビル ダ
グ リプチ ン を1日1回10週間反復経 口投与す る と、
HbAlcが 、投与前lltに
比較 してそれ ぞれ06%及 び
12%低 下 した。 391
(2)2型糖尿病患者 に ビル ダグ リプチ ン50mgを 1日2回7日
間反復経 口投与す る と、食 後 血糖及 び空腹 時血糖 が
3η
低 下 した。
さ
０
以
V:ビ ルダグ リプチ ン50mg単剤 、WMiVノ M250とV/M500の併合
V/M250:ビ ル ダグリプチン/メ トホル ミン塩酸塩50mノ250mg配合錠
Vノ
M500:ビ ル ダグ リブチン/メトホル ミン塩酸塩50mg/500mg配合錠
※ :共分散分析に基づ く調整済み平均 (標準誤差)、 #:pく0001
2 型糖 尿病患者 に ビル ダ グ リプチ ン5 0 m g を 1 月2 回4 1
日間反復経 口投 与 し、イ ンス リンク ラ ンプ試験 を実
施 した ところ、イ ンス リン抵 抗性 を表す指 標 が改善
した。 38)
( 外国人 の デ ー タ)
化 学 名 :(2o-1-{[(3‐ Hydroxytricyclo[33113,7]dcc_1-yl)
amino]acctyl}pyrr01idine-2_carbonitrile
分子式 : c 1 7 H 2 5 N 3 0 2
分子量 : 3 0 3 4 0
性 状 : 白色 ∼微 黄 白色又 は微 灰 白色 の粉末 で ある。水
及び エ タ ノール ( 9 9 5 ) に 溶 けやす い。
融 点 : 約 1 5 0 C°
分配係 数 : 1 2 5 5 ( 1 - オクタノー ル / 水 ) 、 0 0 0 4 2 ( 1 ‐オ ク
タノール / 0 1 m o l 几塩 酸) 、 0 0 3 5 ( 1 ‐オ クタノー
ル / p H 4 0 緩衝液) 、0 2 5 ( 1 ‐オ クタノー ル/ p H 6 8
緩衝液)
一 般名 : メ トホル ミン塩酸塩
( M c t f o r l n i n H y d r o dc ch )l o 」
構造式 :
NH
H2N/員
NH
J｀
｀
Nノ
ノCH3
.Hci
γ
CH3
:1,1‐
Dimcthylbiguanidc mOnohydroch10ridc
:c4HllN5・HCl
:16562
:白 色 の結 晶又 は結晶性 の粉 末 であ る。水 に溶 け
やす く、酢酸 (100)￨こや や溶 けに くく、エ タノ
ーール (995) ￨こ消
さけ￨こくい 。
C(分 解)
融 点 :約221°
化学名
分子 式
分子量
性 状
取扱い上の注意】
【
22) AyalasomayajulaS.P.et al. : Curr. Med. Res. Opin.
使用期限内であっても、湿気 を避 けるため開封後はなる
べ く速やかに使用すること。
承認条件】
【
医薬品 リス ク管理計画を策定 の上 、適切 に実施すること。
エ クメッ ト配合錠LD
【
包装】
100錠
(PTP)
420錠
(PTP)
500錠
エ ク メ ッ ト配 合 錠 H D
EQAM00184〕
〔
641,2013
(PTP)
5 0 0 錠 ( バラ)
100錠
(PTP)
IEQAMooTe8]
28) Somogyi, A- et al. : Br. J. Clin. Pharmacol.23(5), 545,
IEeMSoooo5]
1987
420錠 (PTP)
500錠 (PTP)
5 0 0 錠 ( バ ラ)
主要文献】
【
1)TuChmann_Duplcssis,H ctal i COmpt Rcnd 253,321,
1961
〔
EQMS00001〕
2)社 内資料 :生 物学的同等性 の検討 〔 EQMU00002〕
3)社 内資料 :生 物学的同等性及 び 食事 の影響 の検討
EQMU00001〕
〔
4)社 内資料 :蛋 白結合 に関す る検討 勧 ソ
レο)
EQAU00005〕
〔
5) SchcCn,AJ :Clin Pharlnacokinct 30(5),359,1996
EQMS00002〕
〔
6)社 内資料 :CYP代 謝 に関す る検討 (777ツ
″Ю)
EQAU00006〕
〔
7 ) 社 内資料 : c Y P 阻 害 に関す る検討 綿 ν
′
")
EQAU00007〕
〔
8 ) 社 内資料 : C Y P 誘 導 に関す る検討 勒 ッ
′
")
EQAU00008〕
〔
9)HC H Ctal:Drug Mctab Dispos 37(3),536,2009
EQAM00264〕
〔
1 0 ) 社内資料 : 健 康成人 を対象 とした 単回投与試験
〔EQAU00001〕
1 1 ) 社内資料 : ト ランスポー ター に 関す る検討 ( 1 )
EQAU00010〕
〔
1 2 ) 社内資料 : ト ラ ンスポー ター に関す る検討 ( 2 )
EQAU000H〕
〔
1 3 ) 社内資料 : ト ランスポー ター に関す る検討 ( 3 )
EQAU00012〕
〔
1 4 ) 社内資料 : ト ランスポー ター に関す る検討 ( 4 )
EQAU00013〕
〔
15)Pentikaincn,P J ctal :Eur J Clin Pharlnacol 16,195,
1979
23(12),2913,2007
23)Hc Y― L ctal:Curr Mcd Res Opin 23(5),H31,2007
EQAM00141〕
〔
24)Hc Y―L ctal:J Clin Pharrnaco1 47(8),998,2007
EQAM00151〕
〔
25)Scrra D ct al :Int J Clin Pharlnacol Thcr 46(7),349,
2008
〔
EQAM00219〕
26)Hc Y― L ctal iCurr Med Res Opin 25(5),1265,2009
EQAMOo280〕
〔
27)Yamaguchi M ctal:Int J Clin Phamacol Thcr 51(8),
IEQMS00003]
2 9 ) 社内 資料 : メ トホル ミン塩 酸塩 で効果 不十分 な2 型糖
尿病 思者 を対象 とした臨床試 験 ( L M F 2 3 7 A 1 3 0 1 )
EQNIU00003〕
〔
3 0 ) 社内 資料 : ビル ダグ リプチ ンで効果 不十分 な2 型糖尿
病患者 を対象 とした臨床試 験 ( L M F 2 3 7 A 1 3 0 3 )
EQヽ個 00004〕
〔
3 1 ) 小田原雅 人 ほか : 新 薬 と臨沐 6 1 ( 1 2 ) , 2 5 9 3 , 2 0 1 2
EQA」00369〕
〔
3 2 ) 社内 資料 : 各 種D P P に 対す る阻害作用 の検討 ( 1 )
EQAU00031〕
〔
3 3 ) 社内 資料 : 各種D P P に 対す る阻害作用 の検討 ( 2 )
EQAU00032〕
〔
3 4 ) 社内 資料 : D P P ‐
4 に対す る阻 害様 式 の検討
EQAU00033〕
〔
35)Ahr6n Bo:Bcst Pract Res Clin Endocrinol.Mctab 2
517,2007
EQAS00056〕
〔
3 6 ) 社 内 資料 : D P P ‐
4 に 対 す る阻 害 作 用 の 検 討
EQAU00034〕
〔
37)Hc Y‐ L ctal:Int J Clin Pharlnacol Thcr 48(9),582,
EQAF00039〕
〔
2010
38)Azuma K ct厠
:J Chn Endocrinol Metab 93(2),459,
2008
〔
EQAM00196〕
3 9 ) 社内 資 料 : 前 糖 尿 病 期 及 び2 型糖 尿 病 カ ニ クイ ザル の
恥 Alcに 対す る検討
EQAU00036〕
〔
40)Lcc A J:Pharmacothcrapy 16(3),327,1996
EQMS00006〕
〔
