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ブイ フ ェン ド静 注用
添付文書案
フ ァイザ ー 株 式会 社
2 0 1 ●年 ● 月 改 訂 ( 第●版 )
深在性真菌症治療剤
劇薬 、処方箋医薬品注)
ブイフ エン ド③200mg静注用
見行 添 付 文 書 ( 2 0 1 4 年1 0 月改 訂 ( 第1 4 版) ) か ら′
VFENDe for lntravenous use
注射用ポ リコナ ゾー ル
赴更 点 : ま
下線 で 示 した 。
承 認 番 号
貯
21700M00173
2005年 6月
薬 価 収 載
:室 温 保 存
法
使 用 期 限 :最 終 年 月 を ラベ ル ・外 箱 等 に記 載
注 )注 意 ― 医師 等 の 処 方 箋 に よ り使 用 す る こ と
販 売 開 始
2005年 6月
効 能 追 加
201●年●月
国 際 誕 生
2 0 0 2 年3 月
2性 状
【
警 告】
本剤 は 白色 の 固形物で、白色 の粉末を含む ことがある (凍結乾燥品)。
(1)本 剤 による治療 にあたっては、感染症の治療に十分な知識 と経
験 を持 つ医師又はその指導の もとで、重症又は難治性 の真菌感
pH
55∼ 70(19証
注射用水にて溶解 した濃度 10■υ mLの 溶液)
染症患者 を対象 に行 うこと。
(2)重 篤な肝障害があ らわれ ることがあるので、投与にあた つては、
観察 を十分に行 い、肝機能検査 を定期的 に行 うこと。異常が認
め られた場合には投与を中止 し、適切 な処置を行 うこと。 [「副
浸 透圧 比
( 生理 食 塩 液 に 対
約2(19 mL注 射用水にて溶解 した濃度 10『げ mLの 溶液)
する比)
作用」 の項参照]
(3)差 明、霧視、視党障害等 の症状 があ らわれ、本剤投与中止後 も
症状が持続す ることがある。本剤投与中及び投与中止後 もこれ
らの症状が回復す るまでは、自動車 の運転等危険を伴 う機械 の
効能 ・効果】
【
下記 の重症又 は難治性真菌感染症
・侵襲性 アスペ ルギルス症 、肺アスペ ル ギ ロー マ 、慢性壊死性肺
操作には従事 させない よ うに十分注意す ること。 [「重要な基
本的注意」、 「
副作用Jの 項参照]
アスペル ギル ス症
・カ ンジダ血症、カ ンジダ腹膜炎、気管支 ・肺カ ンジダ症
・ク リプ トコックス髄膜炎、肺 クリプ トコ ックス症
・フサ リウム症
【
禁 忌 (次の患者には投与しないこと)】
(1)次 の薬剤 を投与中の患者 :リ フ ァンピシン、 リファブチン、エ
フ ァ ビレンツ、 リ トナ ビル 、カルバマゼ ピン、長時間作用型 バ
ル ビツール酸誘導体、 ピモジ ド、キニ ジン硫酸塩水和物、麦角
アルカ ロイ ド (エル ゴタ ミン含有製剤)、ト リアゾラム [「
相互
作用」 の項参照]
(2)本 剤 の成分に対 して過敏症の既往歴のある患者
妊婦、産婦、授乳婦
(3)妊 婦又は妊娠 している可能性のある患者 [「
等 へ の投与Jの 項参照]
【原 則 禁 忌 ( 次の患者 には投与 しない ことを原則 とす るが、特に
必要 とする場合には慎重に投与す る こと) 】
重 度 の 腎機 能 障 害 の あ る患 者 ( ク レア チ ニ ン ク リア ラ ン ス
く30 mL/mm)
[重度 の腎機能障害者 への使用経験は少 ない。腎排泄である注射剤
の添加物 スル ホブチル エー テル p_シク ロデ キス トリンナ トリウム
・ス ケ ドスポ リウム症
造血幹細胞移植患者 における深在性真菌症の予防
[効能 ・効果に関連する使用上の注意]
他 の抗真菌剤 が無効あるい
(1)カ ンジ ダ感染 の治療 については、
は忍容性 に問題 があると考 えられ る場合 に本剤 の使用 を考
慮す ること。
(2)造 血幹細胞 移植患者 における深在性真菌症 の 予防における
本剤 の使用 につい ては、真菌感染に高 リス クの患者 (好中球
数が500/mm3未満 に減少す ることが予測 され る患者な ど)を
対象 に行 うこと。
用法 ・用量】
【
成人
(SBECD)の 蓄積により腎機能障害 が悪 化す るおそれがあるので、
経 口剤 の投与を考慮す ること。]
組成 ・性状】
【
1組 成
1 バ イアル中 :
販 売名
成分
有 効 成 分
添 加
物
小児 (2歳 以 上 12歳 未満
及び 12歳以上で体重 50kg
未満)
通常、ボ リコナ ゾール として初 日は 1回
9mり 咤 を 1日 2回 、2日 日以降は 1回 8
mνkgを 1日 2回 点滴静注す る。
なお、患者 の状態 に応 じて、又は効果不
十分 の場合 には lm♂ 峰 ず つ増量 し、忍
容性が不十分の場合 には lmリ ヒ ずつ減
量す る。
小 児 ( 1 2 歳 以 上 で体 重
5 0 k g 以上)
通常、ポ リコナ ゾール として初 日は 1回
6mり 町 を 1日 2回 、2日 日以降は 1回 4
mνkgを 1日 2回 点滴静注す る。
ブイ フ ェ ン ド2 0 ∝鴨 静 注 用
ili, =t'/-/v200nc
スルホプチルエ ー テル β‐
シク ロデ キス トリンナ トリウ
ヽ3200m8
通常、ポ リコナ ゾール として初 日は 1回
6mり 峰 を 1日 2回 、2日 日以降は 1回 3
mg/kg又 は 1回 4mg/kgを 1日 2回 点滴
静注す る。
￨[用 法 ・用量に関連する使用上の注意]
:
コナ ゾール の投与 を開始 した成人患者 におい :
か
射剤
らボ
リ
￨(1)注
￨ て 、経 口投与可能であると医師が判断 した場合 は、錠剤又は ド ￨
イシロ ップに切 り替 えることができる_
l
￨(2)小 児 においては、注射剤か らボ リコナゾールの投与を開始す る
￨ こ と。患者の状態 に応 じて、経 口投与可能であると医師 が判断
￨ し た場合 に、錠剤又は ドライ シ ロ ップに切 り替えることができ
￨
:
:
ラ
る
際
が、投与開始 か ら1週間未満 で注射剤か ら経 口剤 に変更 した
の有効性及び安全性 は検 討 され ていないため慎重 に判 断す
薬物動態」 の項参照]
￨ る こと。 [「
￨(3)腎 機能障害 の ある患者 で注射剤 の投与がで きな い成人患者 に
1 対 しては、錠剤又は ドライ シロップを使用す ること。
類 クラスA、 Bの 肝硬
￨(4)軽 度 ∼ 中等度 の肝機能低下 (Chlld Pugh分
1 変 に相 当)が ある患者では投与初 日は通常の初 日投与量 とし、
1 2日 日以降は通常の2日 日以降投与量 の半量 とす ること。 [「
薬物
I 動 態」 の項参照]
I(5)投 与期 間 中は血 中濃度 を モ ニ タ リングす るこ とが望 ま しい。
￨
￨ [「 その他の注意」の項参照 ]
￨(6)小 児で用量を増減す る時には、患者の状態を十分に観察 し、効 ￨
1 果 及び副作用 の発現を考慮 して、必要最小限の増量又は減量 に ￨
￨ と どめること。ただ し、原則 として、投与開始後及び増量後、￨
1 少 なくとも3日間は増量 しない こと。
￨
血幹細胞移植患者 におけ る深在性真菌症の予防については、
￨(7)造
￨
1 好 中球数 が500/mm3以上に回復す る、又は免疫抑制剤 の投与終 ￨
1 了 な ど、適切な時期 に投与 を終 了す ること。[臨床試験 において、￨
1 180日 を超 えた投与の有効性及び安全性は検討 されていない。]￨
科医を定期的 に受診す るよ う指導 し、前癌病変の早期発見 に留
その他の注意」の項参照 ]
意す ること。 [「
(6)本 剤 はCYP3Aに 対す る強い阻害作用 を有す るため、患者 の併用
薬剤 に注意 し、併用薬 にCYP3Aに よ り薬物動態学的相互作用 を
受 けやす い薬剤 (「
併用注意」の項 に記載 されてい ない薬剤 も含
む。)が 含まれている場合は、必要 に応 じて併用薬の減量 を考慮
す るな ど慎重 に投与す ること。 [「
相互作用」の項及び 「
薬物動
態」 の項参照]
(7)本 剤 の投与にあたっては、添加物SBECDの 血漿中濃度の急激 な
上昇 に伴い、シ ョック、アナ フ ィラキ シー を起 こす ことが ある
ので 、投与速度は1時間あた り3mり 贈 を超 えない速度で投与 す る
こと。 [「
重大な副作用Jの 項参照]
3相 互作用
本剤は、肝代謝酵素CYP2C19、2C9及び3A4で代謝 され、CYP2C19、
2C9及び3A4の阻害作用を有す る (プ
″ν
′
")。
CYP3Aに 対す る阻害作用は強い。
(1)併 用禁忌 (併用 しないこと)
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法
リファンピシン
( リマクタン、アプテ
シン ソファジン)
リフ ァ ン ピ シ ン との 併 用 に よ
リフ ァ ン ピ シ ンは 、 本 剤 の 代
り、 本 剤 のCmlxは93%、 AUC
1)。
は 、 96・
.●少 した
謝酵 素 (CYP3A4)を 誘 導 す
リファプチン
( ミコプティン)
【
使用上の注意】
1慎 重投与 (次の患者 には慎重に投与す ること)
(1)薬 物過敏症 の既往歴 のある患者
(2)重 度の肝機能低下のある患者 [重度 の肝機能低下 (Cttd Pugh分
類 クラス Cの 肝硬変に相 当)の ある患者での薬物動態、安全性
は検討 されていないため、重度肝機能低下のある患者 へ の本剤
エフ ァビ レンツ
( ストック リン)
(3)不 整脈 を有す る患者及び不整脈 を発現 しやすい状態 にある患者
[「
重要な基本的注意」、 「
副作用」 の項参照]
(4)中 等度 の 腎機 能障害 の あ る患 者 (ク レアチ ニ ンク リア ラ ンス
30mL/min∼50mL/mm)[腎 ツト
泄である注射剤 の添カロ
物 スル ホブ
シクロデ キス トリンナ トリウム (SBECD)の 蓄
チル エーテル β‐
積 によ り腎機能障害が悪化す るおそれがある。 中等度 の腎障害
のあ る患者 へ の注射剤投与 は治療 上の有益性が危険性 を上回 る
場合 のみ とし、血清 ク レア チ ニン値 を観察 し,上 昇 が認 め られ
た場合 には錠剤又 は ドライ シ ロ ップヘ の切 り替 えを考慮す る こ
と。 [「
原則禁忌」 の項及び 「
薬物動態」の項参照]]
2重 要な基本的注意
(1)電解質異 常 のため、不整脈 を発現 しやすい状態 にある患者 に投
与す る場合は、投与前に電解質異常 (カリウム、マ グネシ ウム、
カル シ ウム)を 補正す る こと。 また、本剤 と電解質異常を生 じ
させ る可能性 のある血液製剤 を同時に投与 しないこと。
(2)本 剤 の投与 に際 しては必要 に応 じて血液検査、腎機能検査 を行
い、異常が認 め られた場合 は、減量あるいは投与中止 を考慮す
ること。
ー
(3)本 剤 の投与に際 しては、ア レル ギ 既往歴 、薬物過敏症等につ
いて十分な問診 を行 うこ と。
(4)視 神経炎、視神経乳頭浮腫等 の眼障害 があ らわれ、本剤投与中
止後 も差明、霧視、視覚障害等の症状が持続す ることがあるの
で、本剤 を投与す る患者 にはあ らか じめ説明 し、必要 に応 じて
眼科専門医を受診す るよ う指導す ること。
(5)光 線過敏性反応 があ らわれ ることがあるので、本剤投 与中は長
袖 の衣服、帽子等 の着用 によ り日光の照射 を避 け、 日焼 け止 め
効果 の高いサ ンスク リー ンの使用 により紫外線 の照射 を避 ける
こと。本剤投与 中に光線過敏性反応が発現 した場合は、本剤 の
投与 を中止す ること。やむ を得ず投与を継続す る場合 は、皮膚
る.
リフ ァプ チ ン との 併 用 に よ
リフ ァプ チ ンは 、本 剤 の 代 謝
り、 本 剤 の C _ x は 6 9 % 、 A U C
い
は フ8 % 減 少 した 。
酵 素 ( C Y P 3 A 4 ) を 誘 導 す る。
本剤 との 併 用 に よ リ リフ ァプ
本 剤 は リフ ァプ チ ン の 代 謝辞
チ ン の C . . x は3 0 倍 、A U C は 4 3
2。
倍 増 加 した
素 ( C Y P 3 A 4 ) を 阻 害 す る。
エ フ ァ ビ レン ツ との 併 用 に よ
エ フ ァ ビ レン ツ は 、 本 剤 の 代
り、 本 剤 の C . . x は6 1 % 、 A U C
/ 1 少 した⊃。
は7 7 ●
CYP2C9)を
本 剤 との 併 用 に よ リエ フ ァ ビ
レン ツ のC _ . は 1 4 倍 、A U C は
1 4 倍 増 加 した め.
投与の際は、定期的に検査 を行 うな ど観察を十分に行 うこと。]
機序 ・危険因子
謝 酵 素
(CVT2C19及 び
誘 導 す る。
本 剤 は エ フ ァ ビ レン ツ の 代 謝
酵 素 (CVT3A4)を 阻 害 す る。
リ トナ ビル
( ノー ビア)
リ トナ ビル 含有製剤
( カレ トラ)
リ トナ ビル との 併 用 に よ り、
本 剤 の Q _ は 6 6 /・. 、A U C は
8 2 % 減 少 した ・。
カル バマゼ ピン
( テグ レ トール )
長時間作用型 パル ビツー
こ れ ら の 薬 剤 との 併 用 に よ
これ らの薬 剤 は 、 本 剤 の 代 謝
り、本 剤 の代 謝 が促 進 され 血
酵 素 (C■T3A4)を
リ トナ ビル は 、本 剤 の 代 謝書
素 (CVT2C19及
び CⅥ "C9)
を誘 導 す る。
誘 導 す る。
中濃 度 が減 少 す るお そ れ が あ
ル酸誘導体
る。
パ ル ビター ル 、フ ェ ノ
ー
パル ビタ ル
ピモ ジ ド
(オー ラップ)
本 剤 との 併 用 に よ り、 これ ら
の 薬 剤 の 血 中濃 度 が 増 加 し、
キニ ジン硫酸塩水和物
6記酸キ ニ ジン)
QT延 長、心室性 不整 脈
(losades dc pomtcsを
含む)
な どの心血管系の副作用 を引
こすおそれがある
き起
。
麦角 アルカ ロイ ド
本 剤 との併 用 に よ り、 これ ら
エル ゴ タ ミン (エル ゴ の 薬 剤 の 血 中濃 度 が 増 加 し、
タ ミン酒石酸塩、ジ ヒ 麦 角 中 毒 を 引 き起 こす お そ れ
ドロエル ゴ タ ミンメシ が あ る。
本 剤 は これ らの薬 剤 の 代 謝辞
素 ( C Y P 3 A 4 ) を 阻 害 す る。
本剤 は これ ら薬 剤 の 代 謝警 素
T 3 A 4 ) を 阻 害 す る.
(Cヽ
ル酸塩 )含 有製剤 (ク
リア ミン配合錠、ジ ヒ
デル ゴ ッ ト)
トリアプラム
ルシオン)
(ハ
本 剤 との併 用 に よ り、ト リア
プ ラ ム の 血 中濃 度 が 増 加 し、
本 剤 は トリア プ ラ ム の 代 謝 酵
素 ( C Y P 3 A 4 ) を 阻 害 す る。
作 用 の増 強 や 作 用 時 間 延 長 を
引 き起 こす お それ が あ る。
(2)併 用注意 (併用に注意する こと)
薬剤名等
抗てんかん薬
フェニ トイ ン
臨床症状 ・措置方法
7-=l'(:/LoffiHi.t
r,, affJoc*li4e%. AUc
lj6s./&.+Lt ').
^frlL.o)ffiHlL9, z-=
t,t >o)c*tjr 7{9,Aucrt
I 8EtErD
Ll:').
機序 ・危険因子
フ ェ ニ トイ ンは 、 本 剤 の 代 謝
酵 素 (CYP3A4)を 誘 導 す る。
本 剤 は フ ェニ トイ ン の 代 謝辞
素 (CYP2C9)を 阻 害 す る。
臨床症状 ・措置方法
薬剤名等
団Ⅳ プ ロ テ ア ー ゼ 阻 害 薬
( イン ジナ ビル を除 く)
サ キ ナ ビル メ シ ル 酸
2卜24)
4冨u作用
機序 ・危険因子
本剤 との併用 に よ り、 これ ら ル l商 試験結果 において、本
の薬剤 の血 中濃度 が増加す る 剤 はこれ らの薬剤 の代謝酵 素
゛
おそれがある。
(CYP3A4)を 阻害 した 。
塩 、 ア ンプ レナ ビル 、
ネル フィナ ビル メシル
酸塩
非 ヌク レオシ ド逆転写酵
素阻害薬 (M蠍 ■)
デラ ビルジンメシル 酸
これ らの薬 剤 との併 用 に よ Ill,"試 験 において、 これ ら
り、本剤 の血 中濃度 が増加す の 薬 剤 は 本 剤 の 代 謝 酵 素
の
るおそれがある。
( C Y P 3 “) を 阻害 した 。
これ らの薬 剤 との併 用 に よ ル ,"試 験結果 において、 こ
り、本剤 のllL中
濃度が増加す れ らの薬剤 は本剤 の代謝酵 素
T314)を 阻害 したつ。
るおそれがある。
(C■
重症又は難治性真菌感染症
成人 の承認時 (錠及び静注用)に おける国内臨床試験 での副作用発
現率 (臨床検査値異常を含む)は 、総症例 100例中80例 (800%)で
GT
あった。主な副作用は、差明 (250%)、視覚障害 (240%)、γ―
増加 (HO%)、 悪心 (80%)、嘔吐 (80%)、 肝機能異常 (80%)、
)、ALT(GPT)
頭痛 (80%)、 AST(CЮ T)増 カロ(70%)、 ALP増 カロ(700/。
増カロ (60%)、霧視 (50%)、 肝障害 (50%)、 食欲不振 (50%)、 不
眠症 (50%)等 であつた。
塩
これ らの薬 剤 との併 用 に よ これ らの薬剤 は本剤 の代謝酵
り、本剤 の血 中濃度 が減少す 素 (CⅥ"A4)を 誘 導す るお
るおそれがある。
それがある。
赫 試験結果 において 、本
本剤 との併用 に よ り、 これ ら rllッ
の薬剤 の血中濃 度が増加す る 剤 は これ らの薬剤 の代謝酵 素
おそれがある。
(CYP3M)を 阻害 したつ。
本 剤 との併 用 に よ り、 シ ク ロ
ス ポ リン の Cm口 は 11倍 、
AUCは
17倍 増 加 した い。
免疫抑制剤
シクロスポ リン、 タ
ク ロ リムス水和物
本剤 は これ らの楽 剤 の 代 謝 酵
素 (CヽT3A4)を
阻 害 す る。
(1)重 大な副作用
1)シヨツク、アナ フィラキシー (頻度不明注)):シ ョック、アナフ
ィラキシー があ らわれることがあるので、点滴静注時 の投与速
本 剤 との 併 用 に よ り、 タ ク ロ
リム ス の C._は 22倍 、AUC
“
は 32倍 増加 した 。
クマ リン系抗凝血薬
ワル ファリンカ リウム
本 剤 との 併 用 に よ り、 プ ロ ト 本 剤 は フル フ ァ リ ン の 代 謝 酵
ロ ン ビ ン 時 間 が 1 9 倍 延 長 し 素 (CYP2C9)を 阻 害 す る。
Ю) 。
た
プロ トンポンプ阻害薬
オメプラゾール
^fr|t7)ffiHt r.9, >tll
,'/ - )v ac-.tx2.21*, Avc
li3.tlBlBr!Llr").
ミダゾラム
HNIGCOA還 元酵素 阻害
薬
ジアゼパ ム
ゾルピデム
スル ホ ニル尿 素 系血 糖 降
下薬
トルプタミド
本 剤 は オ メ プ ラ ゾ ー ル の代 謝
酵 素 (CVT2C19及 び CYP3A4)
を 阻 害 す る。
ν 験 に お い て 、 本剤 は
本剤 との併用に よ り、 これ ら rll :¨試
の薬剤 の血 中濃 度 が増加す る こ れ ら の 薬 剤 の 代 謝 酵 素
おそれがある。
4 ) を 阻 害 した ' 1 2 。
(CVT3ハ
本 剤 との併 用 に よ り、 ジ ア ゼ
パ ム の AtTCは増 加 し、血 中濃
13)。
度 半 減 期 は延 長 した
本 剤 は ジア ゼ パ ム の 代 謝 酵 素
本 剤 との併 用 に よ り、 ゾル ピ
デ ム のC度 は 12倍 、AUCは 15
1・
倍 増 カロした 。
本 剤 は ゾル ピデ ム の 代 謝 酵 素
(CYP3A4及
び CYP2C19)を
阻 害 す る。
(CYttA4及 び CYP2C9)を
阻
害 す る。
本剤 との併用 に よ り、 これ ら 本 剤 は これ らの薬 剤 の代 謝 酵
の薬剤 の血 中濃度 が増加 す る 素 (CYP2C9)を 阻 害 す る。
おそれがある。
ビンカアルカ ロイ ド系抗
悪性 腫瘍薬
ビンク リスチン硫酸塩
ビンプ ラスチ ン硫酸塩
本剤 との併用 に よ り、 これ ら 本 剤 は これ らの薬 剤 の 代 謝群
の薬剤 の血 中濃 度が増加す る 素 (C● 3ハ4)を 阻 害 す る。
おそれがある。
メ サ ドン塩 酸 塩
本剤 との併用 に よ り、 メサ ド
ン の Cコヽが 307%、 AUCが
4 7 2 % 増 加 した。
オキシヨ ドン
本 剤 との 併 用 に よ り、 オ キ シ
ヨ ドン のC 嗅 とA U C が 増 加 し
1"、
た
フェンタニル
本 剤 との併 用 に よ り、 フ ェ ン
16)。
タ ニ ル のA U C が 増 加 した
.1//s7
t:/,
,)
B
経 口避妊薬
ノル エ テステ ロン ・エ
チ ニルエス トラジオ ー
これ らの薬剤 は本剤 の代 謝酵
素 (CYP2C19)を 阻害す る。
本剤 との併用 に よ り、 エ チ ニ 本剤 は これ らの薬剤 の代謝酵
ルエ ス トラジオ ー ル のCm_は 素 (CYP3綸
4)を 阻害す る。
36%、 AUCは 61%増 加 し、 ノ
ルエ チ ステ ロ ン のC四 は
15%、AUCは 53%増 カロした ').
を摂 取 しな い よ う注 意 す る こ
と。
注))、多形紅斑 (頻度不明注)):中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜
眼症候群、多形紅斑等があ らわれ ることがあるので 、皮疹等 の
症状 があらわれ た場合 には投与を中止 し、適切 な処置 を行 うこ
と。
3)肝障害 (50%):重 篤な肝障害 (肝炎、黄疸、肝不全、肝性昏睡
等)が あらわれ ることがあ り、死亡例 も報告 されてい るので、
投与 にあたっては、観察 を十分に行 い 、必要 に応 じて肝機能検
査 を定期的 (月に1∼2回 )に 行 うこ と。異常が認 め られ た場合
には投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。
4)心電図QT延 長 (頻度不明つ)、心室頻拍 (10%)、 心室細動 (頻
注
注))、完全房室 プロック (頻度不明
度不明 ))、不整脈 (頻度不明
注)):心 電図QT延 長、心室頻拍 (torsadcs dc pointesを
含む)、心室
細動 、不整脈、完全房室 ブ ロ ック、心室性 二段脈、心室性期外
収縮、頻脈等があ らわれ ることがあるので 、定期的 に心電図検
査 を行 うな ど観察 を十分 に行い、異常が認 め られた場合 には投
行 うこと。
6)腎障害 (10%):重 篤な腎障害 (急性 腎不全、腎炎、腎尿細管壊
死等)が あ らわれ るこ とがあるので 、定期的 に腎機 能検査 を行
より、本剤 のC.“は14%、AUC
1"。
は46%増 カロした
セ イ ヨ ウオ トギ リ ン ウ セ イ ヨ ウオ トギ リ ソ ウ との 併
セ ン ト ・ 用 に よ り、 本 剤 の AUCは 59%
(St John's Wbr、
20。
ジ ョー ンズ ワ ー ト)含
減 少 した
本 剤 投 与 時 はセ
イ ヨ ウオ トギ リ ソ ウ含 有 食 品
有食 品
度 に注意す ること。観察 を十分に行 い 、異常 が認 め られ た場合
には投与を中止 し、適切 な処置を行 うこと。
N)(頻 度
2)中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epldcmd Necrolysis:旺
cns―
J ohnson症
不明注))、皮膚粘膜眼症候群 (St‐
候群)(頻 度不明
与を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
5)心不全 (30%):心 不全があ らわれ ることがあるので、心機能 に
関す る異常が認 め られた場合には投与 を中止 し、適切な処置 を
本剤 との併用 に よ り、 これ ら 本 剤 は これ らの薬 剤 の 代 謝澤
の薬剤 のCmlxとAUCが 増加 し 素 ( C Y P 2 C 9 ) を 阻 害 す る。
1・1°
た
。
ノル エ テ ステ ロン エ チ エル
エス トラジオー ル との併用 に
造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防
承認時 の造血幹細胞移植患者 を対象 とした 2つ の海外臨床試験に
お ける副作用発現率 (臨床検査値異常を含む)は 、536%(149例
/278例)で あった。主な副作用は、肝毒性 (76%)、 悪心 (65%)、
視力障害 (58%)肝 機能検査異常 (50%)、 頭痛 (50%)等 であ
った。
セ イ ヨ ウオ トギ リ ソ ウは 、本
剤 の 代 謝 酵 素 (CYP3A4)を
誘 導 す る。
うな ど観察を十分に行 い 、異常が認 め られた場合には投与 を中
止 し、適切な処置 を行 うこと。
7)呼吸窮迫症候群 (頻度不明注)):呼 吸窮迫症候群があ らわれ るこ
とがあるので、観察 を十分 に行い、異常 が認 め られた場合 には
投与を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
8)ギラン ・パ レー症候群 (頻度不明注)):ギ ラン ・バ レー症候群が
あ らわれることがあるので、観察を十分 に行 い 、異常が認 め ら
れた場合には投与を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
9)血液障害 (20%):骨 髄抑制、汎血球減少、再生不良性貧 血、無
顆粒球症、播種性 血管内凝 固等 の重篤 な血液障害があらわれ る
こ とがあるので、定期的に検査 を行 うな ど観察 を十分に行 い、
異常 が認 められた場合 には投与 を中止 し、適切 な処置を行 うこ
と。
10)偽 膜性大腸炎 (頻度不明注)):偽 膜性大腸炎等 の重篤な大腸炎
があ らわれ る ことが あるので、腹痛 、下痢があ らわれた場合 に
は投与を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
11)痙 摯 (頻度不明注)):痙 攣等 の神経障害 があ らわれ ることがあ
るので、このよ うな症状が認 め られた場合 には投与を中止す る
な ど、適切 な処置 を行 うこと。
12)横 紋筋融解症 (頻度不明注)):筋 肉痛、脱力感、CK(CPK)上
昇、血 中及び尿中 ミオ グ ロビン上昇 を特徴 とす る横紋筋融解症
1∼5%未 満
5%以 上
血管障害
潮紅
臨床検査
ALT(GPT)1曽 カロ、AST
にЮT ) 増 加 、 N T
増加、十G T P 増加
等 の検査 を実施 し、本剤 の投与を中止す るとともに、副腎皮質
ホルモ ン剤 の投与等の適切 な処置 を行 うこと。
14)低血糖 (頻度不明注)):重 篤 な低血糖があ らわれ ることがある
ので、観察を十分に行 い 、異常が認 められた場合 には投与を中
止 し、適切な処置を行 うこと。
15)意識障害 (頻度不明注)):意 識消失、意識 レベルの低下等 の意
識障害があらわれ ることがあるので、観察 を十分に行 い、異常
が認 め られた場合には投与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
注):自発報告又は外国で認められている副作用のため頻度不明。
(2)そ の他の副作用
次 の ような副作用が認 め られた場合 は、必要に応 じ、減量、投与
中止等の適切な処置を行 うこと。
ロ
頻度不明
1∼5%未 満
5%以 上
血液及び リン
パ 系障害
症
心臓 障 害
動悸、心襲液貯留
耳 ・送 路 障 害
藤 覚過敏 、耳鳴、回転性眩
自 血 球 減 少 症 、血 小 板 減 少
貧血、
リン
ヾ節 症
肺水腫、脚 プ ロ ッ
ク
ADHI適
合 分泌
副 腎皮 質機 能 不
全 、 甲状 腺 機 能 克
進 症 、 甲状 腺 機 能
低 下症
眼陣 書
差 明 、霧 視 、視 党 障 害
眼 の 異 常 感 、調 節 障 害 、 色
眼 瞼 炎 、視 神 経 炎 、
覚 異 常 、 複 視 、眼 瞼 浮 腫 、
強 膜 炎 、角 膜 混 濁 、
流 涙 増 加 、 縮 瞳、視神 経乳
視 神 経 萎縮
頭 浮 腫 、光 視 症 、網膜 滲 出
物 、 綱 膜 出 血 、網 膜 毛 細 血
管瘤 、網 膜 裂 孔 、綱膜 血 管
炎、黄視症
胃腸 障 害
悪 心 、嘔 吐
腹 部 膨 満 、 日唇 の ひ び 割 れ 、 腹 痛 、 胃腸 炎 、 十
便 秘 、 下 痢 、 消 化 不 良 、 胃 二 指 腸 炎 、歯 肉炎 、
潰 瘍 、 痔 核 、 イ レ ウス 、 ロ
唇 乾 燥 、 日唇 粘 膜 脱 落 、 日
舌炎 、膵 炎 、 舌浮
腫 、腹膜 炎
唇 炎 、 逆 流 性 食 道 炎 、 国内