【文献請求 先】
主要 文献 に記載 の社 内資料 につ きま して も下記 に ご請求
下 さい。
ノバルテ ィスファーマ株式会社 ノバルテ ィス ダイ レク ト
〒1 0 5 6‐3 3 3 東京都港区虎 ノ門1 - 2 3 - 1
16) Kimura, N. et a1.: Drug. Metab. Pharmacokinet.20(5) ,
379,2005
IEQMS00004]
1 7 ) 社内 資料 : 腎 機 能 障 害 患者 にお け る薬 物 動 態 の 検 討
EQAU00014〕
〔
18)Hc Y‐L etal:Int J Clin Pharmacol Thcr 51(9),693,
2013
0120-003-293
壼籠樽書 :月 ―■ 0,00-1712Ю
{毬繁日及曜 社常目竜譲()
― w i n ` 丼a r t お
,t。
,ip
[EQAF00126]
19)Hc Y‐ L ctal:Eur J Clin Pharmaco1 63(7),677,2007
EQAM00145〕
〔
20)He Y― L ctal:Br J Clin Pharlnaco1 65(3),338,2008
EQAM00202〕
〔
21)He Y― L ctal:J Clin Pharrnaco1 48(1),85,2008
EQAM00186〕
〔
警造 販売
7株 式会社
//Wレテユ ファー
東 京 都港 区 虎 /Pl l-23-1
(新聞発表用)
1
2
販 売
一
般
名
① ブイフェン ド錠 50mg、同錠 200mg
②ブイフェン ド200mg静注用
③ブイフェン ドドライシロップ 2800mg
名
ボ リ コナ ゾ ー ル
3
申 請 者 名
4
成 分 ・分 量
5
フ ァイザ ー株 式会社
① l錠 中にボ リコナゾール 50mg又は 200mgを含有する錠剤
② lバイアル 中にボリコナゾール 200mgを含有す る用時溶解注射剤
③ l瓶 中にボ リコナゾール 2800mgを含有する ドライシロップ剤
ェ ン ド
錠 50mg、 同錠
①ブイフェン
成人 (体重 40kg以 上 )
通常、ボ リコナ ゾー ル として初 日は 1回
300mgを 1日 2回 、2日 日以降は 1回 150mg
又は 1回 200mgを 1日 2回 食間に経 口投与す
る。 なお、患者 の状態に応 じて二 又は効果不
十分 の場合には、増 量できるが、初 日投与量
の上 限は 1回 400mg l日 2回 、2日 目以降投
与量の上限は 1回 300mg l日2回 まで とす る。
成 人 ( 体重 4 0 k g 未 満 )
通常、ボ リコナ ゾー ル として初 日は 1回
150mgを 1日 2回 、2日 目以降は 1回 100mg
を 1日 2回 食間 に経 口投与す る。 なお、患者
の状態に応 じて二 又 は効果不十分 の場合 には
2日 日以降 の投与量 を 1回 150mg l日2回 ま
で増量で きる。
小児 ( 2 歳以上 1 2 歳未満 及び 1 2 歳 以 上
で体重 5 0 k g 未満 )
ボ リコナ ゾー ル 注 射 剤 に よる投 与 を行 った
後、通常、ボ リコナ ゾール として 1回 9mg/kg
を 1日 2回 食間 に経 口投与す る。 なお、患者
の状態に応 じて、又 は効果不十分 の場合 には
lmglkgずつ増量 し、忍容性が不十 分 の場合 に
は lmgkgず つ減量す る (最大投与量 として
350mgを 用い た場合 は 50mgず つ 減量す る)。
ただ し、1回 350mg l日2回 を上限 とす る。
小児 ( 1 2 歳以上 で体 重 5 0 k g 以上 )
ボ ソコナ ゾール 注射剤 による投与 を行 った
後、通常、ボ リコナ ゾール として 1 回 2 0 0 m g
を 1 日 2 回 食間 に経 口投与す る。 なお、患者
の状態に応 じて、又 は効果不十分 の場合 には
1 回 3 0 0 m g l 日2 回 まで増量 できる。
用 法 ・用 量
② ブイフェン ド200mg静 注用
③ ブイフェン ドドライシロップ
成人 (体重 40kg以 上)
通 常、 ボ ソコナゾール として初 日は 1回
300mgを 1日 2回 、2日 日以降は 1回 150mg
又 は 1回 200mgを 1日 2回 食 間に経 口投与す
る。 なお、患者 の状態に応 じて二 又 は効果 不
十分 の場合 には、増量 できるが、初 日投与量
の上 限 は 1回 400mg l日2回 、2日 日以降投
与量 の上限は 1回 300mg l日2回 まで とす る。
成 人 (体重 40kg未 満)
通 常 、 ボ リ コナ ゾー ル と して初 日は 1 回
1 5 0 m g を 1 日 2 回 、2 日 日以降は 1 回 1 0 0 m g
を 1 日 2 回 食間 に経 口投与す る。 なお、患者
の状態 に応 じて、又は効果不十分の場合 には
2 日 日以降 の投与量を 1 回 1 5 0 m g l 日2 回 ま
で増量できる。
小児 (2歳以上 12歳未 満及び 12歳 以上
で 体重 50kg未満 )
ボ リコナゾール注射剤 による投与 を行 った
後、通常、ボ リコナゾール として 1回 9mり峰
を 1日 2回 食間に経 口投与す る。なお、患者
の状態 に応 じて、又は効果不十分の場合には
lm♂聴 ずつ増量 し、忍容性が不十分 の場合 に
は lmg7kgずつ減量する (最大投与量 として
350mgを用いた場合は 50mgずつ減量する)。
ただ し、1回 350mg l日2回 を上限 とする。
′
:、IF
rl,歯
じ′ 卜で 伏 舌
)i 卜 ヽ
ボ l , コ十 ヽ
ブー ル n 計 割 ι
「■ ス 燿 二 か 待 ぅ カ
後、通常、ボ リコナ ゾール として 1回 200mg
を 1日 2回 食間に経 口投与す る。 なお、患者
の状態 に応 じて、又 は効果不十分の場合 には
1回 300mg l日2回 まで増量できる。
(下線 部 を追加 又 は変 更)
① ブイフェン ド錠 5 0 m g 、同錠 2 0 0 m g 、③ブイフェン ドドライ シロ ップ
2800mg
下 記 の 重 症 又 は難 治 性 真 菌 感 染 症
6
7
効 能 。効 果
備
考
・侵 襲性 アスペ ル ギル ス症 、肺 ア ス ペ ル ギ ロー マ 、慢性壊 死性肺 ア ス ペ
ル ギル ス症
・カ ンジ ダ血症 、食道 カ ンジ ダ症 、 カ ンジ ダ腹膜炎 、気管支 ・肺 カ ンジ
ダ症
・ク リプ トコ ックス髄膜炎 、肺 ク リプ トコ ックス症
。フ サ リウム症
・ス ケ ドス ポ リウム症
造 血 幹細胞移植 患者 にお ける深在性真 菌症 の予防
② ブイ フェン ド200mg静 注用
下記 の 重症又 は難 治性真菌感染症
・侵襲性 アスペ ル ギル ス症 、肺 アス ペ ル ギ ロー マ 、慢性壊 死性肺 アス ペ
ル ギル ス症
・カ ンジ ダ血症 、カ ンジ ダ腹膜炎、気 管支 ・肺カ ンジ ダ症
・ク リプ トコ ックス髄膜炎 、肺 ク リプ トコ ックス症
。フサ リウム症
。ス ケ ドス ポ リウム症
造血幹細胞移植 患者 にお け る深在性 真 菌症 の 予防
(下線部追加)
本剤 の 有効 成 分 で あ るボ リ コナ ゾ ー ル は トリア ゾ ー ル 系抗 真 菌薬 で あ
る。
添付 文書 ( 案) を 別紙 として添付す る。
ブイ フ ェ ン ド錠
添付 文書案
フ ァイザ ー 株 式会社
201●年●月改訂 (第●版)
深在性真菌症治療剤
劇薬、処方箋 医薬 品注)
ブイフ ェン ド③錠50mg
ブイ フェン ド③錠200mg
VFENDO Tablets
ポ リコナ ゾー ル錠
貯
50 mg
Vrr00171
承 認 番 号 21700´」
薬 価 収 載
:室 温保 存
法
1 0 月改訂 ( 第1 4 版) ) か ら′
見行添付 文書 ( 2 0 1 4 年
距更点 は下線で示 した.