炎
全身障害及び
無 力 症 、胸 痛 、胸 部 圧 迫 感 、 悪 寒 、 注 射 部 位 反
投与局所様態
異 常感 、倦 怠感 、末梢 性 浮
腫 、 発 熱 、 口渇
応/炎症 、イ ン フル
エ ンザ 症 候 群
肝胆 道 系障 害
胆嚢炎、胆石症、
肝腫大
感染 症 及 び寄
目1鼻腔炎
生虫症
代樹 及び栄養
食欲 不振
障害
筋骨格及び結
合組織障害
神経系障害
高 血 糖 、 高 カ リ ウ ム血 症 、
低 カ リ ウム 血 症
背 部 痛 、 四肢 痛
頭痛
高 コ レス テ ロー ル
血 症 、 低 ナ トリウ
ム血症
関 節 炎 、骨 膜 炎
認知 不能症 、健忘、浮動性 錯 感 覚 、失 調 、脳
めま い 、味 覚異常、感覚減 浮 腫 、筋 緊 張 克 進 、
退、傾眠、会話障害、振戦、 眼 振 、失 神 、 注 視
視野欠損
痙攣 、錐 体外 路 症
候 群 、末梢 性 ニ ュ
ー ロパ チ ー
精神障害
不眠 症
錯 乱 状 態 、 幻 覚 、 幻 聴 、幻
うつ 病 、 不 安 、激
視
越
血 尿 、 アルブ ミン
腎及び尿路障
害
呼吸 器 、気 管
尿
喀血
圧上昇、フ ィプ リンDダ イ マ
ー増加 、血清H)P増 加 、膵 ア
ミラー ゼ増カロ、好酸球増加 、
血小板数減少
注 :自発報告又は外国で認められている副作用のため頻度不明。
発現頻度は重症又は難治性真菌感染症の承認時の国内臨床試験の結果に基づ
いている。
5高 齢者への投与
一般 に高齢者では生理機能が低
下 してい るので、用量に留意す るな
ど慎重 に投与する こと。
6妊 婦、産婦、授早L帰等への投与25,20
(1)動 物実験 で催奇形性作用が報告 され てい るので、妊婦又は妊娠
して い る可能 性 の あ る婦 人 に は投 与 しな い こ と。 [ラ ッ ト
10m3/kg以 上投与において催 奇形性 (口蓋裂 、水腎症/尿 管水腫)、
ウサ ギ100 mgkg投 与において胎児毒性 (胎児死亡率増加 、骨格
変異等)が 認 め られた。]
(2)授 乎L中の婦人 へ の投与 に関す る安全性 は確 立 されていないので、
授乳中の婦人には授乳 を避 けさせ るこ と)。
7小 児等へ の投与
(1)未 熟児、新生児、乳児又は2歳未満 の幼児 に対す る安全性 は確立
していない (本剤 の使 用経験はない)。
(2)小 児 で光線過敏性反応及び皮膚扁平上皮癌 が発 現 した報告 もあ
るので、日 光の照射 を避 けること。小児で皮膚弾力性の低下、色
素 の沈着や脱失等 の光老化が認 められた場合 は、日光の照射 を避
け、投与中止後 も観察を行 うことが望ま しい。
27.2o
8過 量投与
外国で健康成人に本剤 (錠剤)を 1600 mg単回投与 した際、
視覚異常、
色視症、頭痛、浮動性 めまい、幻覚、不眠症、差 明等が認 め られた。
本剤 に対す る解毒剤 は明 らかでないため、本剤 の過量投与時には、
患者 の臨床状態を観察す るな ど一般的な支持療法及び対症療法を行
うこと。
9適 用上の注意
(1)調 製時:本 剤を注射用水 19mLに 溶解 した液 (濃度 10 mg/mL)は 、
通常 「日局」生理食塩水 を用いて希釈 して、点滴静脈 内投与す
る (希釈後の点滴静脈内注射溶液濃度05∼ 5m曰 hL)。
この他に現在 まで配合 変化がない こ とが確認 されてい る輸液 は、
以下 の とお りである。
5%ブ ドウ糖注射液、平L酸 リングル液 、 ソ リタ‐
Tl号 、 ソリタ‐
T3
T3号 G、 ソリタ‐
T4号 、 ヴィー ンF注 、ヴィー ンD注 、
号、 ソリタ‐
ソルデム3、 フ ィジオゾール ・3号 、ア クチ ッ ト注、ラクテ ック
G注 、ポタコールR
上記以外 の輸液及び薬剤 を溶解 させ た輸液 との混合 は避 けるこ
と。
本剤 の使用にあたっては、完全 に溶 解 した ことを確認 し、溶解
後 は速やかに使用す ること。
(2)本 瓶 は内容が減圧 になっているので、容易 に注射用水19 mLを注
入す ることがで きる。万一 、通常 の操作で溶解液が入 らない場
合 は、外気が入 つてい る可能性があるので使用 しないこと。
10.その他 の注意
支 及 び維 隔 障
害
皮膚及び皮下
組織障害
血 中 ビ リル ビン増加 、血 中 BllNeカ ロ
カル シ ウム増加 、血 中ク レ
アチ エ ン増加 、LDH増 加 、
血 中カ リウ ム減少 、血 中カ
リウム増加 、血圧低 下、血
授乎L中の婦人 には治療上の有益性 が危 険性 を上回 ると判断 され
る場合 のみ投与す ること (母乳 中へ の移行 は不明であるため、
彙
内分 泌 障 害
低 血圧 、血栓性 静
脈 炎 、静 脈 炎 、リ
ンパ 管 炎
があ らわれ ることがあるので、観察 を十分 に行い、異常が認 め
られた場合 には、投与 を中止 し、適切 な処置を行 うこと。
13)間 質性肺炎 (頻度不明注)):間 質性肺炎があらわれ ることがあ
るので、咳嗽 、呼吸困難、発熱 、肺音の異常 (捻髪音)等 が認
め られた場合 には、速や かに胸部X線 、胸部CT、血清マーカー
l・
頻度不明
皮膚 乾燥 、湿疹、紅斑 、結
節性紅斑 、発疹、毛髪変色、
光線 過敏 性 反応 、多汗 、そ
う痒症 、丘疹 、皮膚落屑
顔 面浮腫、斑状丘
疹状皮疹、
脱毛症 、
剥脱性皮膚炎、紫
斑、固定薬疹、乾
癬、奪麻疹 、血管
浮腫、皮膚 エ リテ
マ トー デ ス、偽性
ポル フィリン症
(1)外 国人患者 において、ボ リコナ ゾール の血 漿 中濃度 と肝機能検
査値異常発現率の間に統計的に有意 な関連性 が認 め られた。 日
本人健康成人においては、肝機能障害 が発生 した症例で、かつ、
血漿中濃度が測定 されていた症例の血漿 中濃度 トラフ値 はいず
れ も45μゴmL以 上であった。 また、国内臨床試験では有効性及
び安全性 に応 じた投与量の調整 に加 え、 目安 として トラフ血 漿
中濃度が45μ3/mL以 上の場合、必要 に応 じて投与量を減量す る
血中濃度 モニ タ リングを実施 した。 国内外 の臨床試 験デ ー タか
らは肝機能検 査値異常の出現 を予測す る血漿中濃度の閾値 は認
められていない。
(2)本 剤投与後 に、皮 膚扁平上皮癌及び悪性黒色腫が発生 した との
報告がある。 また、本剤長期投与中に、光線過敏性反応 を発現
している患者 で皮膚扁平上皮癌及び悪性黒色腫が発生 した との
報告がある。
【
薬物動態】
1血 漿中濃度
2"
(1)健 康成人における単回投与時の血漿中濃度
日本人健康成人男性 (各用量6例)に 、 ボ リコナゾール を 15、 3
及び6 mg/kg単回静脈内点滴投与 した とき、点滴終了直後のボ リ
コナ ゾー ル の血 漿 中濃 度 の 平均 値 はそれ ぞれ089、 2H及 び
453μノmL、 消失半減期の平均値はそれぞれ32、 44及 び64時 間
μl1/mLであ り、
であった。AUCの 平均値 は239、641及 び18 14 g・
用量 に対 して非線形の増加 を示 した。
3の
(2)健 康成人における反復投与時の血漿中濃度
ー
ボ リコナ ゾ ル は、主にCYP2C19に よ り代謝 され る。 CYP2C19
には遺伝子多型 が存在す るため、遺伝子 のタイプによ り標 準的
やや低 い (IIEM:Hcに rottgOus
CM:Extens市 c Mctabolizer)、
Extcns市
c Mctabol鯰er)及 び低い (PM I Poor Mctabolレ
cr)酵 素
活性 を有す る被験者 に分 けて解析 した。
日本人健康成人男性 に、反復投与初 日に負荷用量 としてボ リコ
ナゾール を6mり 聴 1日2回静脈内′
点滴投与 した後、3又は4 mg/kg
l日2回 を10日間反復静脈 内点滴投与 した とき、ボ ソコナ ゾール
の血 漿中濃度 は反復投与の開始後速やかに定常状態に達 した。
→
●
∴ドトだＬｏ
ｏ
一● ▲ ｏ ● ２ 一
︲
● EM(n-2)
。
▲
0
。 に
PM(n=2)
,一
尋
24 36 48 60 72
1 0 1 ‖投与川始後時間￨ ( h )
・)
(3)小 児患者における反復投与時の血漿中濃度
日本人小児患者 (3∼14歳、20例 )に 、反復投与初 日に負荷用量
としてボ リコナ ゾール9m」 聴 を1日2回 静脈 内点滴投与 した後、
8 mg//kgを1日2回 6日 間静脈内点滴投与 した とき、最終投与後 の
C.。
ak及びAUCTの 幾何平均値 (範囲)は それぞれ732(232∼ 196)
μg/mL及 び511(142∼ 177)μ g hlnlLであった。
CYP2C19遺
伝子型 例
数 Cmx(μ
g/mL)注
400 mgl日2回)及 び 中等度 の肝機能低下者 (Child Pugh分
類 クラ
スB)￨こボ リコナゾール 1回100 mg l日
2回 (負荷投与 1回200 mg l
日2回)を反復経 口投与 した ときの最終投与後のAUCでは両群で同
じで あった。 この とき血漿中ボ リコナゾール 濃度は、健康成人
では投与2日 目にはほぼ定常状態 に達 したが、中等度肝機能低下
者 では6日 目まで定常状態 に達 しなかつた。
(2)腎 機能の低下 した被験者 (外国デー タ)]ゆ
ウム (添加物)]30
SBECDは 、未変化体 として尿 中に排泄 され、全身ク リアランス
は糸球体ろ過速度 と一 致 した。反復投与によ り、腎機能が正常
「IEM(n=2)
▲
`
2生 物学的利用率323つ
ポ ピュ レー ションファーマ コキネティクス解析 か ら、 日本人及び外
国人 にお ける健康成人男性 のボ リコナ ゾー ル の生 物学的利用率 は
96%と 推定 された。国内臨床第Ⅲ相試験 における患者 の生物学的利
用率は、ほぼ100%で あ つた。
3"
3分 布
日本人及び外国人健康成人 のボ リコナ ゾールの定常状態 にお ける
推 定 された。
分布容積 は4 6 Llkgと
ー
(1)組 織内移行 (外国デ タ)3つ
ー
コ
ボ ソ ナゾ ル投与 後 1∼10時間 の血 漿 中 ボ リコナ ゾール濃度
に対す る髄液 中 ボ リコナ ゾー ル 濃度 の比 は022∼ 10(中 央値
046)で あった。
3,
(2)蛋 白結合率
コ
ボ リ ナゾールの ヒ ト血漿蛋 白に対す る結合率は、58%で あった。
35,3o
4代 謝
ル ッ
プ
"試 験において、ボ リコナ ゾール はCYP2C19、 C■T2C9及 び
CYP3A4に よって代謝 され る。本剤 の主要代謝物はヽオ キシ ドであ
る。
3"
5排 泄
ボ ソコナゾール は、肝代謝 によ り消失 し、単回投与後96時間までに
尿 中に未変化体 として投与量の2%未 満が排泄 され る。
6特 別な集団における薬物動態
(1)肝 機能 の低下 した被験者 (外国デー タ)3つ
健康 成 人にボ リコナ ゾ ー ル 1回200 mg l日2回 (負荷 投与 1回
中等 度 の腎機 能 低 下 患 者 (ク レア チ ニ ンク リア ラ ンス30∼
50 mL/mm)に ボ リコナ ゾール を反復静脈内投与 (1回6mり 蛇 1
日2回の負荷投与後、3 mg/kg 55日間投与)し た とき、腎機能 が
正 常な被験者 と比 べAUC及 びC興 に有意差は認 め られ なかった。
―
(3)SBECD[ス ルホブチル エー テル β シク ロデキス トリンナ トリ
投与ユ :踊」ke
A
PII:CYP2C19'2/Ⅲ2、CYP2C19攣2/■
3又 ￨まCヽ2C19*3/ホ3
D AUCて
(μgoh/mL)注
EM
8
532(232-831)
360(142-700)
Ⅲ M
10
812(462-125)
564(230-103)
PM
2
157(126,196)
1275(918,177)
7.32(2.32-19
6)
D
な被験者においてSBECDの 蓄積 はみ られなかつたが、中等度 (ク
レアチ ニンク リア ランス :30∼50mL/min)の腎機能低下者 では、
蓄積 がみられ、AUCτ及びCI10xは
腎機能が正常な被験者 と比較 し
てそれぞれ約5及び15倍 上昇 した。
39
(4)血 液透析
4時 間 の血液透析 に よ り血漿 中ボ リコナ ゾール 及び SBECD量 の
それぞれ8%及 び46%が 除去 された。
【
臨床成績】
21∼
4υ
1臨 床効果 2 ",40∼
症又は難治性真菌感染症
(1)重
成人 の承認時 にお ける国内55例及び外国503例の臨床試験成績 は
以下 の とお りであつた。
sl.r (r42-177)
注 1:幾 何平均値 (範囲)又 は幾何平均値 (個々の値)で 示 した。
12歳 以上 15歳未満 で体重 50 kg以上 の小児 2例 には、成人 と同様 に反復投与初
日に負荷用量 としてボ リコナ ゾール 6 mg7kgを1日 2回 静脈 内点滴 投与 した後 、
4 mgkgを 1日 2回 6日 間静脈 内点滴投与 した。
CYP2C19遺 伝子型 は、以下の遺伝子型 よ り予測 され る表現型で ある。
EM i CYP2C19● 1/中
1又 は CYP2C19■ 1/■
17
HEM:CYP2C19*1″
2又はCYP2C19■
1/*3
疾患別臨床効果
開発 相 (治験No)有
菌 種
疾 患 名
国 内 第 皿相
(1501001)
(150309/604)
162/248
1/2
12/23
(522%)
67■ 9
(563%)
40/86
(465%)
ク リプ トコ ック
ス血症 とク リプ
トコ ックス髄膜
炎 の併発
小
酬
性 状 :ボ ソコナ ゾールは、 白色 の結晶性 の粉末である。 メタノー
ル 、アセ トニ トリル又 はジメチルアセ トア ミ ドに溶 けやす く、
エ タノール (995)に やや溶 けやす く、水 に極 めて溶 けにく
い 。
3/10
(300%)
小 計
41′
55
(745%)
合 計
(563%)
(456%)
l m0177L塩
酸試液 に溶 ける。
オ クタノールノ
分配係数 (logD):169(pH7 4、 1‐
水系)
(653%)
(2)造 血 幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防
侵襲性真菌感染症 の既往 のない造血幹細胞移植 患者 を対象 として
実施 された海外第Ⅲ相試験 (無作為化非盲検並行群 闘比較試験)
の成績 は,以 下の とお りであつた。
予防成功率う
ボ リコ ナ ゾ ー ル 群
489%
95%信
群 間差 「
頼 区 間 ]う
承認条件】
【
有効性の観点 か ら、本剤 の血 中濃度に関す る情報 を集積 し、
安全性 ・
至適血 中濃度 について検討 を行 うこと。その上で、必要があれ ば、
用法 ・用量について見直 しをす ること。
包
【
装 】
ブイフェン ド2 0 0 m g 静注用 : 1 0 バイアル
イ トラ コ ナ ゾ ー ル 群
33594
163r762501%
3)
` 1 0 92泡
ヽ﹁
一
一
その他 のスケ ド
スポ リウム症
構 造式 :
・︱ 、
日︲
属
ス ケ ドスポ リウ
ム脳感染症
肺 スケ ドスポ リ
ウム症
スケ ドスポ リウ
ム皮下感染症
ス ケ ドスポ リウ
ム脳感染症 とス
ケ ドスポ リウム
皮下感染症 の併
発
ス ケ ドスポ リウ
ム血 症
2,4‐
1-yl)butan_2‐
廿iazol‐
ol
分子式 :C16H14F,N50
分 子量 :34931
5711
(455%)
″ ” ｍ ｍ ｍ
スケドス
ポリウム
0/1
0/1
小 計
一
一
一
一
″ れ た ハ ん
炎
肺 フサ リウ ム 症
とフサ リ ウム 皮
下感 染 症 の 併 発
そ の 他 の フサ リ
ウム症
で抗真菌活性 を示 した。
(2)ボ リコナ ゾール は、アスペル ギルス属に対 して殺 菌作用 を示 し
た。
(3)免 疫 正 常及び免疫抑制モルモ ッ トの実験的カンジダ症 、 ク リプ
トコ ックス症、アスペ ル ギル ス症及び スケ ドスポ リウム症 に対
して高い感染防御効果を示 した。
2作 用機序5。
ボ リコナゾールは真菌細胞 において、膜成 分 のエル ゴステ ロー ル生
合成 を阻害す るこ とに より抗真菌作用 を示す。また、 ボ リコナ ゾー
ルのエル ゴステ ロール生合成阻害作用は真菌 に選択的で、 ラ ッ ト肝
細胞でのステ ロール生合成 に対す る影響 は少ない。
一 般名 : ボ リコナ ゾー ル
(VoriCOnazok)
略 号 :VRCZ
■uoropyrhidin-4-yl)-1-(1,
化 学名 :(2R,38-2-(2,4-dinuoropheryl)-3-(5‐
2ノ
6
(333%)
フ サ リ ワ ム dl症
フサ リ ウ ム 副 鼻
腔炎
フ サ リ ウム 眼 内
フサ リウ
ム属
5 3)
1抗 真菌作用43∼
ー
コ
ル は、カンジダ属、アスペルギルス属、 ク リプ ト
リ
ナ
ゾ
(1)ボ
コ ックス属、フサ リウム属及び スケ ドスポ リウム属 に対 しJ″
ν
J"
【
有効成分に関する理化学的知見】
3/8
(100%)
計
(653%)
И 一
屹
Ａ ″
27739
(692%)
ク リプ トコ ック
ス髄膜炎
肺 ク リプ トコ ッ
クス症
外国第 Ш相
(150608)
い 一 一
慢性壊 死性肺 ア
ス ペ ル ギル ス 症
肺 ア スペ ル ギ ロ
小 計
属
(1503077602)
Ш ” 初
侵 襲 性 師 ア スペ
ル ギル ス 症
ク リプ ト
コ ックス
外 国第 皿相
6″
(857%)
小 計
ア スペル
ギルス属
″た ん
カ ンジダ
属
カンジダ血症
カンジダ腹膜炎
気管支 肺 カン
ジダ症
【
薬効薬理】
効 例/症例
外 国第 Ⅲ相
80わ
39ヽ
イ
主要文献】
【
1)社 内資料 :薬物動態 に及ぼす リファ ンピシン及び五fabu●
n の影 響
1)移植後 180日間におぃて,以 下の項 目をすべて満たし左被験者の割合
● 生 存 していること。
EL20050310037]
2)社 内資料 :薬物動態 に及ぼすHfabu血の影響 (海外薬物動態試験 )
● 侵 襲性真菌感染症の確定診断又は臨床診断がないこと。
● 移 植後100日目までに治験薬が86日以上投与されていること。
IL20050310038]
3)社 内資料 :薬物動態 に及ぼす エ フ ァ ビレンツの影響 (海外薬物動態試験)
2)移植前処置 (骨髄破壊的処置又は骨髄非破壊的処置)並 びに, ドナー適合
性及び血縁関係 (適合かつ血縁 と、不適合又は非血縁)を 層 としたFlciss
法
また,侵 襲性真菌感染症の既往のある造血幹細胞移植患者 を対象 とし
て実施 された海外第皿相試験 (非盲検非対照試験)に お いて,投 与開
始 12ヵ月後 までに侵 襲性真菌感染症 を発症 した被験者 の割合 は107%
(3/28例
)で あつた。
EL20050310039]
4)社 内資料 :薬物動態 に及ぼす リ トナ ビル の影響 (海外薬物動態試 験)
EL20050310040]
5)Purklns,L et al:Br J Clln Pharrllaco1 56(Suppl l):37,2003 1L20040707053
6)社 内資料 :HⅣ プ ロテ アーゼ 阻害薬 におけ るチ トクロー ムP450に 関連 した
薬物相互作用 (海外 "ソ″″試験 )
EL20050310041]
ジュ レー ター にお けるチ トクロー ムP450に 関連 した
7)社 内資料 :cYP3A4モ
′
"試 験)
薬物相互作用 (海外 ″ν
EL200503100421
8)Romcro,A J ct」 :Cl■
n Phamacol Thcr 71(4):226,2002
1L20040707176]
9)社 内資料 :タ ク ロ リムスの薬物動態 に及ぼす影響 (海外薬物動態試験)
IL200503100431
48)社 内資料 :免疫抑制 モルモ ッ トにお けるCalldlda全
身感染 に対す る感染防御
′
ν
ο
効果 (海外 Йソ
試験)
[L20050310063]
10)P‐k■
ns,L ct al:Br J Clh Pllannaco1 56(Stlppl l):24,20031L20040707054]
11)社 内資料 :オ メプラゾール の薬物動態 に及 ぼす影 響 (海外薬物動態試験)
49)社 内資料 :免 疫 正常及び免疫抑制モルモ ッ トにおけるCalldlda noll albicatls
IL20050310044]
12)社 内資料 :テ ス トステ ロン、 ミダゾラムにお けるチ トク ロー ムP450に 関連
50)社 内資料 :免疫 正常モル モ ッ トにお けるC"っtococcus肺感染 に対す る感染防
″ッ
′
"試 験)
した薬物相互作用 (海外 ′
IL20050310045]
(10) '. 941,2007
13) Srui, T.Let al. : Eu J ClinPhmcol63
14)Smi,TI.etal.
: BrJClinPhmcol
[L200710020341
63 (l) :116,2007
15) Hagelbog, N.M.et al. : Eu J Clin Phmcol
16) Srui, TI.et al. : Eu J Clin Phmcol
[L200703132511
65 13) : 263,2009 p200902250011
54 (l) : 25,2008
IL200801170221
microb Agents Cllemo■
17)H3mnmCュVVct al:All●
er 50(6):1967,2006
EL200606060121
18)Hbnnlntt vVetal:Futldam Clh Phannaco1 21(6):651,2007
ア
ッ
ο
試験)
全身感染に対する感染防御効果 (海外″ν
ルο
試験)
御効果 (海外,′ッ
IL2oo5o3loo64]
[L20050310065]
51)社 内資料 :免疫 正常モル モ ッ トにお けるC,ptococcus頭 蓋 内感染 に対す る感
′
ッ
ο
試験)
染防御効果 (海外 レッ
[L20050310066]
52)社 内資料 :免 疫 正常モルモ ッ トにお けるスケ ドスポ リウム全 身感染 に対す
ルο
試験)
る感染 防御効果 (海外 ルッ
[L20050310067]
53)社 内資料 :免 疫抑制 モルモ ッ トにお けるスケ ドスポ リウム全身感染 に対す
″ο
試験)
る感染 防御効果 (海外 ルν
[L20050310068]
54)社 内資料 :真菌及びラット肝細胞のステロール合成に及ぼす影響 (海外″
″″試験)
[L20050310069]
1L200712030971
19)社 内資料 :健 康成人女性 にお ける経 口避妊薬 併用 時の体内動態
文献請求先】
【
IL20070115007]
20)Rcngclshauscll.J ct al:CLll Pharalacol■
er 78(1):25,2005 1L20050812016]
「
主要文献」に記載の社内資料 につきま しても下記 にご請求 くだ さい。
ファイザ ー株式会社 製 品情報 センター
21)社 内資料 :深 在性真菌症 に対す る有効性及び安全性 (国内第Ⅲ相試験)
IL2004H240041
22)社 内資料 :同 種造血幹細胞移植 (HSCT)患 者 にお ける侵襲性真菌感染症
L201506150741
(IFI)の 一 次予防試験 (海外第Ⅲ相試験)
「
23)社 内資料 :同種 幹細胞移植 (SCT)患 者 にお ける侵襲性真菌感染症 OFI)
の 二次 予 防試 験
rI.201506150751
` 海外 筑 Ⅲ 相 試 験 )
24)社 内資料 :造 血幹細胞移植患者 を対象 とした予 防試験 で発現 した副作用
L201506150761
(海外 第 Ⅲ相 試 験 )
25)社 内資料 :生 殖発生毒性試験 ラ ッ ト胎児 の器 官形成期投与試験 (海外 ル
"ッο試験)
IL20050310046]
ッ
ο
26)社 内資料 :生殖発生毒性試験 ウ サギ胚 ・
胎児発生 に関す る試験 (国内ルッ′
試 験)
EL20050310047]
27)社 内資料 :健 康成人 にお ける単回経 口投与時 の薬 物動態、安全性及 び忍容
性 (海外薬物動態試験)
IL20050310048]
28)社 内資料 :健 常成人 に単回投与 した ときのQTc間 隔 に及ぼす影響 (海外試
験)
IL20050310049]
29)社 内資料 :健 常成人 における単回静脈 内投与 時の薬物動態及び安全性 (国
内第 二相試験)
IL200503100501
30)社 内資料 :健 常成人 における反復静脈 内投与 時の薬物動態及び安全性 (国
内第 I相 試験)
IL20050310051]
31)社 内資料 :小児患者 における薬物動態
[L20140815038]
32)社 内資料 :健康 成人 におけるポ ピュ レー シ ョンフ ァー マ コキネテ ィクス
EL20050310052]
33)社 内資料 :国 内第Ⅲ相試験 におけるポ ピュ レー シ ョンフ ァー マ コキネテ ィ
クス
EL20050310053]
3 4 ) L u t sI電 c t a l : C l l n l n f e c t D i s 3 7 ( 5 ) : 7 2 8[L20040707110]
,2003
35)Rotty S Jctal:Dmg Mctab DisPos 31(6):731,2003
36)Hylalld,R et al :Dmg Metab DispOs 31(5):540,2003
[L20040707072]
[L20040707074]
37)社 内資料 :中 等度 の肝機能障害 を有す る被験者 におけ る反復経 口投与時の
薬物動態、安全性及び忍容性 (海外薬物動態試 験)
[L20050310055]
38)社 内資料 :腎機能障害者 にお ける薬物動態、安全性及 び忍容性 (海外薬物
動態試験)
[L20050310056]
39)社 内資料 :薬物 動態 と安全性 に及ぼす血液透析 の影響 (海外薬物動態試験)
[L20050310057]
40)Hcrbrccht,R et al:N Ellgl J NIed 347(6):408,2002
41)Perfect,J R etal:Clh IIlfcct Dis 36(9):H22,2003
[L20020909325]
[L20040707126]
42)社 内資料 :非 好 中球減少患者 のカ ンジダ血症 の治療 における比較試験 (海
外第 Ⅲ相試験)
[L20050310058]
′
わ 試験)
43)社 内資料 :ルッ
′
"に おける抗真菌活性 〈
海外 レッ
[L2004H24005]
44)社 内資料 :免 疫正常モルモ ッ トにお けるア ス ペ ル ギル ス全身感染 に対 す る
″ο試験)
感 染防御効果 (海外 ルッ
[L20050310059]
45)社 内資料 :免 疫抑制 モルモ ッ トにお けるア スペ ル ギル ス全身感染 に対す る
ッ
″ο試験)
感染 防御効果 (海外,′
[L20050310060]
46)社 内資料 :免 疫抑制 モルモ ッ トにお けるアス ペ ル ギル ス肺感染に対す る感
,ソ
0試 験)
染 防御効果 (海外,″ソ
[L20050310061]
47)社 内資料 :免 疫正常モルモ ッ トにおけるCalldlda全身感染 に対す る感染防御
ルο試験)
効果 (海外″ ッ
[L20050310062]
〒151-8589 東京都渋谷区代 々木3-22-7
6 64‐
4 67
学術情報 ダイヤル0120‐
FAX
03‐3379‐
3053
【
製造販売】
ファイザー 株式会社
22‐
7
東京都渋谷区代々木3 ‐
ブイ フェン ドドライシロップ
添付文書案
フ ァイザ ー 株 式会社
201● 年●月作成 (第●版)
深在性真菌症治療剤
ブイフエン ド。ドライシ ロ ップ
2800mg
VFENDe Dry Syrup 2800mg
ポ リコナ ゾー ル ドライシロップ
添付文書 (第1版)か らの変更点は 下線で示
した。
承 認 番 号
22600´
dVEK01311
薬 価 収 車
2014年H月
使 用 期 限 1最 終 年 月 を外 箱 等 に記 載
販 売 開 好
2 0 1 4 年1 2 月
注 )注 意 ― 医 師 等 の 処 方 箋 に よ り使 用 す る こ と
国 際 誕 生
貯
:2∼ 8℃ で保 存
法
効能 追加
【
警 告】
(1)本 剤 による治療にあたつては、感染症の治療に十分な知識 と経
験を持 つ 医師又はそ の指導 の もとで、重症又は難治性の真菌感
染症患者 を対象に行 うこと。
(2)重 篤な肝障害があ らわれ ることがあるので、投与にあたっては、
観察を十分に行 い 、肝機能検査 を定期的 に行 うこと。異常が認
め られた場合には投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。 [「副
作用」の項参照]
(3)差 明、霧視、視党障害等 の症状があ らわれ、本剤投与中止後 も
症状が持続す ることがある。本剤投与中及び投与中止後 もこれ