販 売 開 始
使 用 期 限 :最 終年 月 を 外 箱 等 に記 載
効 能 追 加
注 )注 意 ― 医 師 等 の 処 方 箋 に よ り使 用 す る こ と
国 際 誕 生
1700ANIY00172
2 0 0 5 年6 月
2005年 6月
2010年 ●月
2002+3F
効能 ・効果】
【
【
警 告】
( 1 ) 本 剤 による治療にあたっては、感染症の治療に十分な知識 と経
験を持つ医師又はそ の指導 の もとで、重症又は難治性 の真菌感
染症患者を対象に行 うこと。
( 2 ) 重 篤な肝障害 があ らわれ ることがあるので、投与にあた つては 、
観察を十分に行 い、肝機能検査 を定期的に行 うこと。異常 が認
められた場合 には投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。 [ 「日1
作用」の項参照]
( 3 ) 差 明、霧視、視覚障害等 の症状 があ らわれ、本剤投与中止後 も
症状が持続す ることがある。本剤投与中及び投与中止後 もこれ
らの症状が回復す るまでは、自動車の運転等危険 を伴 う機械 の
操作には従事 させ ない よ うに十分注意す ること。 [ 「重要な基
本的注意J 、 「
副作用」 の項参照]
下記の重症又は難治性真菌感染症
・侵襲性 アスペルギルス症 、肺 ア スペルギ ローマ 、慢性壊死性肺
アスベルギルス症
・カンジダ血症、食道 カンジダ症 、カ ンジ ダ腹膜炎、気管支 ・肺
カンジダ症
・ク リプ トコ ックス髄膜炎、肺 ク リプ トコ ックス症
・フサ リウム症
・スケ ドスポ リウム症
造血幹細胞移植患者 にお ける深在性真菌症 の予防
[効能 ・効果に関連す る使用上の注意]
(1)カ ンジダ感染 の治療 につい ては、他の抗真菌剤が無効 あるい
は忍容性 に問題があると考 え られ る場合 に本剤 の使用を考慮
す ること。
禁 忌 (次の患者には投与しないこと)】
【
(1)次 の薬剤 を投与中の患者 :リ フ ァンピシン、 リファプチン、エ
フ ァ ビレンツ、 リ トナ ビル 、カル バマゼ ピン、長時間作用型 バ
ル ビツール 酸誘導体、 ピモジ ド、キニ ジン硫酸塩水和物、麦角
アルカ ロイ ド (エル ゴタ ミン含有製剤)、ト リアプラム [「
相互
作用」 の項参照]
(2)本 剤 の成分に対 して過敏症の既往歴 のある患者
妊婦、産婦、授乳婦
(3)妊 婦又は妊娠 してい る可能性のある患者 [「
等へ の投与」の項参照]
(2)造 血幹細胞移植患者 における深在性真菌症の予防における本
剤 の使用 については、真菌感染 に高 リス クの患者 (好中球数
が 500/mm3未満 に減少す るこ とが予測 され る患者 な ど)を 対
象 に行 うこと。
用法 口用量】
【
成人 (体重 40kg以 上)
組成 ・性状】
【
1組 成
1 錠中 :
晟
/.1 z t>
物
/,1 7 ->
Ffe200ng
ポ リコナ ゾー ル 50 000 mg
ポリコナゾール 200 000 mg
乳糖水和物、部分アルファー化
デンプン、クロスカルメロース
ナ トリウム、ポビ ドン、ステア
リン酸マグネシウム、ヒプロメ
ロース、酸化チタン、トリアセ
チン
L糖水和物 部 分アルファー化デ
/プン、クロスカルメロースナ ト
'ウム、ポビドン、ステアリン酸
′グネシウム、ヒプロメロース、
キ
化チタン、トリアセチン
有 効 成 分
添 加
Fftsone
成人 ( 体重 4 0 k g 未満)
小児 (2歳 以上 12歳 未満
及び 12歳以上で体重 50kg
未満)
性状
外 形 (m)
販 売名
﹄¨
〕
・
I鋼
●
同
70
ブイ フェン ド錠
50mg
識 別 コー ド
色調等
自色
卜錠
小児 (12歳 以 上 で体重
5 0 k g 以上)
155
ブ イ フ ェ ン ド錠
T771
﹄¨
1-I
自色
200mg
二 _:165
卜傷
さ
通常、ボ リコナ ゾール として初 日は 1回
300mgを 1日 2回 、2日 日以降は 1回
150mg又 は 1回 200mgを 1日 2回 食間に
経 口投 与す る。なお、患者 の状態に応 じ
て二 又は効果不十分の場合には、増量で
きるが、初 日投与量 の上 限は 1回 400 mg
l日 2回 、2日 日以降投与量 の上限は 1
回 300mg l日2回 まで とす る。
通常、ボ リコナゾール として初 日は 1回
150mgを 1日 2回 、2日 日以降は 1回
100mgを 1日 2回 食間 に経 口投与す る。
なお、患者 の状態に応 じて、又 は効果不
十分 の場合 には 2日 日以降 の投与量を 1
回 150mg l日2回 まで増量できる。
ボ ソコナ ゾール 注射剤 による投与を行つ
た後、通常 、ボ リコナゾール として 1回
9m♂ 峰 を 1日 2回 食間に経 口投与す る。
なお、患者 の状態に応 じて、又は効果不
十分 の場合 には l mg/kgずつ増量 し、忍
容性が不十分の場合には lmり贈 ず つ減
量す る (最大投与量 として 350mgを 用い
た場合は 50mgず つ減量す る)。
ただ し、1回 350mg l日 2回 を上限 とす
る。
ボ リコナ ゾール 注射剤 による投与を行 つ
た後、通常、ボ リコナゾール として 1回
200mgを 1日 2回 食間 に経 口投与す る。
なお、患者 の状態 に応 じて、又は効果不
十分の場合 には 1回 300mg l日2回 まで
増量できる。
￨[用 法 ・用量に関連する使用上の注意]
￨(1)注 射剤 か らボ リコナ ゾー ル の投 与を開始 した成 人息者 におい
て、経 口投与可能であると医師が判断 した場合 は、錠剤又は ド
ライシ ロ ップに切 り替 えることがで きる。
(2)小児 においては、注射剤か らボ リコナゾールの投与 を開始す る
こと。患者 の状態 に応 じて、経 口投与可能 であ ると医師が判断
した場合 に、錠剤又は ドライ シ ロ ップに切 り替 えることができ
るが、投与開始か ら1週間未満 で注射剤か ら経 口剤 に変更 した
際 の有効性及び安全性 は検討 され ていないため慎 重 に判断す
ること。 [「
薬物動態」 の項参照]な お,ボ リコナ ゾール注射剤
では食道 カ ンジダ症の適応はないため、小児の食道カンジダ症
に対す る本剤 の使用 は推奨 されない。
(3)腎機能障害 のある患者 で注射剤 の投与ができない成人患者 に対
しては、錠剤又は ドライシ ロ ップを使用す ること。
類 クラスA、 Bの 肝硬
(4)軽度 ∼ 中等度 の肝 機能低下 (ChiH Pugh分
変 に相 当)が ある患者 では投与初 日は通常の初 日投与量 とし、
2日 日以降は通常の2日 日以降投与量の半量 とす ること。 [「
薬物
動態」 の項参照]
受けやす い薬剤 (「
併用注意」の項に記載 されていない薬剤 も含
む。)が 含 まれている場合は、必要に応 じて併用薬 の減 量 を考慮
す るな ど慎 重 に投与す ること。 [「
相互作用」の項及び 「
薬物動
態」の項参照]
3相 互作用
本剤は、肝代謝酵素CYP2C19、2C9及び3A4で代謝 され 、CYP2C19、
2C9及び3A4の 阻害作用 を有す る し ,「
め
ゅ)。
CYP3Aに 対す る阻害作用は強い。
(1)併用禁忌 (併用 しないこと)
薬剤名等
リファンピシン
( リマクタン、アプテ
シン、リファジン)
リファプチン
( ミコプティン)
(5)投与期 間 中は血 中濃 度 をモ ニ タ リングす る こ とが望 ま しい。
そ の他 の注意」 の項参照]
[「
(6)小児 で用量 を増減す る時には、患者 の状態 を十分 に観察 し、効
果及び副作用 の発現を考慮 して、必 要最小限 の増量又 は減量に
とどめること。ただ し、原則 として、投与開始後及び増量後、
少 な くとも3日間は増量 しない こと。
(7)造血幹細胞移植患者 にお ける深在性真菌症 の予防 については、
好 中球数 が500/mm3以上に回復す る、又は免疫抑制剤 の投与終
了な ど、適切 な時期 に投与 を終了す ること。 [臨床試験 におい
て、180日を超 えた投与の有効性及び安全性 は検 討 され ていな
い
。 ]
(ス トック リン)
リ トナ ビル
( ノー ビア)
リ トナ ビル 含有製剤
饉床症状 ・措置方法
機 序 ・危 険 因 子
ソフ ァ ン ピシ ン との併 用 に よ
リフ ア ン ピ シ ン は 、 本 剤 の 代
り、 本 剤 の C " ェは' 3 % 、 A U C
1)。
は 、 9 6 ‰減少 した
謝 酵 素 (CYP3A4)を 誘 導す
る。
リフ ァ プ チ ン との 併 用 に よ
リフ ァプ チ ン は 、 本 剤 の 代 謝
り、 本 剤 のC _ は 6 9 % A U C
い
は7 8 ・
. n 少 した 。
T3A4)を
酵素 (Cヽ
本剤 との併用によ リリファプ
チンのCロス
は30倍 、AUCは 43
2.