らの症状が回復す るまでは、自動車 の運転等危険を伴 う機械 の
操作には従事 させ ない ように十分注意す ること。 [「重要な基
本的注意」、 「
副作用」の項参照]
アルカ ロイ ド (エル ゴタ ミン含有製剤)、ト リアゾラム [「
相互
作用」 の項参照]
容性 に問題 がある と考 え られ る場合 に本剤 の使用 を考慮す るこ
と。
造血幹細胞移植 患者 にお け る深在性真菌症 の予防にお ける本剤
の使 用 につ いて は、真 菌感 染 に高 リス クの患者 ( 好中球数 が
500/mm3未
満 に減少す ることが予測 され る患者 な ど) を 対象 に行
うこと。
用法 ・用量】
【
成人 (体重 40kg以 上)
成人 (体重 40kg未 満)
(2)本剤 の成分に対 して過敏症の既往歴のある患者
(3)妊婦又は妊娠 している可能性のある患者 [「
妊婦、産婦、授乳婦
等へ の投与」 の項参照]
組成 ・性状】
【
小児 ( 2 歳以上 1 2 歳 未満
及び 1 2 歳以上で体重 5 0 k g
未満)
1組 成
1瓶 中 :
販 売名
成分
ブイフェンドドラインロップ280¨嘔
有 効 成 分
,trr) al'/-/V
添 加
精 製 自糖 、 軽 質 無 水 ケ イ酸 、酸 化 チ タ ン、 キサ ン タ ンガ ム 、
酸 ナ トリ ウム 水 和 物 、無 水 クエ ン酸 、 安 息香 酸 ナ トリウム 、
2800mC
ク
香
工料
物
2性 状
白色の粉末又は塊 (懸濁 して用いるシ ロ ップ剤)
効能 ・効果】
【
下記 の重症又は難治性真菌感染症
・侵襲性 アスペル ギル ス症、肺アスペ ルギ ローマ、慢性壊死性肺
アスペル ギル ス症
・カ ンジダ血症 、食道カ ンジダ症、カ ンジ ダ腹膜炎、気管支 ・肺
カンジダ症
・ク リプ トコックス髄膜炎、肺 ク リプ トコ ックス症
・フサ リウム症
・スケ ドスポ リウム症
造血幹細胞移植患者 にお ける深在性真菌症 の予防
2002年 3月
[効能 ・効果に関連す る使用上の注意]
カ ンジダ感染 の治療 については、他 の抗真菌剤 が無効あるいは忍
禁 忌 (次の患者には投与しないこと)】
【
(1)次 の薬剤 を投与中の患者 :リ フ ァンピシン、 リフ ァブチ ン、 エ
フ ァビレンツ、 リ トナ ビル 、カル バマゼ ピン、長時間作用型 バ
ル ビツール酸誘導体、 ピモ ジ ド、キニジン硫酸塩水和物、麦角
201● 年 ●月
小児 (12歳 以上 で体重
5 0 k g 以上)
通常、ボ リコナゾール として初 日は 1 回
3 0 0 m g を 1 日 2 回 、2 日 日以降は 1 回
1 5 0 m g 又 は 1 回 2 0 0 m g を 1 日 2 回 食間
に経 口投与す る。 なお、患者の状態に応
じて、又は効果不十分の場合 には、増量
で きるが、初 日投与量の上限は 1 回 4 0 0
m g l 日 2 回 、2 日 日以降投与量 の上限は
1 回 3 0 0 m g l 日 2 回 まで とす る。
通常、ボ リコナゾール として初 日は 1 回
1 5 0 m g を 1 日 2 回 、2 日 日以降は 1 回
1 0 0 m g を 1 日 2 回 食間 に経 口投与す る。
なお、患者の状態 に応 じて、又 は効果不
十分 の場合には 2 日 日以降の投与量を 1
回 1 5 0 m g l 日2 回 まで増量できる。
ボ リコナ ゾール 注射剤 による投与を行 っ
た後、通常、ボ ソコナゾール として 1回
9m♂ 贈 を 1日 2回 食間に経 口投与す る。
なお、患者の状態 に応 じて、又は効果不
十分 の場合には lmり 聴 ずつ増量 し、忍
容性 が不十分 の場合には lmg/kgずつ減
量す る (最大投与量 として 350mgを 用い
た場合は 50mgず つ減量す る)。
ただ し、1回 350mg l日 2回 を上限 とす
る。
ボ リコナ ゾール 注射剤 による投与を行 つ
た後 、通常、ボ リコナ ゾール として 1 回
2 0 0 m g を 1 日 2 回 食間に経 口投与す る。
なお、患者 の状態 に応 じて、又 は効果不
十分 の場合には 1 回 3 0 0 m g l 日2 回 まで
増量 できる。
￨ [ 用法 ・用量に関連する使用上の注意]
! ( 1 ) 注 射剤からボ リコナゾール の投与を開始 した成人患者におい
て、経 口投与可能である と医師が判断 した場合は、錠剤又 は ド
ライシ ロップに切 り替 えることができる。
小児 においては、
注射剤 か らボ リコナゾールの投与を開始す る
こと。患者 の状態 に応 じて、経 口投与可能であると医師が判断
した場合に、
錠剤又は ドライ シ ロ ップに切 り替えることができ
るが、投与開始か ら1 週間未満で注射剤 か ら経 口剤に変更 した
際 の有効性及び安全性 は検討 されていないため慎重 に判断す
ること。[「
薬物動態」の項参照]な お,ボ リコナゾール 注射剤
では食道カ ンジダ症 の適応はないため, 小児 の食道 カ ンジダ症
に対す る本剤 の使用は推奨 されない。
腎機能障害 の ある患者で注射剤 の投与がで きない成人患者 に
対 しては、錠剤又は ドライシロ ップを使用す るこ と。
軽度∼ 中等度 の肝機能低下 ( C h n d P u g h類
分クラスA 、 B の 肝硬
3 相 互作用
本剤は、肝代謝酵素 C Y P 2 C 1 9 、2 C 9 及び3 A 4 で代謝 され、C Y P 2 C 1 9 、
2 C 9 及び3 A 4 の阻害作用 を有す る し ν
ブ
“
″) 。
C Y P 3 A に 対す る阻害作用は強い。
変に相 当) が ある患者では投与初 日は通常の初 日投与量 とし、
2 日 日以降は通常の2 日 日以降投与量の半量 とす ること。 [ 「
薬物
動態」の項参照]
投 与期 間 中 は血 中濃度 をモ ニ タ リングす るこ とが望 ま しい。
その他 の注意」 の項参照]
[「
(6)小 児で用量 を増減す る時には,患 者 の状態を十分に観察 し,効
果及び副作用 の発現 を考慮 して,必 要最小限の増量又は減量に
とどめること。ただ し、原則 として、投与開始後及び増量後、
少なくとも3日間は増量 しない こと。
(7)懸 濁液調製法 :本剤は1瓶について46 mLの水 を加 えて懸濁す る
と濃度 は40 mg/mLとなる。 [「
適用上 の注意」の項参照]
(8)造 血幹細胞移植患者 における深在性真菌症 の予防 については、
好中球数 が500/mm3以上に回復す る、又は免疫抑制剤 の投与終
了な ど、適切 な時期 に投与を終了す ること。 [臨床試験 におい
て、180日を超 えた投与の有効性及び安全性 は検討 され ていな
(1)併
用禁忌 (併用 しないこと)
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法
ソファンピシン
( リマクタン、アプテ
シン、リファジン)
リフ ァ ン ピ シ ン との 併 用 に よ
リフ ァ ン ピ シ ンは 、 本 剤 の 代
り、 本 剤 の C..ス
は93% AUC
1)。
/。
は 、 96・
n少 した
謝 酵 素 (CYP3A4)を 誘 導 す
ソファプチン
( ミコプテ ィ ン)
エフ ァビ レンツ
( ストック リン)
い。]
【
使用上の注意】
1慎 重投与 (次の患者には慎重に投与す る こと)
(1)薬 物過敏症 の既往歴 の ある患者
(2)重 度 の肝機能低下のあ る患者 [重度 の肝機能低下 (Child Pugh分
類 クラス Cの 肝硬変 に相 当)の ある患者での薬物動態、安全性
は検討 され ていないため、重度肝機能低下 のある患者 へ の本剤
投与の際 は、定期的に検査を行 うな ど観察を十分に行 うこと。]
(3)不 整脈 を有す る患者及び不整脈 を発現 しやすい状態 にある患者
[「
重要 な基本的注意」、 「
副作用」 の項参照]
ー
ー
(4)遺 伝性 フル ク ト ス不耐症、グル コ ス ・ガラク トー ス吸収不
ー
ー
・
マル
全症又はスクラ ゼ イ ソ
タ ゼ欠損症 の患者
2重 要な基本的注意
(1)電 解質異常 のため、不整脈 を発現 しやすい状態 にあ る患者 に投
与する場合は、投与前に電解質異常 (カリウム、マ グネ シ ウム、
カルシウム)を 補正す ること。 また、本剤 と電解 質異常 を生 じ
させる可能性 の ある血液製剤 を同時に投与 しない こと。
(2)本 剤 の投与 に際 しては必要に応 じて血液検査、腎機 能検査 を行
い、異常が認 め られ た場合は、減量あるいは投与 中止 を考慮す
ること。
(3)本 剤 の投与 に際 しては、ア レル ギー既往歴 、薬物過敏症等につ
いて十分 な問診 を行 うこと。
(4)視 神経炎 、視神経乳頭浮腫等の眼障害があ らわれ 、本剤投与 中
止後 も差 明、霧視 、視覚障害等の症状が持続す ることがあるの
リトナ ビル
( ノー ビア)
リ トナ ビル含有製剤
( カレ トラ)
カル バマゼ ピン
(テグ レ トー ル)
長時間作用型 パル ビツー
ル酸誘導体
パル ビター ル 、 フェノ
ハル ビター ル
投与を中止す ること。やむを得ず投与を継続す る場合 は、皮膚
科医を定期的 に受診す るよ う指導 し、前癌病変の早期発 見に留
その他 の注意」の項参照]
意する こと。 [「
(6)本 剤 はCYP3Aに 対す る強 い阻害作用 を有す るため、患者 の併用
薬剤に注意 し、併用薬 にCYP3Aに よ り薬物動態学的相互作用 を
受 けやす い薬剤 (「
併用注意Jの 項に記載されていない薬剤 も含
む。)が 含 まれている場合は、必 要に応 じて併用薬 の減量を考慮
す るな ど慎重 に投与す ること。 [「
相互作用」 の項及 び 「
薬物動
態」の項参照]
リフ ァプ チ ンは 、 本 剤 の 代 謝
り、 本 剤 の C量 は69%、 AUC
1)。
は 78%減 少 した
T 3 A 4 ) を 誘 導 す る。
酵 素 (C■
本 剤 との 併 用 に よ リ リフ ァ プ
チ ン の CmMは 30倍 、AUCは
43倍 増 加 した つ。
本 剤 は リフ ァプ チ ン の 代 謝 酵
素 ( C V T 3 A 4 ) を 阻 害 す る。
エ フ ァ ビ レ ン ツ との併 用 に よ
エ フ ァ ビ レン ツ は 、 本 剤 の 代
り、 本 剤 の C直 は61%、 AUC
〕
は 770/1少 した 。
謝 酵 素
本 剤 との 併 用 に よ リエ フ ァ ビ
レ ン ツ のC..`は14倍 、AUCは
14倍 増 加 した ".
本剤 はエ ファビレンツの代謝
酵素 ( C V T 3 A 4 ) を 阻害す る。
(CYP2C19及 び
C Y P 2 C 9 ) を 誘 導 す る。
リ トナ ビル との 併 用 に よ り、
リ トナ ビル は 、本 剤 の 代 謝 酵
本 剤 の C.ュ ￨ま66%、 AUCは
82%減 少 した ゛。
素 (CYP2C19及 び CYP2C9)
を誘 導 す る。
こ れ らの 薬 剤 との 併 用 に よ
これ らの薬 剤 は 本 剤 の 代 謝
り、 本 剤 の 代 謝 が促 進 され 血
? 3 A 4 ) を 誘 導 す る。
酵素 (Cマ
中濃 度 が減 少 す るお それ が あ
る。
本 剤 との 併 用 に よ り、 これ ら
の 薬 剤 の血 中濃 度 が増 加 し、
キニジン硫酸塩水和物
( 硫酸 キニ ジン)
QT延 長 、 心 室性 不整脈
( 3 o r s a d e s d c p o u含む)
ltcsを
な どの心血管系の副作用 をヲ￨
き起 こすおそれがある。
本 剤 は これ らの薬 剤 の 代 謝 酵
素 ( C Y P 3 A 4 ) を 阻 害 す る。
麦角アルカロイ ド
本 剤 との 併 用 に よ り、 これ ら 本剤 は これ ら薬剤の代謝辞 素
エツ
レゴ タミン (エル ヨ の 薬 剤 の 血 中濃 度 が 増 加 し、
( C Y P 3 A 4 ) を 阻害す る。
タ ミン酒石酸塩、ジ ヒ 麦 角 中 毒 を 引 き起 こす お そ れ
ドロエル ゴ タ ミンメシ が あ る。
ル 酸塩)含 有製剤 (ク
リア ミン配合錠、ジ ヒ
デル ゴ ッ ト)
トリアプラム
( ハルシオン)
本 剤 との併 用 に よ り、ト リア
プ ラ ム の 血 中濃 度 が増加 し、
本 剤 は トリア プ ラ ム の 代 謝酵
素 (CYP3A4)を
阻 害 す る。
作 用 の 増 強 や 作 用 時 間延 長 を
引 き起 こす お そ れ が あ る。
(2)併 用注意 (併用に注意すること)
薬剤名等
抗てんかん薬
フェニ トイ ン
で、本剤 を投与す る患者 にはあ らか じめ説明 し、必要 に応 じて
ことc本 剤投 与中に光線過敏性反応 が発現 した場合 は、本剤 の
る。
リ フ ァ プ チ ン との 併 用 に よ
ビモ ジ ド
( オー ラップ)
眼科専門医を受診す るよ う指導す ること。
(5)光線過敏性反応 があ らわれ ることがあるので、本剤投与 中は長
袖 の衣服 、帽子等 の着用によ り日光の照射 を避 け、 日焼 け止 め
効果 の高 いサ ンス ク リー ンの使用 によ り紫外線 の照射 を避 ける
機序 ・危険因子
HIVプ ロテア ー ゼ 阻害薬
(インジナ ビル を除 く)
サ キ ナ ビル メ シル 酸
塩 、 アンプ レナ ビル 、
ネ ル フィナ ビル メシル
酸塩
臨床症状 ・措置方法
機序 ・危険因子
フ ェ ニ トイ ン と の 併 用 に よ
フ ェ ニ トイ ン は 、本 剤 の 代 謝
り、 本 剤 の Cコ山 は49%、 AUC
/6少 した り。
は 69・
酵 素 ( C Y T 3 A 4 ) を 誘 導 す る。
本 剤 との併 用 に よ り、 フ ェニ
本 剤 は フ ェ ニ トイ ン の 代 講
トイ ン のC_.は 17倍 、AUCは
18倍 増 加 した つ。
素 ( C Y P 2 C 9 ) を 阻 害 す る。
本剤 との 併 用 に よ り、 これ ら
レ ,"試
の 薬 剤 の血 中濃 度 が 増加 す る
剤 は これ らの薬 剤 の 代 謝酵 素
゛
(CYP3A4)を 阻 害 した 。
お そ れ が あ る。
験 結 果 にお い て 、 本
これ らの薬 剤 との併 用 に よ ル ,"試 験 にお い て 、 これ ら
り、本剤 の血 中濃度が増加す の 薬 剤 は 本 剤 の 代 謝 酵 素
゛
るおそれがあ る。
(CYP3A4)を 阻 害 した .