倍増加 した
本 剤 は リフ ァプ チ ン の代 謝群
誘 導 す る。
素 ( C Y P 3 A 4 ) を 阻 害 す る。
エ フ ァ ビ レン ツ との併 用 に よ
エ フ ァ ビ レン ツは 、 本 剤 の代
り、 本 剤 の C"ェは61%、 AUC
つ
は77ソ
紘 少 した 。
謝 酵 素 (CYP2C19及 び
CYT2C91を 誘 導 す る。
本 剤 との 併 用 に よ リエ フ ァ ビ
レン ツ のC_」 i14倍 、AUCIま
14倍 増 加 した つ。
本 剤 は エ フ ァ ビ レン ツ の 代 謝
リ トナ ビル との 併 用 に よ り、
本 剤 の C _ “は 6 6 % 、 A L に は
゛
8 2 % 減 少 した 。
T3A4)を
酵 素 (Cヽ
阻 害 す る。
リ トナ ビル は 、 本 剤 の 代 謡
素 (CYP2C19及
び CYP2C9)
を誘導する。
( カレ トラ)
【
使用上の注意】
1慎 重投与 (次の患者には慎重に投与すること)
(1)薬 物過敏症 の既往歴 のあ る患者
(2)重 度 の肝機能低下のあ る患者 [重度 の肝機能低下 (Chid Pugh分
類 クラス Cの 肝硬変に相 当)の ある患者での薬物動態、安全性
は検討 されていない ため、重度肝機能低下のある患者 へ の本剤
投与 の際は、定期的に検査 を行 うな ど観察を十分 に行 うこと。]
(3)不 整脈 を有す る患者及び不整脈 を発現 しやす い状態 にある患者
重要 な基本的注意」、 「
[「
副作用Jの 項参照]
2重 要な基本 的注意
(1)電解 質異常 のため、不整脈 を発現 しやすい状態 にある患者 に投
与す る場合 は、投与前に電解質異常 (カリウム、マ グネシウム、
カル シ ウム)を 補正す ること。 また、本剤 と電解 質異常を生 じ
させ る可能性 のあ る血液製剤 を同時に投与 しない こと。
(2)本剤 の投与 に際 しては必要に応 じて血液検査 、腎機能検査 を行
い 、異常が認 め られ た場合 は、減量あるいは投与 中止 を考慮す
ること。
(3)本剤 の投 与に際 しては、ア レル ギー既往歴、薬物過敏症等につ
いて十分 な問診 を行 うこと。
(4)視 神経炎、視神経乳頭浮腫等の眼障害があらわれ 、本剤投与 中
止後 も差 明、霧視 、視覚障害等 の症状 が持続 す ることがあるの
カル バマ ゼ ピン
(テグ レ トール )
長時間作用型 パル ビツー
投与 を中止す ること。やむ を得ず投与を継続す る場合は、皮膚
科医 を定期的 に受診す るよ う指導 し、前癌病 変の早期発見に留
その他 の注意」 の項参照]
意す るこ と。 [「
(6)本剤 はCYP3Aに 対す る強 い阻害作用 を有するため、患者の併用
薬剤 に注意 し、併用薬 にCYP3Aに よ り薬物動態学的相互作用 を
T 3 A 4 ) を 誘 導 す る。
酵素 (Cヽ
中濃 度 が減 少 す るお そ れ が あ
る。
ピモ ジ ド
( オー ラップ)
本 剤 との併 用 に よ り、 これ ら
本剤 は これ らの 薬 剤 の 代 謝辞
の 薬 剤 の血 中濃 度 が 増 加 し、
素 ( C V T 3 “ ) を 阻 害 す る。
キニ ジン硫酸塩水和物
餞 酸キニ ジン)
QT延 長 、心室性 不整脈
( r o r s a d c s d c p O l含む)
ntcsを
な どの心血管系の副作用を引
き起 こすおそれがある。
麦角アルカ ロイ ド
エル ゴタ ミン (エル ゴ
タ ミン酒石酸塩 、 ジ ヒ
ドロエル ゴ タ ミンメシ
ル 酸塩)含 有製剤 (ク
本剤 との併用によ り こ れ ら 本 剤 は これ ら薬 剤 の 代 謝辞 素
の薬剤 の血 中濃度が増加 し、
(CYP3A4)を 阻 害 す る。
麦角 中毒を引き起 こすおそれ
がある。
リア ミン配合錠、 ジ ヒ
デル ゴ ッ ト)
トリアソラム
( ハルシオン)
本 剤 との 併 用 に よ り、ト リア
プ ラ ム の 血 中濃 度 が 増 加 し、
本 剤 は トリア ノ ラ ム の 代 謝酵
素 ( C Y P 3 A 4 ) を 阻 害 す る。
作用 の増 強 や 作用 時 間延 長 を
引 き起 こす お それ が あ る。
(2)併 用注意 (併用に注意すること)
薬剤名等
抗てんかん薬
フェニ トイン
臨床症状 ・措置方法
機序 ・危険因子
フ ェ ニ トイ ン と の 併 用 に よ
フ ェ ニ トイ ン は 、 本 剤 の 代 謝
り、本 剤 のC口 li49%、 AUC
"。
酵 素 ( C Y P 3 A 4 ) を 誘 導 す る。
本 剤 との 併 用 に よ り、 フ ェ ニ
トイ ン のC_は 17倍 、AUCは
"
18倍 増 加 した
本 剤 は フ ェニ トイ ン の 代 謝酵
は 69%減 少 した
眼科専門医を受診す るよ う指導す ること。
こと。本剤投与 中に光線過敏性反応 が発現 した場合は、本剤 の
これ らの薬 剤 は 、 本 剤 の 代 謝
り、 本 剤 の 代 謝 が促 進 され 血
ル酸誘導体
パル ビタール 、 フェノ
パル ビタール
で、本剤 を投与す る患者 にはあ らか じめ説明 し、必要 に応 じて
(5)光線過敏性反 応 があ らわれ ることがあるので 、本剤投与 中は長
袖 の衣服 、帽子等 の着用 によ り日光の照射を避 け、 日焼 け止 め
効果 の高 いサ ンス ク リー ンの使用 により紫外線 の 照射 を避 ける
これ らの 薬 剤 との 併 用 に よ
H I V プ ロテ ア ー ゼ 阻 害 薬
( イン ジナ ビル を除 く)
サ キ ナ ビル メ シ ル 酸
塩、アンプ レナ ビル 、
ネル フ ィナ ビル メシル
酸塩
素 ( C Y P 2 C 9 ) を 阻 害 す る。
本剤 との併用によ り、 これ ら ル 1 7 " 試 験 結 果 に お い て 、 本
の薬剤 の血 中濃度が増加す る 剤 は これ らの薬 剤 の 代 謝 酵 素
゛
おそれ がある。
( C Y P 3 A 4 ) を 阻 害 した .
これ らの薬剤 との併 用 に よ ル , " 試 験 にお い て 、 これ ら
り、本剤 の血 中濃度が増加す の 薬 剤 は 本 剤 の 代 謝 酵 素
゛
るおそれ がある。
( C Y P 3 A 4 ) を 阻 害 した .
非 ヌ ク レ オ シ ド逆 転 写 酵
素 阻害薬 ( N N R I )
デ ラ ビル ジ ンメンル 酸
塩
これ らの薬 剤 との併 用 に よ rll,"試 験結果 において、 こ
り、本剤の血中濃度 が増加す れ らの薬剤 は本剤 の代謝酵素
T3A4)を 阻害 したつ。
るおそれがある。
(C■
増カロ(60%)、霧視 (50%)、肝障害 (50%)、食欲不振 (50%)、不
眠症 (50%)等 であった。
これ らの薬 剤 との併 用 に よ これ らの薬剤 は本剤 の代謝酵
り、本剤 の血 中濃度 が減少す 素 (CYP3ム`)を 誘 導す るお
るおそれがある。
それが ある。
造血幹細胞移植患者における深在性真菌症 の予防
承認時 の造血幹細胞移植患者 を対象 とした2っの海外臨床試 験 にお
ける副作用発現率 (臨床検査値異常を含む)は 、536%(149例 /278
本剤 との併用 により、 これ ら rll,ω試験結果 において、本
の薬剤 の血中濃度 が増加す る 剤 はこれ らの薬剤 の代謝酵 素
おそれがある。
(CYP勢 “)を 阻害 したつ.
免疫抑制剤
シクロスポ リン、 タ
ク ロ リムス水 和物
本剤 との併用 により、シクロ
ス ポ リンの C.嘔 は 11倍 、
AUCは 17倍 増加 した い。
本剤 は これ らの薬剤 の代謝辞
素 (CYP3A4)を 阻害す る.
本剤 との併用 により、タクロ
リムスの C… は 22倍 、AUC
は 32倍 増カロした '。
本 剤 との併 用 に よ り、 プ ロ ト 本剤 は フル フ ァ リンの代謝酵
ロ ン ビ ン 時 間 が 19倍 延 長 し 素 (CYP2C9)を 阻害す る。
1°
た )^
プロ トンポンプ阻害薬
オメプラノール
本 剤 との併 用 に よ り、 オ メ プ
ラ ゾ ー ル のC_xは 22倍 、AUC
・)。
は38倍 増 加 した
ミダプラム
H N I C C O A 還 元 酵 素 阻害
薬
本剤 との併用 によ り、 これ ら r 7 1 … 試 験 に お い て 、 本 剤 は
の薬剤 の血 中濃度が増加す る こ れ ら の 薬 剤 の 代 謝 酵 素
1'。
` ) を 阻 害 した つ
おそれがある。
(CVT3´
ジアゼパム
本剤 との併用 によ り、
パ ムのAUCは 増加 し、
・
度 半減期 は延長 した )
本剤は ジアゼ パ ムの代謝酵素
(CYP3A4及 びCVT2C19)を
阻害す る。
本 剤 との併 用 に よ り、 ゾル ピ
デ ム のC..」ま12倍 、AUCは 15
1・
倍 増 加 した 。
本 剤 は ゾル ピデ ム の代 謝 酵 素
ノル ビデ ム
スル ホ ニル 尿 素 系 血 糖 降
下薬
トルプタミド
ビ ンカ ア ル カ ロ イ ド系 抗
悪性 腫 瘍 薬
ビ ン ク リス チ ン硫 酸 塩
ゼ 濃
ア 中
ジ 血 。
クマ リン系抗凝血薬
フル フ ァ リンカ リウム
本 剤 は オ メ プ ラ ゾ ー ル の代 謝