薬剤 名等
非ヌ クレオ シ ド逆転 写酵
素阻害薬 (NH)
デラ ビル ジ ンメシル 酸
臨床症状 ・措置方法
機序 ・危険因子
これ らの薬 剤 との併 用 に よ レ ,"試 験 結 果 に お い て 、 こ
り、本剤 の血 中濃度 が増加す れ らの 薬 剤 は 本 剤 の代 謝 酵 素
(CYP3●4)を
るおそれがある。
つ
阻 害 した 。
塩
これ らの薬 剤 との併 用 に よ これ らの 薬 剤 は 本 剤 の代 謝 酵
り、本剤 の血 中濃度 が減少す 素 (CVT3A4)を 誘 導 す るお
るおそれがある。
そ れ が あ る。
′
"試 験結果 にお いて 、本
本剤 との併用 によ り、 これ ら 771ν
の薬剤 の血 中濃度が増加す る 剤 は これ らの薬剤 の代謝群 素
つ
おそれがある。
(CYP3“ )を 阻害 した 。
免疫抑制剤
シク ロスポ リン、 タ
ク ロ リムス水和物
本 剤 との併 用 に よ り、 シ ク ロ
ス ポ リン の C口"は 11倍 、
17倍 増 加 した い。
AUCは
本剤 は これ らの薬剤 の代謝群
素 ( C Y P 3 A 4 ) を 阻害す る。
本 剤 との併 用 に よ り、 タ ク ロ
リム ス の C嗅 は 22倍 、AUC
は 32倍 増 カロした '。
本 剤 との併 用 に よ り、 プ ロ ト 本剤 は ワル ファ リンの代謝群
ロ ン ピ ン 時 間 が 19倍 延 長 し 素 (CⅥ"C9)を 阻害す る。
l )。.
た
プ ロ トンポ ンプ阻害薬
オメプ ラゾール
本 剤 との併 用 に よ り、 オ メ プ
ラ ゾ ー ル の Q囃 は22倍 、AUC
n)。
は 38倍 増加 した
ミダゾラ ム
I I N I I G C o元
A還
酵 素 阻害
本剤 との併用に より、これ ら ル , " 試 験 に お い て 、 本 剤 は
の薬剤 の血 中濃度が増加す る こ れ ら の 薬 剤 の 代 謝 酵 素
'')。
おそれがある。
(CYP"V)を
阻 害 した
ジアゼパム
本剤 はオメプ ラゾール の代謝
酵素 (CYP2C19及 びCYP3A4)
を阻害す る。
本 剤 との併 用 に よ り、 ジ アゼ
ノくム のAUCは 増 カロし、血 中濃
コ
度 半減 期 は延 長 した ヽ
本 剤 は ジ ア ゼ パ ム の 代 謝酵 素
ゾルビデム
本 剤 との併 用 に よ り、 ゾル ピ
デ ム のC“ .は 12倍 、AUCは 15
1・
倍 増 加 した 。
本剤 はゾル ピデ ムの代謝酵 素
(CYP3“ 及 びCⅥ"C9)を 阻
害す る。
スル ホニル 尿 素 系 血 糖 降
本剤 との併用によ り、 これ ら 本剤 は これ らの薬剤 の代謝書
の薬剤 の血 中濃度が増カロ
す る 素 (CYP2C9)を 阻害す る。
おそれがある。
下薬
トルプタミド
ビ ンカ ア ル カ ロ イ ド系 抗
悪性 腫 瘍 薬
ピン ク リス チ ン硫 酸 塩
本 剤 との併 用 に よ り、 これ ら
の 薬 剤 の血 中濃 度 が増 加 す る
(aT3A4及
び CYP2C19)を
阻 害 す る.
本剤 は これ らの楽剤 の代謝酵
` ) を 阻害す る。
素 (CVT3´
お それ が あ る。
ビ ンプ ラ ス テ ン硫 酸 塩
メ サ ドン塩 酸 塩
本 剤 との併 用 に よ り、 メサ ド
ン の C“ xが 307%、 AUCが
造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防
承認時 の造血幹細胞移植 患者 を対象 とした2つの海外臨床試験 にお
ける副作用発現率 (臨床検査値異常を含む)は 、536%(149例 /278
例)で あつた。主な副作用 は、肝毒性 (76%)、 悪心 (65%)、 視力
障害 (58%)肝 機能検査異常 (50%)、 頭痛 (50%)等 であった。
(1)重 大な目1作用
1)シ ヨツク、アナ フイラキシー (頻度不明注)):シ ョック、アナ
フィラキシー があ らわれ ることがあるので、観察 を十分に行 い、
と。
N)(頻
2)中 毒性表皮壊死融解症 (Toxic EPidcnnal Necrolvsis:■
候群)(頻 度
度不明注))、皮膚粘膜眼症候群 (Stevens_Johnson症
不明注))、多形紅斑 (頻度不明わ):中 毒性表皮壊死融解症 、皮
膚粘膜眼症候群 、多形紅斑等があらわれ ることがあるので 、皮
疹等の症状 があ らわれた場合には投与を中止 し、
適切 な処置 を
行 うこと。
3)肝 障害 (50%):重 篤な肝障害 (肝炎、黄疸、肝不全、肝性昏
死亡例 も報告 されてい るので、
睡等)があ らわれ る ことが あ り、
投与にあた つて は、観察 を十分に行 い、必要に応 じて肝機能検
査 を定期的 (月に 1∼2回)に 行 うこと。異常が認 め られた場合
には投与を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
4)心 電図QT延 長 (頻度不明注))、
心室頻拍 (10%)、心室細動 (頻
))、
度不明注))、不整脈 (頻度不明注 完全房室 プロック (頻度不
含 む)、
明注)):心電図QT延 長、心室頻拍 (torsadcs de pointcsを
心室細動、不整 脈、完全房室ブ ロック、心室性 二段脈 、心室性
期外収縮、頻脈等があ らわれることがあるので、定期 的に心電
図検査を行 うな ど観察 を十分に行 い、異常が認 められた場合 に
は投与を中止 し、適切 な処置を行 うこと。
5)心 不全 (30%〉 :心不全があらわれ ることがあるので 、心機能
に関する異常が認 め られた場合 には投与 を中止 し、適切 な処置
を行 うこと。
6)腎 障害 (10%):重 篤な腎障害 (急性腎不全、腎炎、腎尿細管
壊死等)が あらわれ ることがあるので、定期的に腎機 能検査 を
行 うなど観 察を十分に行 い、異常 が認 め られた場合 には投与を
472%増 加 した。
本 剤 との併 用 に よ り、 オ キ シ
ヨ ドン のC..xと AUCが 増 加 し
I"。
た
フェンタニル
本 剤 との 併 用 に よ り、 フ ェ ン
10。
タ ニ ル のAUCが 増 加 した
イププロフェン、ジクロ
フェナク
本 剤 と の 併 用 に よ り、 こ れ ら
増加 し
本剤Iまこれ らの楽剤 の代謝酵
素 (CYP2C9)を 阻害す る。
経 口避妊薬
ノル エ チ ス テ ロン エ
チ ニルエ ス トラジオ ー
ノル エ チ ステ ロン ・エ チ ニル
エ ス トラジオール との併用に
これ らの薬剤 は本剤 の代謝酵
素 (CYP2C19)を 阻害す る。
の 薬 剤 のCmxと AUCが
171,,。
た
加 (70%)、ALP増 カロ(70%)、ALT(GPT)
/ .)、不
増加 (60%)、霧視 (50%)、 肝障害 (50%)、 食欲不振 (50°
眠症 (50%)等 であった。
適切 な処置 を行 うこ
異常が認 め られた場合 には投与を中止 し、
クマ リン系抗凝血薬
フル フ ァ リンカ リウム
薬
頭痛 (80%)、AST(GOT)増
よ り、本剤 のC暉 は14%、AUC
は46%増 加 した。.
本剤 との併用 によ り、エ チ ニ 本剤 は これ らの薬剤 の代謝酵
ル エ ス トラジオ ール のCm疇は 素 (CYP鍋4)を 阻害す る。
36%、 AUCは 61%増 カロし、ノ
ル エ テ ステ ロンのCm_は
1 5 % 、A U C は 5 3 % 増カロした ' ) 。
セ イ ヨ ウオ トギ リ ソ ウ セ イ ヨウオ トギ リソウとの併 セ イ ヨ ウオ トギ リ ソ ウは 、本
セ ン ト ・ 用に より、本剤 のAUCは 59% 剤 の 代 謝 酵 素 (CYP3A4)を
( S t J o h tVlbsrヽt 、
ジ ョー ンズ ・フー ト) 含 減少 した2C。本剤投与時 はセ 誘 導 す る。
イ ヨ ウオ トギ リソウ含有食品
有食 品
を摂取 しない よ う注意す るこ
と。
21_24)
4 冨 J 作用
重症又は難治性真菌感染症
成人 の承認 時 (錠及 び静注用) における国内臨床試験での副作用発
現率 (臨床検査値異常 を含む) は、総症例 1 0 0 例中8 0 例 ( 8 0 0 % ) で
CP
あった。主 な副作用 は、差明 ( 2 5 0 % ) 、視覚障害 ( 2 4 0 % ) 、γ―
増加 (110%)、 悪心 (80%)、 嘔吐 ( 8 0 % ) 、肝機 能異常 ( 8 0 % ) 、
中止 し、適切な処置 を行 うこと。
7)呼 吸窮迫症候群 (頻度不明注)):呼 吸窮迫症候群があ らわれ る
ことがあるので 、観察を十分 に行い、異常が認 め られた場合 に
は投与を中止 し、適切 な処置を行 うこと。
8)ギ ラン ・パ レー症候群 (頻度不明注)):ギ ラン ・バ レー症候群
があらわれ ることがあるので、観察を十分 に行い、異常 が認 め
られた場合 には投与を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
9)血 液障害 (200/。
):骨 髄抑制、汎血球減少、再生不 良性貧血、
無顆粒球症 、
播種性血管内凝固等 の重篤 な血液障害があ らわれ
ることがあ るので、定期的に検査を行 うな ど観察 を十分 に行い、
適切 な処置 を行 うこ
異常が認 め られた場合 には投与を中止 し、
と。
10)偽膜性大腸 炎 (頻度不明注)):偽膜性大腸炎等 の重篤 な大腸炎
があ らわれ るこ とがあるので、腹痛、下痢があ らわれた場合 に
は投与を中止 し、適切 な処置を行 うこと。
11)痙摯 (頻度不明注)):痙 攣等の神経障害があ らわれ る ことがあ
るので、このよ うな症状 が認 め られた場合には投与を中止す る
な ど、適切 な処置 を行 うこと。
12)横紋筋融解症 (頻度不明注)):筋 肉痛、脱力感 、CK(CPKl上
昇、血 中及 び尿 中 ミオグ ロビン上昇 を特徴 とす る横紋筋融解症
があ らわれ るこ とがあるので、観察を十分に行 い、異常 が認 め
られた場合 には、投与を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
13)間質性肺炎 (頻度不明注)):間 質性肺炎があ らわれ る ことがあ
るので、咳嗽、呼吸困難 、発熱、肺音 の異常 (捻髪音)等 が認
め られた場合 には、速やかに胸部線 、胸部CT、血清 マ ー カー
等の検査 を実施 し、本剤 の投与を中止す るとともに、副腎皮質
ホルモ ン剤 の投与等 の適切 な処置 を行 うこ と。
14)低血糖 (頻度不明注)):重 篤 な低血糖があ らわれ ることがある
ので、観察 を十分に行 い 、異常が認 め られた場合 には投与を中
止 し、適切 な処置 を行 うこと。
15)意識障害 (頻度不明注)):意 識消失、意識 レベル の低 下等 の意
識障害があ らわれ ることがあるので、観察 を十分 に行 い、異常
が認 め られた場合 には投与を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
注):自発報告又は外国で認められている副作用のため頻度不明。
0)そ の他の副作用
次 の よ うな副作用が認 め られた場合 は、必 要に応 じ、減量、投与
中止等 の適切 な処置 を行 うこと。
1∼5%未 満
頻度不明注)
血液及 び リン
パ系障害
白血球減少症 、血小板 減少
症
貧血 、ノ ンパ 節 症
心臓 障 害
動 悸 、心曇 液 貯留
肺水腫 、脚プ ロ ッ
ク
耳 ・迷 路 障 害
聴 党 過 敏 、 耳 鳴 、 回 転 r■眩
5%以 上
量
内分 泌 障 害
ADH不 適 合 分 泌
副 腎皮 質機 能 不
全 、 甲状 腺 機 能 克
進 症 、 甲状腺機 能
低 下症
眼障害
羞明、霧視、視覚障害
眼 の 異 常感 、調 節 障 害 、 色
眼 瞼 炎 、視 神 経 炎 、
覚 異 常 、複 視 、眼 瞼 浮 腫 、
強 膜 炎 、角 膜 混 濁 、
流 涙 増 加 、縮 瞳 、視 神 経 乳
視神経 萎縮
頭 浮 腫 、 光 視 症 、綱 膜 滲 出
管 瘤 、網 膜 裂 孔 、網 膜 血 管
炎 、黄 視症
悪 心、嘔吐
腹部膨満、口唇 のひび割 れ、
便秘 、下痢 、消化不 良、 胃
潰瘍、痔核 、イ レ ウス 、 ロ
唇 乾燥 、 日唇粘膜脱落 、 ロ
唇炎、逆流性食道炎 、 口内
腹 痛 、 胃腸 炎 、 十
二 指 腸 炎 、歯 肉 炎 、
舌炎 、 膵 炎 、舌 浮
腫 、腹 膜 炎
無 力 症 、I I I 痛
、胸 部 圧 迫 感 、 悪 寒 、 注 射 部 位 反
異 常感 、 倦 怠感 、 末 梢 性 浮 応 ′
炎 症 、イ ン フル
投与 局 所様 態
腫 、発 熱 、 口渇
肝胆道系障害
エ ンザ 症 候 群
胆 曇炎 、胆石症 、
肝腫大
感染症及び寄
生虫症
代翻及び栄養
副鼻腔 炎
食欲 不振
障害
高血 糖 、 高 カ リウム血 症 、
高 コ レ ス テ ロー ル
低 カ リウ ム血 症
血 症 、 低 ナ トリウ
ム血症
筋骨格及び結
合組織障害
神経 系障害
頭痛
背 部 痛 、 四 肢痛
関 節 炎 、骨膜 炎
認 知 不 能 症 、健 忘 、 浮 動性
め ま い 、 味 覚 異 常 、感 覚 減
錯 感 覚 、 失 調 、脳
浮 腫 、筋 緊 張克 進 、
退 、傾 眠 、会 話 障 害 、 振 戦 、 眼 振 、 失 神 、 注 視
視 野欠 損
痙攣 、 錐 体外 路症
侯 群 、 末 梢性 ニ ュ
ー ロパ チ ー
精神障害
不眠 症
錯乱状態 、幻覚、幻聴 、幻
視
腎及び尿路障
害
呼吸器、気管
うつ病、不安、激
越
血 尿 、 アル プ ミン
尿
喀血
カル シ ウム増 加 、 血 中 ク レ
ア チ エ ン 増 カロ、 LDH増 加 、
血 中 カ リ ウ ム減 少 、 血 中 カ
リウム増 加 、 血 圧 低 下 、 血
圧 上 昇 、フ ィ プ リンDダ イ マ
ー 増加
、血 清Π)P増 加 、膵 ア
ミラ ー ゼ 増 加 、好 酸 球 増 加 、
血小 板数 減 少
注 :自発報告又は外国で認められている副作用のため頻度不明。
発現頻度は重症又は難治性真菌感染症の承認時の国内臨床試験の結果に基づ
いている。
5高 齢者へ の投与
一般 に高齢者では生理機能が低下 しているので
、用量に留意す るな
ど慎重に投与するこ と。
6妊 婦、産婦、授手L婦等へ の投与25,%)
(1)動 物実験 で催奇形性作用が報告 されてい るので、妊婦又 は妊娠
して い る可能性 の あ る婦 人 に は投 与 しな い こ と。 [ラ ッ ト
10 mgkg以上投与 において催奇形性 (口蓋裂、水腎症/尿 管水腫)、
与 において胎児毒性 (胎児死亡率増加 、骨格
ウサギ100 mg/kg投
変異等)が 認 め られ た。]
(2)授 乳 中の婦人 へ の投与 に関す る安全性 は確立 されていないので、
授乳 中の婦人 には治療上の有益性 が危険性 を上回 る と判 断 され
る場合 のみ投与す ること (母乳 中へ の移行 は不明であるため、
(1)未熟児、新生児 、平L児又は2歳未満 の幼児 に対す る安全性 は確立
していない (本剤 の使用経験はない)。
(2)小 児で光線過敏性反応及び皮膚扁平上皮癌が発 現 した報告 もあ
るので、 日光の照射 を避 ける こ と。小児で皮膚弾力性 の低下、
を避 け、投与中止後 も観察を行 うことが望ま しい。
8過 量投与272め
外国で健康成人に本剤 (錠剤)を 1600 mg単回投与 した際、
視覚異常、
色視症、頭痛 、浮動性 めまい、幻覚、不眠症、差明等が認 め られた。
本剤 に対す る解毒剤 は明 らかでないため、本剤 の過量投与時 には、
患者 の臨床状態を観 察す るな ど一般的な支持療法及び対症療法 を行
うこと。必要に応 じて、 胃洗浄等 を行 うな どして未吸収 の薬剤 を除
去す ること。
9適 用上の注意
(1)調製 方法
固 ま りがない よ うに、粒子がば らば らになるまで瓶 を軽 くたた
き、46 mLの水 を瓶 に加 えよく振 り混ぜ ること。濃度は40 mg/mL
となる。
o)投 与時
十分に振 り混ぜ てか ら、正確 に1回量 を測 り取 ること。
(3)保存 時
懸濁液に調製後 は、凍結 を避 け、30℃以下で保存 し、2週間以 内
に使用す ること。処方 された服用期間後の残液 は、廃棄す る こ
10そ の他の注意
皮 膚 乾 燥 、湿 疹 、紅 斑 、結
顔 面 浮 腫 、斑 状 丘
節 性 紅 斑 、発 疹 、毛 髪 変 色 、 疹 状 皮 疹 、脱 毛 症 、
光 線 過 敏 性 反応 、 多 汗 、 そ
う痒 症 、 丘 疹 、 皮 膚 落 屑
剥脱 性 皮 膚 炎 、紫
斑 、 固 定薬疹 、 乾
癬 、 華 麻 疹 、血 管
浮 腫 、 皮 膚 エ リテ
マ トー デ ス 、 偽 性
ポル フ ィ リン症
血管障害
頻度不明注)
BⅧ 増カ
ロ
と。
支及び縦隔障
害
皮膚及び皮下
組織 障害
1∼5%未 満
血 中 ビ リル ビ ン 増 加 、 血 中
色素の沈着や脱失等 の光老化 が認 め られた場合 は、 日光 の照射
炎
全身 障害 及 び
5%以 上
ALT(CIPT)増力日、AST
(GOT)増 カロ、AIP
‐
GTP増 カロ
増加、γ
授乳中の婦人には授乎しを避 け させ ること)。
7小 児等へ の投与
物 、網 膜 出血 、網 膜 毛 細 血
胃腸障害
臨 床 検査
潮紅
低 血圧 、血栓 性 静
脈 炎 、 静 脈炎 、 リ
ンパ 管 炎
(1)外 国人患者 において、ボ リコナ ゾール の血 漿中濃度 と肝機能検
査値異常発現率 の間 に統計的 に有意 な関連性 が認 め られた。日
本人健康成人 においては、肝機能障害が発生 した症例で、かつ 、
血漿中濃度が測定 されていた症 」lJの
血漿 中濃度 トラフ値 はいず
れ も45 μ
g/mL以上で あった。 また、国内臨床試験では有効性 及
び安全性 に応 じた投与量の調整 にカロえ、 目安 として トラフ血漿
中濃度が45 μ
g/mL以 上の場合、必要 に応 じて投与量 を減量す る
血中濃度モニ タ リン グを実施 した。国内外 の臨床試験 デ ー タか
らは肝機能検査値異 常 の出現 を予測す る血漿中濃度 の閾値 は認
められていない。
(2)本 剤投与後に、皮膚扁平上皮癌及び悪性黒色腫が発生 した との
報告がある。 また,本 剤長期投与 中に、光線過敏性反応 を発 現
している患者 で皮膚扁平上皮癌及 び悪性黒色腫が発生 した との
報告がある。
【
薬物動態】
1血 漿中濃度
2"
(1)健 康成人 における単回投与時の血 漿中濃度
200、
日本人健康成人男性 (各用量6例)に 、ボ リコナゾール 100、
300及び400 mgを空腹時に単回経 口投与 した とき、消失半減期は
用量に依存 して延長 し、AUC及 びCコ
Ⅸは用量に対 して非線形の増
カロを示 した。
腎一 ︺
Ｌ
技
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ag li nll l
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511
11ヽ
31[1
1=133
115111ヽ
13 1231
:0
1lJ.
il(]11
,70,
t41'
,S2,
lS t42
●1 ヽ41
68 131
119(31
各用量6 例、平均値 ( % C V )
3o
( 2 ) 健康成人における反復投与時の血漿 中濃度
ー
ボ ソコナ ゾ ルは、主 にCYP2C19に よ リイ
ιる。CYP2C19に
t謝 さオ
は遺伝 子 多型 が 存在 す るた め、 遺 伝 子 の タイ プ に よ り標 準的
や や 低 い (IIEM:Heteroη
(EM:Extensivc Mctabdizer)、
gOus
E対ensivc Mctabolレ
er)及び低 い (PM:Poor Metabolizcr)酵
素活性
を有す る被験者 に分けて解析 した。
2 回反復投与
日本人健康成人男性 に、ボ リコナゾール 1回200 mg l日
2 回 )し た ところ、EM及 びIIEM
(負荷投与 :初 日に1回400 mg l日
で2日 日、PMで 3日 目にほぼ定常状態 に達 した。
貧 Ｅヽ ３
9
8
CYP2C19遺 伝子型 は、以下の遺伝子型 よ り予測 され る表現型 である。
EIII:CYP2C19*1/'1又 は CヽT2C19■ 1/*17
HELII:CYP2C19■ 1/*2又 は CVT2C19 Ⅲ1/*3
3
PNII:CYT2C19*2/■ 2、CYP2C19*2/+3又 は C■T2C19中3/中
32∼
3●
2生 物学的利用率
ー
ポ ピュ レ シ ョンフ ァーマ コキネティクス解析 か ら、 日本人及び外
国人 にお ける健康成人男性 のボ リコナ ゾー ル の生 物学 的利用率 は
960/。
と推 定 された。国内臨床第Ⅲ相試験における患者 の生物学的利
用率は、ほぼ100%で あ つた。
外国人健康成人 に、ボ リコナゾール200 mg錠又は ドライ シロップを
40 mg/mLの経 口懸濁液 としてボ リコナゾール 1回200 mg l日2回 (負
2回)を 7日間反復投与 した ときの薬物
荷投与 :初 日に1回400 mg l日
動態成績 か ら、200 mg錠と ドライシ ロップが生物学的に同等である
ことが示 された。
3食 事の影響 (外国デー タ)3つ
外国人健康成人に、高脂肪食 (約1000 kCal)を
取 つた直後 にボ リコ
ナゾール を錠剤又は ドライシ ロ ップ として200 mg l日2回7日間反復
経 口投与 した。定常状態 におけるC叫 及びAUCτは空腹時投与 と比較
し、錠剤 ではそれぞれ34%及 び24%低 下 し、ドライ シ ロ ップではそれ
以一
褻 ↓ ︱ ︲ト ト ■ ﹁■ 言 子 察 ≡
ぞれ58%及 び37%低 下 した。Tttxは
食事 により錠剤 では14時 間遅延 し、
ドライシ ロ ップでは15時 間遅延 した。
4分 布3υ
日本人及び外国人健康成人 のボ リコナゾール の定常状態 における分
布容積 は46 νkgと推定 された。
ー
(1)組 織 内移行 (外国デ タ)30
ボ リコナゾール 投与後 1∼10時間 の血 漿 中 ボ リコナ ゾール濃度
に対す る髄液 中ボ リコナ ゾール 濃度 の比 は022∼ 10(中 央値
046)で あった。
3つ
(2)蛋 白結合率
ボ リコナゾールの ヒ ト血 漿蛋 白に対す る結合率 は、58%で あっ
た。
5代 謝37,3ゅ
勲
ー ル
νr r r a 試
は C Y P 2 C 1 9 、 C ■T 2 C 9 及 び
験 にお い て 、 ボ リコナ ゾ
CYP3A4に よつて代謝 され る。
本剤 の主要代謝 物はN‐オキシ ドである。
6排 泄 3つ
ボ リコナ ゾール は、肝代謝 によ り消失 し、単回投与後96時間までに
尿中に未変化体 として投与量の2%未 満 が排泄 され る。
7特 別な集団における薬物動態
(1)肝 機能の低下 した被験者 (外国デー タ)3"
健 康 成 人 にボ リコナ ゾー ル 1回200 mg l日 2回 (負荷 投与 1回
0
24
7HH投
48
72
96
キ問 (h)
与後ロ
31)
(3)小児患者における反復投与時の血漿 中濃度
日本人小児患者 (3∼14歳、 18例)に ボ リコナ ゾール 1回8 mg/kg l
2 回)を 7日間静脈内投与
日2回 (負荷投与 :初 日に1回9 mg/kg l日
した後、ドライ シロ ップ として 1回9 mυkgl日 2回 を7日間反復経 口
投与 した ときの最終投与後 のCnax及
びAUCτの幾何平均値 (範囲)
はそれぞれ722(203∼ 183)μg/mL及び458(100∼ 156)μg h77mL
であった。
CYP2C19 例 数
Calax
遺伝子型
(μg/mL)注
AUCで
D
h/mL)注
(μg・
EM
6
549(203‐ 110)
312(100‐
HEM
10
766(445‐ 183)
493(145-156)
PM
2
123(116,130)
18
722(203‐
Tcax
991(840,117)
183)
458(100-156)
D
808)
(h)注
2)
Pugh分類 クラ
400 mgl日 2回)及 び中等度の肝機能低下者 (Chlld‐
2回 (負荷投与 1回200 mg
スB)に ボ リコナゾール 1回 100 mg l日
l日2回 )を 反復経 口投与 した ときの最終投与後 のAUCTは 両群で
同 じであつた。 この とき血漿 中ボ リコナ ゾール 濃度 は、健康成
人では投与2日 目にはほぼ定常状態 に達 したが、中等度肝機能低
下者 では6日 目まで定常状態 に達 しなかった。
)
(2)腎 機能 の低下 した被験者 (外国デー タ)¨
ニ
レア
の
ン ク リア ラ ンス30∼
チ
下患者
度
腎機
能低
(ク
中等
50 mL/mm)￨こ ボ リコナゾール を反復静脈 内投与 (1回6 mg14kg l
日2回 の負荷投与後、3mν ℃ 55日 間投与)し た とき、腎機能が
正常な被験者 と比べAUC及 びC囃 に有意差 は認 め られなかった。
4)
(3)血 液透析
4時 間 の血液透析 によ り血漿 中ボ リコナ ゾール の8%が 除去 され
た。
38)
15(095‐
臨床成績】
【
1 1(092-22)
2 )42∼
“)
1臨 床効果21∼
(1)重 症又は難治性真菌感染症
成 人 の承認時 にお ける国内60例及 び外 国541例の 臨床試験成績 は
以下の とお りであった。
10(095,11)
10(092-38)
注 1:幾 何平均値 (範囲)又 は幾何平均値 (個々の値)で 示 した。
注 2:中 央値 (範囲)又 は中央値 (個々の値)で 示 した。
12歳 以上 15歳 未満 で体重 50 kg以上 の小児 1例 には、成人 と同様 にボ リコナ ゾ
ール 1回 4 mgkg l日 2回 (負荷投与 :初 日に 1回 6 mνkg l日 2回 )を 7日 間
静脈 内投与 した後、1回 200 mg l日2回 を 7日 間反復経 口投与 した。
疾患別臨床効果
また、侵襲性真菌感染症 の既往 の ある造血幹細胞移植患者 を対象 とし
開発相 (治験N。 )有 効例症 例
疾 患 名
菌 種
国 内第 皿相
(15o1001)
″％ “ И
カ ン シ ダ血 圧
カンジダ
属
食 道 カ ン ジ ダ症
カ ン ジ ダ腹 膜 炎
気 管 支 ・肺 カ ン
ジ ダ症
小 計
(1503077602)
外 国 第 Ⅲ相
(150309/604)
1121
23/38
l1/12
′
、)
(91゛
¨ 一 一
35/61
(574%)
” 朝
慢 性 壊 死性 肺 ア
ス ベ ル ギル ス 症
肺 ア スペ ル ギ ロ
2739
(692%)
小 計
677■9
(563%)
疾 患 名
種
小 計
フサ リクム血症
フサ リウム副鼻
腔炎
フサ リウム眼内
炎
肺 フサ リウム症
とフサ リウム皮
下感染症の併発
効例 ′
症例
外 国 第l l l 相
(150309κ04)
外 国 第 Ⅲ相
(150608)
2‐
dinuorOphcwl)-3-(5‐
■uorowrhidi● 4刹 )-1‐
化 学名 :(2R,3Sl‐
(2,4‐
(1,
2,4‐缶iazol‐
1-yl)butan_2-ol
分 子式 :Ci6H14島斑 0
分子 量 :34931
0/1
構 造式 :
1/3
(455%)
0/3
1/2
22
0ノ
1
F
3/10
(300%)
小 計
(767%)
(563%)
(489%)
162/248
(653%)
(2)造 血幹組胞移植患者 における深在性真菌症の予防
侵襲性真菌感染症 の既往 のない造血幹細胞移植患者 と対象 と して
実施 され た海外第Ⅲ相試 験 (無作為化非盲検並行群間比較試験)
の成績 は、以下の とお りであった^
性 状 :ボ リコナゾール は、 自色 の結 晶性 の粉末である。 メタノー
ル 、アセ トニ トリル又は ジメチル アセ トア ミ ドに溶 けやす
く、エ タノール (995)に やや溶 けやす く、水に極 めて溶
けにくい。
l molL塩酸試液 に溶 ける。
オ クタノール/水系)
分配係数 (logD):169(pH74、 1‐
包
【
装 】
ブイ フェン ドドライ シ ロ ップ2 8 0 0 m g : 1 瓶
主要文献】