酵 素 (CⅥ"C19及 び CYP3A4)
を阻 害 す る。
(CⅥ り“ 及 び CIP2C9)を
阻
害 す る。
本剤 との併用 により、 これ ら 本 剤 は これ らの薬 剤 の 代 謝酵
の薬剤 の血中濃度 が増加す る 素 (CY"C9)を
阻 害 す る。
おそれがある。
本剤 との併用 によ り、 これ ら 本剤 は これ らの薬剤の代謝酵
の薬剤 の血 中濃度が増力nする 素 (CVT3A4)を 阻害す る。
おそれがある。
ビンプ ラ ス チ ン硫 酸 塩
メサ ドン塩 酸 塩
?i+t = F>
本剤 との併用 によ り、メサ ド
ン の ら _が 307%、 AUC力 '
4 7 2 % 増 加 した。
イブプロフェン、ジクロ 本剤 との併用 によ り、 これ ら 本剤 は これ らの薬剤 の代謝酵
フェナク
の薬剤 のC… とAUCが 増加 し 素 (CM"C9)を 阻害す る。
た17)13)_
経 口避妊 薬
ノル エ チ ステ ロン エ チニル これ らの 薬 剤 は 本 剤 の 代 謝群
ノル エ チ ステ rrン ・エ エ ス トラジオ ール との併用 に 素 (CYP2C19)を
阻 害 す る。
チ ニルエ ス トラジオ ー よ り、本剤 のC_“は14%、AtTC
1"。
は46%増 加 した
本 剤 は これ らの 薬 剤 の 代 謝酵
素 (CYP勢 4)を
阻 害 す る。
本剤 との併用 によ り、 エ チ ニ
ル ェス トラジオ ー ル のC_嗜は
不明注))、多形紅斑 (頻度不明注)):中毒性表皮壊死融解症、皮
膚粘膜眼症候群 、多形紅斑等があらわれ ることがあるので、皮
疹等 の症状 があ らわれ た場合には投与を中止 し、
適切 な処置 を
行 うこと。
3)肝 障害 (50%):重 篤 な肝障害 (肝炎、黄疸、肝不全、肝性昏
死亡例 も報告 されてい るので、
睡等)があ らわれ ることがあ り、
投与にあた っては、観察を十分に行 い、必要に応 じて肝機能検
査 を定期的 (月に1∼2回)に 行 うこと。異常が認 め られた場合
には投与を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
4)心 電図QT延 長 (頻度不明注))、
心室頻拍 (10%)、心室細動 (頻
度不明注))、不整脈 (頻度不明注))、完全房室 プ ロック (頻度不
明注)):心電図QT延 長、心室頻拍 (torsadcs de pointcsを
含 む)、
心室細動、不整脈、完全房室ブロック、心室性 二段脈、心室性
期外収縮、頻脈 等があ らわれ ることがあるので、定期 的に心電
図検査を行 うな ど観察 を十分に行 い、異常が認 められた場合 に
は投与を中止 し、適切 な処置を行 うこと。
・
5)心 不全 (30%):心 不全があ らわれ ることがあるので、心機能
に関する異常が認 め られた場合 には投与を中止 し、適切 な処置
中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
7)呼 吸窮迫症候群 (頻度不明わ):呼 吸窮迫症候群があ らわれ る
ことがあるので、観察 を十分に行 い、異常が認 め られた場合 に
は投与を中止 し、適切 な処置を行 うこと。
8)ギ ラン ・パ レー症候群 (頻度不明注)):ギ ラン ・バ レー症候群
があらわれ ることがあるので、観察 を十分に行い、異常が認 め
られた場合 には投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。
9)血 液障害 (20%):骨 髄抑制、汎血球減少、再生不 良性貧血、
無顆粒球症 、
播種性血 管内凝固等 の重篤な血液障害 があ らわれ
ることがあるので、定期的に検査 を行 うなど観察を十分 に行い、
異常が認 め られ た場合 には投与 を中止 し、
適切 な処置 を行 うこ
36%、 AUCは 61%増 加 し、 ノ
ル エ チ ステ ロンのC口
には
15%、 AUCは 53%増 加 したり)。
セ イ ヨ ウオ トギ リ ソ ウは 、本
剤 の 代 謝 酵 素 (Cマ?3A4)を
誘 導 す る.
イ ヨ ウオ トギ リソ ウ含 有 食 品
を摂 取 しな い よ う注 意 す る こ
と。
"∼24
4副 作用
重症又は難治性真菌感染症
成人 の承認 時 (錠及び静注用)に お ける国内臨床試験 での副作用発
現率 (臨床検査値異常を含む)は 、総症例 100例中80例 (800%)で
αP
あつた。 主な副作用 は、差 明 (250%)、視覚障害 (240%)、γ‐
増加 (HO%)、 悪心 (80%)、 嘔 吐 (80%)、肝機能異常 (80%)、
カロ(70%)、 ALP増 カロ(70%)、 ALT(GPT)
頭痛 (80%)、 AST(GOT)増
適切 な処置 を行 うこ
異常が認 め られ た場合 には投与 を中止 し、
と。
2)中 毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidcrlnd Necrolysis:TEN)(頻
vclls‐
Johnson症
度不明注))、皮膚粘膜眼症候群 (Sに
候群)(頻 度
壊死等)が あ らわれ ることがあるので、定期的に腎機能検査 を
行 うなど観察 を十分 に行い、異常が認 め られた場合 には投与を
本剤との併用により、フェン
タニルのAUCが 増カロした10.
有食品
(1)重 大な副作用
1)シ ヨツク、アナ フ ィラキシー (頻度不明注)):シ ョック、アナ
フ ィラキシー があ らわれ ることがあるので、
観察を十分 に行い、
を行 うこと。
6)腎 障害 (10%):重 篤な腎障害 (急性腎不全、腎炎、腎尿細管
本剤 との併 用 に よ り、 オ キ シ
ヨ ドンのC暉 とAUCが 増 加 し
1"。
た
セイ ヨ ウオ トギ リ ソ ウ セ イ ヨ ウオ トギ リン ウ との 併
セン ト
もr t 、
( S t J o h n、、
用 に よ り、 本 剤 のA U C は 5 9 %
ジ ョー ンズ ・ワー ト) 含 減 少 した 2 0 。 本 剤 投 与 時 はセ
例)で あった。主な副作用 は、肝毒性 (76%)、 悪心 (65%)、 視力
障害 (58%)肝 機能検 査異 常 (50%)、 頭痛 (50%)等 であった。
と。
10)偽膜性大腸 炎 (頻度不明注)):偽膜性大腸炎等 の重篤 な大腸炎
があらわれ るこ とがあるので、腹痛、下痢があ らわれた場合 に
は投与を中止 し、適切 な処置を行 うこと。
11)痙摯 (頻度不明注)):痙 攣等 の神経障害があ らわれ ることがあ
るので、このよ うな症状が認 め られた場合 には投与 を中止す る
な ど、適切 な処置 を行 うこと。
12)横紋筋融解症 (頻度不明注)):筋 肉痛、脱力感、CK(CPKl上
血中及 び尿 中 ミオグ ロビン上昇を特徴 とす る横紋筋融解症
昇、
があらわれ るこ とがあるので、観察を十分に行 い、異常が認 め
られた場合 には、投与を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
13)間質性肺炎 (頻度不明注)):間 質性肺炎があ らわれ ることがあ
るので、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常 (捻髪音)等 が認
め られた場合 には、速やかに胸部X線、胸部CT、血 清 マ ー カー
等 の検査 を実施 し、本剤 の投与を中止す るとともに、副腎皮質
ホルモン剤 の投与等の適切 な処置 を行 うこと。
14)低血糖 (頻度不明注)):重 篤 な低血糖があ らわれ ることがある
5%以 上
臨床検査
ので、観察 を十分に行い、異常 が認 められた場合 には投与を中
止 し、適切 な処置 を行 うこと。
15)意識障害 (頻度不明注)):意 識消失、意識 レベルの低下等 の意
識障害があ らわれることがあるので、観察 を十分 に行い、異常
が認 め られた場合 には投与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
注):自 発報告又は外国で認 め られてい る副作用 のため頻度不明。
(2)そ の他の副作用
次 のよ うな副作用が認 め られた場合は、必要に応 じ、減量、投与
中止等 の適切 な処置を行 うこと。
1∼5%未 満
頻度不明注)
自血 球 減 少 症 、 血 小 板 減 少
貧 血 、 リン パ 節 症
5%以 上
血液及び リン
パ 系障害
症
心臓 障 害
動 悸 、 心嚢液 貯留
耳 ・迷路障害
聴 党 過 敏 、 耳 IIS、回 転 性 眩
肺水腫 、脚 プ ロ ッ
ク
量
内分 泌 障 害
ADH不 適 合 分 泌
副 腎皮 質機 能不
全 、 甲状 腺 機 能 克
進 症 、 甲状 腺 機 能
低 下症
眼障 害
差 明、霧視、視党障害
眼 の 異 常感 、 調 節 障 害 、色
眼 瞼 炎 、視 神 経 炎 、
覚 異 常 、複 視 、 眼 瞼 浮 腫 、
強 膜 炎 、角 膜 混 濁 、
流 涙 増 加 、 縮 瞳 、 視神 経 乳
視神 経 萎 縮
頭 浮 腫 、光視 症 、網膜 滲 出
物 、網 膜 出血 、網 膜 毛 細 血
管 瘤 、網 膜 裂 孔 、網 膜 血 管
炎 、黄 視症
胃腸障害
悪 心、嘔 吐
腹 部 膨 満 、 日唇 の ひ び 割 れ 、 腹 痛 、 胃腸 炎 、十
便 秘 、 下痢 、 消 化 不 良 、 胃 二 指 腸 炎 、歯 肉炎 、
潰 瘍 、 痔 核 、 イ レ ウス 、 ロ
唇 乾 燥 、 口唇 粘 膜 脱 落 、 ロ
舌 炎 、 膵 炎 、 舌浮
腫 、腹膜炎
唇 炎 、 逆 流 性 食 道 炎 、 国内
炎
全身障害及 び
無 力 症 、胸 痛 、胸 部 圧 迫 感 、 悪 寒 、 注 射 部 位 反
投与局所様態
異 常感 、倦 怠 感 、 末梢 性 浮
腫 、発 熱 、 口渇
応 / 炎症 、イ ン フル
エ ンザ症 候 群
肝胆 道 系障 害
胆嚢炎 、胆石症、
肝腫 大
感染 症 及 び寄
副鼻腔炎
生 虫症
代闘及び栄養
障害
食 欲 不振
神経系障害
頭痛
高 コ レス テ ロ ー ル
血 症 、 低 ナ トリウ
ム血 症
背部痛、四肢痛
関節 炎 、骨 膜 炎
認 知 不 能症 、健 忘 、
めま い 、味覚 異 常 、
退 、傾 眠 、会 話 障 害 、
視野欠損
精神障害
不眠症
錯感 覚、失調、脳
浮腫 、筋緊張克進 、
眼振 、失神 、注視
痙攣 、錐体外路症
候群 、末梢性 ニュ
ー ロハ チ ー
錯 乱状態、幻覚、幻聴 、幻 うつ 病、不安、激
視
越
血 尿 、 アル プ ミン
腎及び尿路障
害
呼吸 器 、気 管
、
戦
酬
動
振
筋骨格及び結
合組織障害
高 血 糖 、 高 カ リウム血 症 、
低 カ リ ウ ム血 症
尿
頻度不 明注)
BW増
カロ
カ ル シ ウム 増 加 、 血 中 ク レ
ア チ ニ ン 増 加 、 LEIH増 加 、
血 中 カ リ ウ ム減 少 、 血 中 カ
リウム増 加 、 血圧 低 下、 血
圧 上 昇 、フ ィプ リンDダ イ マ
ー 加 、血 清 Π)P増加 、膵 ア
増
ミラ ー ゼ 増 加 、好 酸 球 増 加 、
血小 板 数 減 少
注 : 自発報告又は外国で認められている副作用のため頻度不明。
発現頻度は重症又は難治性真菌感染症の承認時の国内臨床試験の結果に基づ
いている。
高齢者 へ の 投与
一 般 に高齢者 では生理機 能 が低 下 してい るので、用量 に留意
す るな
ど慎重 に投与す る こ と。
6妊 婦、産婦、授乳婦等へ の投与25,2o
(1)動 物実験で催奇形性作用が報告 されてい るので、妊婦又 は妊娠
して い る可能 性 の あ る婦 人 に は投 与 しな い こ と。 [ラ ッ ト
10 mgkg以上投与 にお いて催奇形性 (口蓋裂、水腎症/尿 管水腫)、
ウサギ100m』峰投与 において胎児毒性 (胎児死亡率増加 、骨格
変異等)が 認 め られた。]
(2)授 乳 中の婦人へ の投与 に関す る安全性 は確立 され ていないので、
授乳 中の婦人には治療 上の有益性 が危険性 を上回 ると判断 され
る場合のみ投与す る こ と (母乎L中へ の移行は不明であるため、
授乳中の婦人には授予Lを避 けさせ ること)。
7小 児等への投与
(1)未熟児、新生児、平L児又 は2歳未満の幼児 に対す る安全性 は確立
していない (本剤 の使用経験はない)。
(2)小児 で光線過敏性 反応 及び皮膚扁平上皮癌が発現 した報告 もあ
るので、 日光の照射 を避 けること。小児で皮膚弾力性 の低 下、
色素の沈着や脱失等 の光老化 が認 め られた場合 は、 日光 の照射
を避 け、投与中止後 も観察を行 うことが望ま しい。
8過 量投与27.η
外国で健康成人に本剤 (錠剤)を1600 mg単
回投与 した際、
視覚異常、
色視症、頭痛、浮動性 めまい、幻覚、不眠症、差明等が認 め られた。
本剤 に対す る解毒剤 は明 らかでないため、本剤 の過量投与時 には、
患者 の臨床状態を観察す るな ど一般的な支持療法及び対症療法 を行
うこと。必要に応 じて、 胃洗浄等 を行 うな どして未吸収 の薬剤 を除
去す ること。
9適 用上の注意
薬剤交付時 :PTP包装 の薬剤 はPTシ ー トか ら取 り出 して服用す るよ
う指導す ること (PTシ ー トの誤飲 によ り、硬い鋭角部が食道粘膜
へ刺入 し、更には穿孔 をお こして縦隔洞炎等 の重篤な合併症 を併発
す ることが報告 されてい る)。
10そ の他の注意
ー
(1)外 国人患者にお いて、 ボ リコナ ゾ ル の血漿 中濃度 と肝機 能検
査値異常発現率の間 に統計的に有意 な関連性が認 め られ た。日
本人健康成人にお いては、肝機能障害が発生 した症例で、かつ、
皮 膚 乾燥 、湿 疹、紅斑 、結 顔面浮腫 、斑状 丘
節性紅斑、発疹 、毛髪変色、 疹状皮疹、脱毛症、
光線過敏性反応、多汗、そ 剥脱性皮膚炎、紫
斑、固定薬 疹、乾
う痒症 、丘疹 、皮膚落層
び安全性 に応 じた投与量の調整 に加 え、 日安 として トラフ血漿
中濃度 が45 μ
g/mL以上 の場合、必要 に応 じて投与量 を減量す る
血 中濃度 モニ タ リングを実施 した。 国内外 の臨床試験デ ー タか
癖、奪麻疹 、血管
浮腫 、皮膚 エ リテ
マ トー デ ス 、偽性
ポル フィ リン症
血管障害
1∼5%未 満
血 中 ビ リル ビ ン 増 加 、 血 中
血 漿 中濃度が測定 され ていた症例 の血 漿 中濃度 トラフ値 はいず
れ も45鵬 姉L以上であった。 また、国内臨床試験では有効性及
害
皮膚 及 び皮 下
加 、AST
( G O T ) 増 カロ、A I P
‐
増加、γGTP増 カロ
喀血
支 及 び縦 隔 障
組織 障害
ALT(GPT)増
潮紅
低 血 圧 、血 栓 性 静
脈 炎 、静 脈 炎 、 リ
ンパ 管 炎
らは肝機能検査値異常 の出現を予測す る血漿中濃度 の閾値 は認
め られていない。
(2)本 剤投与後に、皮膚扁 平上皮癌及び悪性黒色腫が発生 した との
報告がある。また、本剤長期投与中に、光線過敏性反応 を発現
している患者で皮膚扁 平 上皮癌 及び悪性黒色腫が発生 した との
報告がある。
【
薬物動態】
1血 漿中濃度
2"
(1)健康成人における単回投与時の血漿中濃度
200、
日本人健康成人男性 (各用量6例)に 、ボ リコナ ゾール100、
300及び400 mgを
空腹時に単回経 口投与 した とき、消失半減期 は
用量に依存 して延長 し、AUC及 びCmakは用量に対 して非線形 の増
加 を示 した。
iコ 133)
11 11)
〕S , 2 3 i
2● ￨(,1
1 3tl '311
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5131
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t:t
th,
1101'
48 112)
11
( 1 1 1 ‖,
3S(1l i
`S 1311
(62'
11[, 1511
各用量6 例、平均値 ( % C V )
30
( 2 ) 健 康 成人における反復投与時の血 漿 中濃度
ー
コ
ゾ
ル
Y
P
2
C
1
9
に
ボリ ナ
よ り代 謝 され る。 C Y P 2 C 1 9
は、主 にC
には遺伝 子 多型 が存 在 す るた め 、遺 伝 子 の タイプ に よ り標 準 的
( E M : E x t c n s i v c M c t a b o l i z eや
r )や
、低 い ( 団恥I : H c t c r o η
gouS
E 対 c 応 市c M c t a b o l i z e r ) 及び 低 い
(PM:PoorMctabolizeD酵
素活
性 を有す る被験者 に分けて解析 した。
2回反復投与 (負荷投
日本人健康成人男性 に、本剤 1回200 mg l日
与 :初 日に1回400 mg l日2回 )し た ところ、EM及 びIIEMで2日
日、PMで 3日 目にほぼ定常状態 に達 した。
、
︵
Ｅヽ こ Ｈヽ
嘔 ↓ ︲ ヽ´卜 〓 ご 持 〓´
鮮≡
一
9,
ポ ピュ レー シ ョンファーマ コキネテ ィクス解析 か ら、 日本人及び外
国人 にお ける健 康成人男性 のボ リコナ ゾー ル の生物学的利用率 は
96%と 推定 された。国内臨床第Ⅲ相試験にお ける患者の生物学的利
用率 は、ほぼ100%で あった。
3食 事 の影響 (外国デー タ)3つ
外 国人健康成人男性 (37例)に おいて、高脂肪食 (約1000 kca)を
取 つた直後にボ リコナゾール を200 mg l日2回7日 間反復経 口投与 し
た とき、定常状態にお けるC… 及びAUCτは空腹時投与 と比較 し、そ
れ ぞれ 34%及 び240/0低
下 した。T¨ は食事に よ り14時 間遅延 した。
4分 布3の
日本人及び外国人健康成人のボ リコナ ゾール の定常状態 における分
布容積 は46■/kgと推定 された。
ー
(1)組 織 内移行 (外国デ タ)3"
ボ リコナゾール投与後 1∼10時間 の血 漿 中ボ リコナ ゾール濃度
に対す る髄液 中 ボ リヨナ ゾー ル 濃度 の比 は022∼ 10(中 央値
046)で あった。
3o
(2)蛋 白結合率
ボ リコナゾールの ヒ ト血漿蛋 白に対す る結合率は、58%で あった。
5代 謝36.3つ
ル ッ
プ
"試 験 において、ボ リコナ ゾー ル はCYP2C19、 CYP2C9及 び
CYP3A4に よつて代謝 され る。本剤 の主要代謝物 はN‐ォキシ ドである。
6排 泄30
ボ リコナ ゾール は、肝代謝によ り消失 し、単回投与後96時間 までに
尿 中に未変化体 として投与量の2%未 満が排泄 され る。
7特 別な集団における薬物動態
(1)肝 機能 の低下 した被験者 (外国デー タ)3助
健 康 成人 にボ リコナ ゾー ル 1回200 mg l日2回 (負荷投与 1回
400 mgl日2回)及 び中等度の肝機能低下者 (Cmd_Pugh分類 クラ
スB)に ボ リコナゾール 1回100 mg l日
2回 (負荷投与 1回200 mg l
日2回)を反復経 口投与 した ときの最終投与後 のAUCτは両群で同
じであった。 この とき血 漿 中ボ リコナ ゾール濃度 は、健康成人
では投与2日 目にはほぼ定常状態 に達 したが、中等度肝機能低下
平rilFl_標準rt0 1
0
24
48
72
96
7‖ H投 ′
チ後時Hl(h)
・)
(3)小 児患者における反復投与時の血漿 中濃度
コ
日本人小児患者 (3∼14歳、18例)に ボ リ ナ ゾール1回8 mg/kg l
日2回 (負荷投与 :初 日に1回9mり 峰 1日2回)を 7日間静脈内投
与 した後、 ドライシ ロ ップ として 1回9mり 贈 1日2回 を7日間反復
びAUCτの幾何 平均値
経 口投与 した ときの最終投 与後 のClllax及
(範囲)は それぞれ722(203∼ 183)μg/mL及び458(100∼ 156)
μgoh/mLであった。
CYP2C19
例 数
遺伝子型
(μ
CIMx
D
g/mL)注
EM
6
549(203-110)
IIIEM
10
766(445‐ 183)
PM
2
123(116,130)
全例
18
722(203-183)
AUC=
T叫
b/mL)注 D
(μg・
0)注
312(100‐
808)
493(145-156)
991(840,117)
458(100‐
15(095-38)
22)
10(095,1 1)
156)
10(092-38)
注 1:幾 何平均値 (範囲)又 は幾何平均値 (個々の値)で 示 した。
注 2:中 央値 (範囲)又 は中央値 (個々の値 )で 示 した。
12歳 以上 15歳未満で体重 50 kg以上の小児 1例 には、成人 と同様 にボ リコナ ゾ
ー ル 1回 4 mg/kg l日2回 (負荷投与 :初 日に 1回 6 mgkg l日 2回 )を 7日 間
静脈 内投与 した後、1回 200 mg l日2回 を 7日 間反復経 口投与 した。
CYP2C19遺 伝子型 は、以下 の遺伝子型 よ り予測 され る表現型 である。
EM:CYP2C19■ 1/Ⅲ
l又 は CYP2C19■ 1/Ⅲ
17
H E M : C Y P 2 C 1 9 幸1 / ' 2 又
はCYP2C19■
1 / 3Ⅲ
Pヽ4:CYP2C19 Ⅲ 2″2、CYP2C19+2/`3又 は C■2C19■ 3/'3
32,3つ
2 生 物学的利用率
た。
【
臨床成績】
2),4∼4つ
1臨 床効果21∼
(1)重 症又は難治性真菌感染症
成 人 の承認 時にお ける国内60例及び外 国 541例の臨床試験成績
は以下のとお りであつた。
疾患別臨床効果
υ
1 1(092‐
者 では6日目まで定常状態 に達 しなかった。
ー
(2)腎 機能の低下 した被験者 (外国デ タ)3"
中等 度 の 腎機能 低 下患者 (ク レア チ ニ ン ク リア ラン ス30∼
50 mL/mm)に ボ リコナゾール を反復静脈内投与 (1回6m』 贈 1
日2回 の負荷投与後、3mり 贈 55日 間投与)し た とき、腎機能が
正常な被験者 と比べAUC及 びCmに 有意差は認 め られなか つた。
“)
(3)血 液透析
4時 間 の血液透析 によ り血漿中ボ リコナ ゾール の8%が 除去 され
【
薬効薬理】
開 発 相 (治験 N。 )有 効 例 ノ
症例
カ ンジダ
属
カンシダ血症
食道カ ンジダ症
カンジダ腹膜炎
気管支 ・肺カン
ジダ症
小 計
国内第 Ⅲ相
(1501001)
外 国 第 Ⅲ相
(1503071602)
2739
(692%)
67/119
(563%)
40/86
(465%)
一
一
一
8/8
(100%)
1ノ
1
2774
0ノ
1
一 般名 :ボ リコナ ゾール oHconazOlc)
←
略 号 :VRCZ
5/11
(455%)
一
一
一
一
一
一
一
一
一
一
その他 のスケ ド
スポ リウム症
1 2ノ
F
2ノ
2
0/1
性 状 :ボ リコナ ゾール は、 白色 の結 晶性 の粉末である。 メタノー
ル 、アセ トニ トリル又はジメチルアセ トア ミドに溶 けやす く、
エ タノール (995)￨こやや溶 けやす く、水に極 めて溶 けにく
0/1
い
。
l mo1/L塩
酸試液 に溶 ける。
ン水系)
オ クタノーノ
分配係数 (logD):169(pH74、 1‐
0/1
3/10
(300%)
小 計
承認条件】
【
46ん0
(767%)
(563%)
(489%)
(653%)
(2)造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防
侵襲性真菌感染症の既往のない造血幹細胞移植患者を対象 として
実施 された海外第Ⅲ相試験 (無作為化非盲検並行群間比較試験)
下 の とお りで あ っ
予防成功率 D
安全性 ・
有効性 の観点 か ら、本剤 の血 中濃度 に関す る情報 を集積 し、
至適血 中濃度 につ いて検討 を行 うこと。そ の上で、必要があれ ば、
用法 ・用量について見直 しをす ること。
包
【
装 】
ブイ フェ ン ド錠50 mg:50錠
群 間 差 r 9 5 % 信 頼 区 間] わ
(PIP)
ブイ フェ ン ド錠200 mg:50錠
(PlP)
イ トラ コ ナ ゾ ー ル 群
489%
(109/223ヽ
【
有効成分に関する理化学的知見】
1/3
0/1
ボソコナソール群
細胞でのステ ロール生合成 に対す る影響は少ない。
0/1
ス ケ ドスポ リワ
ム脳感染症
肺 ス ケ ドスポ リ
ウム症
ス ケ ドスポ リウ
ム皮下感染症
ス ケ ドスポ リウ
ム脳感染症 とス
ケ ドスポ リウム
皮下感染症の併
発
ス ケ ドスポ リウ
ム血 症
の 成 績 は ,以
で抗真菌活性 を示 した。
ー
(2)ボ リコナ ゾ ル は、アスペル ギル ス属 に対 して殺菌作用 を示 し
た。
(3)免疫 正常及び免疫抑制 モルモ ッ トの実験的カンジダ症、ク リプ
トコ ックス症、 アスペル ギルス症及 びスケ ドスポ リウム症 に対
して高い感染防御効果 を示 した。
2作 用機序5'
ボ リコナゾールは真 菌細胞 において、膜成分のエル ゴステ ロール生
合成を阻害す ることにより抗真菌作用 を示す。また、ボ リコナゾー
ル のエル ゴステ ロール生合成阻害作用 は真 菌に選択的で、ラッ ト肝
分子式 :C“H14F3N50
分 子量 :34931
構 造式 :
1/2
小 計
合 計
∼
1抗 真菌作用“ “)
コ
(1)ボ リ ナ ゾール は、カ ンジダ属、ア スペルギルス属、ク リプ ト
コ ックス属、フサ リウム属及び ス ケ ドスポ リウム属 に対 し滋,"
dinuorOphe町1)_3‐
■uoropy」
1)‐
1‐
midin-4ザ
化 学名 :(2R,3o-2-(2,4‐
(5‐
(1,
1-yl)butan_2-ol
2,4‐
廿iazol‐
(333%)
フサ リワム血 症
フサ リウム副鼻
腔炎
フサ リウム眼内
炎
肺 フサ リウム症
とフサ リウム皮
下感染症 の併発
そ の他 のフサ リ
ウム症
スケ ドス
ポ リウム
属
162″48
(653%)
＝ 一
確
一
一
一
ク リプ トコ ック
ス血 症 とク リプ
トコ ックス髄膜
炎 の併発
小 計
フサ リウ
ム属
(150608)
162″48
40/86
ク リプ トコ ック
ス髄膜炎
肺 ク リプ トコ ッ
クス症
属
外 国 第 皿相
慢性壊 死性 肺 ア
スペ ル ギル ス 症
肺 ア スペ ル ギ ロ
小 計
ク リプ ト
コ ックス
(150309/604)
35/61
(574%)
11/12
(917る
)
侵 襲 ￨■mァ スペ
ル ギル ス 症
アスペル
ギル ス 属
外 国第 lll相
″ ” 一一 ″
疾 患 名
″ち た た
菌 種
(80239)
163「
762501%
1)移 植後 180日間において,以 下の項 目をす べ て満 た した被験者 の割 合
● 生存 してい るこ と。
●侵襲性真菌感染症 の確定診断又 は臨床診断がない こと。
●移植後 100日目までに治験薬 が86日以上投与 されてい ること。
2)移 植 前処置 (骨髄破壊的処置又 は骨髄非破壊 的処置)並 びに, ドナ ー適
合性及び血縁 関係 (適合 かつ血縁 と、不適合又 は非血縁)を 層 とした
Flciss法
また,侵 襲性真菌感染症 の既往 の ある造血幹細胞移植昼童 と対象 と
して実施 された海外第 Ⅲ相試験 (非盲検非対照試験)に おいて,投
与開始 12ヵ月後までに侵襲性真 菌感染症 を発症 した被験者の割合は
107%(3/28例 )で あった。
主要文献】
【
1)社 内資料 :薬 物動態 に及 ぼす リファン ピシン及rrlfabutlnの
影響
IL20050310037]
2)社 内資料 :薬 物動態 に及ぼすHfabutnの影響 (海外薬物動態試験)
EL20050310038]
3)社 内資料 :薬 物動態 に及ぼす エ フ ァ ビレンツの影響 (海外薬物動態試験)
EL20050310039]
4)社 内資料 :薬物動態 に及 ぼす リ トナ ビル の影響 (海外薬物動態試験)
EL20050310040]
5)PurkmS,L ctal l BrJ ChII PLamaco1 56(Suppl l):37,20031L20040707053]
6)社 内資料 :HⅣ プ ロテアー ゼ 阻害薬 にお けるチ トク ロー ムP450に関連 した
'"試 験)
″ッ
薬物相互作用 (海外 ′
IL20050310041]
7)社 内資料 :CVT3A4モ ジュ レー ター にお けるチ トク ロー ムP450に関連 した
プ
rra試
薬物相互作用 (海外 ルソ
験)
EL20050310042]
8)Romcro,A Jctal i Clh PL□
nac。
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1L200407071761
9)社 内資料 :タ ク ロ リムスの薬物動態 に及 ぼす影響 (海外薬物動態試験)
EL200503100431
10)Purklns,L ct al:Br J Cllll Pllannac01 56(Suppl l):24,2003 EL200407070541
11)社 内資料 :オ メプ ラゾール の薬物動態 に及ぼす影響 (海外薬物動態試 験)
IL20050310044]
12)社 内資料 :テ ス トステ ロン、 ミダゾラム におけるチ トクロー ムP450に 関連
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13)SaarL TI Ct al :Eur J Clh Pharlnaco1 63(10):941,2007
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1L20070313251]
15)HagclbCrg,N M ctal:Eur J Clh Pharalaco1 65(3):263,2009EL200902250011
16)Saan,TI Ct al:EurJ Cilll Hmmnc。164(1):25、
2008
1L20080117022]
47)社 内資料 :免疫抑制モルモ ッ トにおけるアスペルギルス肺感染に対する感
″0試 験)
染防御効果 (海外 771ν
[L2o05o3ro06l]
48)社 内資料 :免疫 正常モルモ ッ トにお けるCalldlda全
身感染 に対す る感染防御
試験)
効果 (海外レッ″ο
[L20050310062]
49)社 内資料 :免疫抑制 モルモ ッ トにお けるCandlda全身感染 に対す る感染防御
ルο
試験)
効果 (海外177ッ
[L20050310063]
ll 5 cmdidanon-albicms
50)tth Hf+ | fi,tr 8H ,-(jftF'fr fr')+]v + > l- l: *c^
′
ν
O試 験)
全身感染に対す る感染防御効果 (海外 777ツ
IL2oo5o3loo64]
51)社 内資料 :免疫正常モルモ ッ トにお けるC瑠っlococcus肺感染 に対す る感染防
ルο
′ッ
試験)
御効果 (海外′
[L20050310065]
52)社 内資料 :免疫正常モルモ ッ トにお けるC,Ttococcus頭 蓋内感 染に対す る感
ルο
試験)
染防御効果 (海外771ツ
[L20050310066]
17)H51LILInCll・
VVet al:Antlmlcrob Agcnts Chcmo■ er 50(6):1967、 2006
53)社 内資料 :免 疫正常モルモ ッ トにお けるスケ ドスポ リウム全身感染 に対す
1L200606060121
18)HDDnlncL vVctal:Fundam Clln Pharrllaco1 21(6):651、 2007
54)社 内資料 :免 疫抑制モルモ ッ トにお けるス ケ ドスポ リウム全身感染 に対す
1L20071203097J
19)社 内資料 :健 康成人女性 にお ける経 口避妊薬併用時の体内動態
る感染防御効果 (海外″"″ 試験)
[L20050310068]
55)社 内資料 :真菌及びラット肝細胞のステ ロール合成に及ぼす影響 (海外″
IL20070H5007]
″ν
,ッ
0試 験)
る感染防御効果 (海外 ′
"わ 試験)
[L20050310067]
IL2oo5o31oo69]
20)Rengclshause■J etal i Chn PhamacOI Thcr 78(1):25、 2005
EL20050812016]
21)社 内資料 :深 在性真 菌症 に対す る有効性及び安全性 (国内第Ⅲ相試験 )
IL2004■24004]
22)社 内資料 :同 種造血幹細胞移植 (HSCつ 息者 におけ る侵襲性真 菌感染症
( l F l ) の一 次 予 防 試 験
L201506150741
( 海外 第 I I l 相
試 験)
23)社 内資料 :同種幹細胞移植 (ScT)患 者における侵襲性真菌感染症 OFD
の二 次 予 防試 験
文献請求先】
【
「
主要文献」に記載の社内資料 につ きま して も下記 にご請求 くだ さい
フ ァイザー株式会社 製 品情報 セ ンター
22‐
7
〒151-8589 東京都渋谷 区代 々木 3‐
学術情報ダイヤル0120-664467
FAX
03‐3379-3053
「
L201506150751
( 海外 第 Ⅲ 相 試 験 )
24)社 内資料 :造血幹細胞移植 患者 を対象 とした予防試験 で発 現 した日」
作用 (海
外第Ⅲ相試験)
L201506150761
25)社 内資料 :生殖 発生毒性試 験 ラ ッ ト胎児 の器官形成期投与試験 (海外,″
ッ
′
ッ
ο
試験)
EL20050310046]
26)社 内資料 :生殖発生毒性試験 ゥ サ ギ胚 ・
ッ′
ッ
ο
胎児発生に関す る試験 (国内,″
試験)
II_20050310047]
27)社 内資料 :健康成人 にお ける単回経 口投与時の薬物動態 、安全性及 び忍容
性 (海外薬物動態試 験)
EL20050310048]
28)社 内資料 :健 常成人 に単回投与 した ときのQTc間 隔に及 ぼす影響 (海外試
験)
IL20050310049]
29)社 内資料 :健 常成人 にお ける単回経 口投与時の薬物動態、食事 の影 響及 び
安全性 (国内第 I相 試 験)
EL200503170191
30)社 内資料 :健 常成人 にお ける単回及び負荷投与 を伴 う反復経 口投与 時の薬
物動態 (国内第 I相 試 験)
IL200503170201
3 1 ) 社 内資料 : 小児患者 にお け る薬物動態
[L20140815038]
3 2 ) 社 内資料 : 健康成人 にお けるポ ピュ レー シ ョンファー マ コキネテ ィクス
IL20050310052]
3 3 ) 社 内資料 : 国 内第Ⅲ相試 験 にお けるポ ピュ レー シ ョンフ ァー マ コキネテ ィ
クス
IL20050310053]
34)社 内資料 :薬 物動態 にお よぼす食事 の影響
IL20050310054]
35)Luぉar l ct」
:Clh hfcct Dis 37(5):728、
2 003
[L20040707110]
36)Ro螢 私 S J ct al:Dmg Metab Dispos 31(6):731、 2003 [L20040707072]
37)I,land、 Ret al:Dmg Mctab DisPos 31(5):540、
2003 [L20040707074]
3 8 ) 社 内資料 : 中等度の肝 機能 障害 を有す る被験者 におけ る反復経 口投与時の
薬物動態、安全性及 び忍容性 ( 海外薬物動態試験)
[L20050310055]
3 9 ) 社 内資料 : 腎機能障害者 にお ける薬物動態、安全性及 び忍容性 ( 海外薬物
動態試験)
[L20050310056]
40)社 内資料 :薬物動態 と安全性 に及 ぼす血液透析の影響 (海外薬物動態試験)
[L20050310057]
41)Hcrbrecht,R et al:N EnglJ Mcd 347(6):408、
2002
42)PcrfCCt,J R ctal:Clln lllfect Dis 36(9):1122、
2003
[L20020909325]
[L20040707126]
43)社 内資料 :非 好 中球減少 患者 のカ ンジダ血症 の治療 における比較試 験 (海
外第Ⅲ相試験)
[L20050310058]
44)社 内資料 :レッ″″にお け る抗真 菌活性 (海外 ″ソ
′
"試 験)
[L20041124005]
4 5 ) 社 内資料 : 免疫正常 モルモ ッ トにお けるア スペル ギル ス全身感染 に対す る
″ο試験)
感染防御効果 (海外 ルッ
[L20050310059]
46)社 内資料 :免 疫抑制 モルモ ッ トにお けるア スペル ギル ス全身感染 に対す る
感染防御効果 (海外 ル "ο 試験)
[L20050310060]
【
製造販売】
ファイザー 株式会社
22‐
7
東京都渋谷区代々木3‐