【
1 ) 社 内資料 : 薬物動態 に及ぼす ソフ ァ ン ピシン及び五f a b u t l n影響
の
¨
呻
予防成功 率D
群 間 差 「9 5 0 / . 信頼 区 間 1 の
イ トラ コナ ゾ ー ル 群
2)社 内資料
EL20050310037]
薬物動態に及ぼすゴfabutllの
影 響 (海外薬物動態試験)
3)社 内資料
薬物動態 に及ぼす エ フ ァ ビレンツの影響 (海外薬物動態試験)
1 6 3 『7 6 2 5 0 1 %
1)移植後180日間において、以下の項 目をすべて満たし上被験者の割合
0 生 存 していること。
● 侵 襲性真菌感染症の確定診断又は臨床診断がないこと。
● 移 植後100日目までに治験薬が86日以上投与され玉いること。
2)移 植前処置 (骨髄破壊的処置又は骨髄非破壊的処置)並 びに、ド ナー適合
性及び血縁関係 (適合かつ血縁 と、不適合又は非血縁)を 国 としたFlciss
法
して高い感染防御効果 を示 した。
2作 用機序50
ボ リコナゾールは真菌細胞 において 、膜成分 のエル ゴステ ロール 生
合成 を阻害す るこ とにより抗真菌作用 を示す。また、ボ リコナゾー
ル のエル ゴステ ロール生合成阻害作用 は真菌に選択的で、 ラッ ト肝
細胞でのステ ロール 生合成 に対す る影響 は少ない。
般名 :ボ リコナ ゾー ル (voriCOnazole)
略号 :VRCZ
その他 のスケ ド
スポ リウム症
`:09223)
`"
1抗 真菌作用45∼
ー
(1)ボ リコナ ゾ ル は、カンジダ属 、ア スベルギル ス属、ク リプ ト
コ ックス属、フサ リウム属及 びスケ ドスポ リウム属 に対 し,″
ッ
プ
"
で抗真菌活性を示 した。
ー
(2)ボ リコナ ゾ ルは、ア スペル ギル ス属 に対 して殺菌作用 を示 し
一
2″
スケ ドスポ リフ
ム脳感染症
肺 ス ケ ドスポ リ
ウム症
ス ケ ドスポ リウ
ム皮下感染症
ス ケ ドスポ リウ
ム脳感染症 とス
ケ ドスポ リウム
皮下感染症の併
発
ス ケ ドスポ リウ
ム血症
ポ リ コナ ソ ー ル 群
【
薬効薬理】
【
有効成分に関する理化学的知見】
1/2
1/1
小 計
合 計
(3/28例)で あつた。
υ
一
その他のフサ リ
ウム症
ス ケ ドス
ポ リウム
属
て実施 された海外第Ill相
試験 (非盲検非対照試験)に おいて、投与開
始 12ヵ月後までに侵襲性真菌感染症 を発症 した被験者 の割合は 107%
た。
(3)免 疫正常及び免 疫抑制モルモ ッ トの実験的カンジダ症、ク リプ
トコ ックス症、アスペル ギル ス症及 びス ケ ドスポ リウム症 に対
2/6
(333%)
(loo%)
一
一
一
ｍ
フサ リウ
ム属
(150307602)
162″48
(653%)
一
一
ク リプ トコ ック
ス血症 とク リプ
トコ ックス髄膜
炎 の併発
外 国第 Ⅲ相
И 一
屹
Ｈ ″ 一
国内第 皿相
(1501001)
ク リプ トコ ック
ス 随膜炎
肺 ク リプ トコ ッ
クス症
クリプ ト
コックス
属
162248
86
40ノ
(465%)
開発 相 (治験No)有
菌
外 国 第 Ш相
(150608)
1″
侵 襲 性 層 ア スベ
ル ギル ス 症
アスペル
ギル ス 属
外 国第 Ⅲ相
IL20050310038]
I120050310039]
4)社 内資料 :薬物動態 に及 ぼす リ トナ ビル の影響 (海外薬物動態試験)
IL20050310040]
5)Purhns,L ct al:Br J Ciln Pharlllaco1 56(Suppl l):37,2003 1L20040707053]
6)社 内資料 :HⅣ プ ロテアー ゼ 阻害薬 にお けるチ トク ロー ムP450に関連 した
薬物相互作用 (海外 ″"わ 試験)
IL20050310041]
7)社 内資料 :CYP3A4モ
ジ ェ レー ター にお けるチ トク ロー ムP450に 関連 した
薬物相 互作用 (海外 jtt vfrra試
験)
IL20050310042]
8)Romcro,A J Otal i CIh Phannacol■
er 71(4):226,2002
1L20040707176]
9)社 内資料 :タ クロ リムスの薬物動態 に及 ぼす影 響 (海外薬物動態試験)
IL20050310043]
10)Purklns,L ct al:BrJ Clln Phamaoo1 56(Suppl l):24,20031L20040707054]
11)社 内資料 :オ メプ ラゾー ル の薬物動態 に及 ぼす影響 (海外薬物動態試験)
IL20050310044]
12)社 内資料 :テ ス トステ ロン、 ミダゾラムにお けるチ トク ロー ムP450に 関連
蘭 試験)
した薬物相互作用 (海外 177ツ
14) Smi. T.Let al. : Br J Clin Phmcol
IL20050310045]
63 (10) : 941,2007
13) Smi, TLet al. ; Eu J Clin Phmcol
[L20071002034]
63 (l) : 116.2007
15) ttugelberg, N.M.et al. : Eu J Clitr Phmcol
IL20070313251]
65 (3) : 263,2009 [L2009022500r]
16)Saan.TI et al :EurJ Clh PLamaco164(1):25,2008
17)…
cn,VVCt」
IL20080H7022]
:Anhmlcrob Agcnts Chcll10thcr 50(6):1967,2006
1L20060606012]
47)社 内資料 :免 疫抑制 モルモ ッ トにお けるア スペ ル ギル ス全 身感染 に対す る
ルο
試験)
感染防御効果 (海外 ″ッ
[L20050310060]
48)社 内資料 :免疫 抑制 モルモ ッ トにお けるア スペ ル ギル ス肺感染 に対す る感
″ο試験)
染防御効果 (海外功 ッ
[L20050310061]
49)社 内資料 :免疫正 常 モルモ ッ トにお けるCalldlda全
身感染 に対す る感染防御
ッ
ο
試験)
効果 (海外レップ
[L20050310062]
50)社 内資料 :免疫抑制モルモ ットにおけるCalldlda全
身感染に対する感染防御
ルο
試験)
効果 (海外レッ
[L20050310063]
51)社 内資料 :免疫正常及び免疫抑制モルモ ットにおけるCalldlda tlorl abtalls
″ο
全身感染 に対す る感染防御効果 (海外 所 ッ
試験)
[L20050310064]
52)社 内資料 :免疫正常モルモ ッ トにおけ るCDptoooccus肺 感染 に対す る感染防
′ν
″ο試験)
御効果 (海外′
[L20050310065]
53)社 内資料 :免疫正常モルモットにおけるCDptococcus頭蓋内感染に対する感
ルο試験)
染防御効果 (海外レッ
[L20050310066]
54)社 内資料 :免 疫正常モルモ ッ トにお けるス ケ ドスポ リウム全身感染 に対す
″θ
る感染防御効果 (海外 蒻ソ
試験)
[L20050310067]
18)Hl■Lnlnen,VVetal:Fulldam CIh Pllannac。121(6):651,2007
55)社 内資料 :免疫 抑制 モルモ ッ トにおけ るス ケ ドスポ リウム全身感染 に対す
1L200712030971
19)社 内資料 :健 康成人女性 にお ける経 口避妊 薬併用時 の体内動態
56)社 内資料 :真 菌及び ラッ ト肝細胞 のステ ロール合成 に及 ぼす影響 (海外 77j
IL20070H5007]
ο
′
ッ
る感染防御効果 (海外ルソ
試験)
ッ
″“試験)
[L20050310068]
[L20050310069]
20)RellgclsLauscL J ct al:Chn Phamacol Ther 78(1):25,20051L20050812016]
21)社 内資料 :深 在性真菌症 に対す る有効性及び安全性 (国内第Ⅲ相試験)
IL20041124004]
22)社 内資料 :同種 造血幹細胞移植 (HSCT)患 者 にお ける侵襲性真菌感染症
(IFI)の一 次予防試験 (海外第 Ⅲ相試験)
IL20150615074]
23)社 内資料 :同種 幹細胞移植 (scT)患 者 にお ける侵襲性真菌感染症 (IFl)
の二次予防試験 (海外第 Ⅲ相試験 )
fL201506150751
文献請求先】
【
「
主要文献Jに記載 の社内資料 につ きま しても下記にご請求 くだ さい。
フ ァイザー株式会社 製 品情報 セ ンター
7
8 589 東京都渋谷区代 々木 3-22‐
〒151‐
学術情報ダイヤル 0120-664467
FAX
03-3379-3053
24)社 内資料 :造血 幹細胞移植 患者 を対象 とした予防試験で発現 した副作用
rL201506150761
( 海 外 第 I I I 相試 験 )
25)社 内資料 :生殖発生毒性試験 ラ ット胎児の器官形成期投与試験 (海外″
ッ
ルο
試験)
IL20050310046]
26)社 内資料 :生殖発生毒性試 験 ウ サギ胚 ・
胎児発生 に関す る試験 (国内所ッルο
22-7
東京都渋谷区代 々木 3‐
試験)
EL20050310047]
27)社 内資料 :健康成 人 にお ける単回経 口投与時の薬物動態 、安全性及び忍容
性 (海外薬物動態試験)
IL20050310048]
28)社 内資料 :健 常成人に単回投 与 した ときのQTc間隔 に及ぼす影響 (海外試
験)
IL20050310049]
29)社 内資料 :健常成人 にお け る単日経 口投与時 の薬物動態 、食事 の影響及 び
安全性 (国内第 I相 試験)
IL20050317019]
30)社 内資料 :健 常成人 にお ける単回及 び負荷投与を伴 う反復経 口投与時 の薬
物動態 (国内第 I相試験)
ル20050317020]
3 1 ) 社 内資料 : 小児患者 にお け る薬物動態
[L20140815038]
3 2 ) 社 内資料 : 健康成人 にお け るポ ピュ レー シ ョンフ ァーマ コキネテ ィ クス
IL200503100521
3 3 ) 社 内資料 : 国内第Ⅲ相試 験 にお け るポ ピュ レー シ ョンファー マ コキネテ ィ
クス
IL20050310053]
34)社 内資料 :ドライ シロップ と錠剤 の生物 学的同等性
[L20140815039]
35)社 内資料 :薬 物動態 にお よぼす 食事 の影響
IL20050310054]
36)Lutstt l et al i Clln lnfcct Dis 37(5):728,2003
37)Rotty S Jctal :Drug Mctab DisPOs 31(6):731,2003
38)叩 and,R et al:Dmg Metab Dispos 31(5):540,2003
[L20040707110]
[L20040707072]
[L20040707074]
39)社 内資料 :中 等度の肝機 能 障害 を有す る被験者 にお ける反復経 口投与時 の
薬物動態、安全性及び忍容 性 (海外薬物動態試験)
[L20050310055]
40)社 内資料 :腎機能 障害者 にお け る薬物動態、安全性及び忍容性 (海外薬物
動態試験)
[L20050310056]
41)社 内資料 :薬物動態 と安全性 に及 ぼす血液透析 の影響 (海外薬物動態試験 )
EL20050310057]
42)HerbrCCht,R et al:N EnglJ Mcd 347(6):408,2002
43)Perfect.J.R.eral. : ClinlnfectDis 36 t9) : 1122.2003
[L20020909325]
[L20040707126コ
44)社 内資料 :非好中球減少患者 のカンジダ血症の治療における比較試験 (海
外第Ⅲ相試験)
[L20050310058]
45)社 内資料 :ルッ
7rraに
プ
"試 験)
おける抗真菌活性 (海外″ッ
[L2004H24005コ
46)社 内資料 :免疫正常モルモ ッ トにおけるアスペルギルス全身感染に対する
″ο試 験)
感染防御効果 (海外″ ν
【
製造販売 (輸入)】
ファイザー株式会社
[L20050310059]
別紙様式 3
晰 開発表用)
1
2
販
一
売
名
レミケー ド点滴静,劉明 1∞
般
名
イ ンフ リキシマブ (遺伝子組換 え)
3
申請 者 名
4
成分 0含 量
田辺三菱製薬株式会社
1バ イアル 中にイ ンフ リキ シマ ブ 麟
子組換え)を 100 1ng含
有す る
用日
寺溶角準注射剤
<関 節 リウマ チ >
通 常,体 重 lkg当た り 3mgを 1回 の投与量 とし点滴 静注す る.初
回投 与後 ,2週 ,6週 に投与 し,以 後 8週 間 の間隔 で投与 を行 うこ と.
なお,6週 の投与以後,効 果不十分又 は効果 が減弱 した場合 には,投
与量 の増量や投与間隔 の短縮 が可能 である。これ らの投与量 の増 量や
投与間隔 の短縮 は段 階的 に行 う.1回 の体重 lkg当た りの投与量 の上
限は,8週 間 の間隔であれば 10mg,投 与間隔 を短縮 した場合 で あれ
ば 6mgと す る。また ,最 短 の投与間隔は 4週 間 とす る。本斉Jは,メ
トトレキサー ト製斉Jによる治療 に併用 して用 い る こと.
<ベ ー チ ェ ッ ト病 による難治性網膜 ぶ どう膜炎 >
通 常,体 重 lkg当 た り 5mgを 1回 の投与量 とし点滴 静注す る.初
回投 与後 ,2週 ,6週 に投与 し,以 後 8週 間 の 間隔 で投与 を行 うこ と.
<乾 癬 >
通 常,体 重 lkg当 た り 5mgを 1回 の投与量 とし点滴静注す る。初
回投 与後 ,2週 ,6週 に投与 し,以 後 8週 間 の 間隔 で投与 を行 うこ と.
5
用法 ・用量
<強 直性脊椎炎 >
通 常 ,体 重 lkg当 た り 5mgを 1回 の投与量 とし点滴 静注す る.初
回投 与後 ,2週 ,6週 に投与 し,以 後 6∼8週 間 の間隔 で投与 を行 うこ
齢
”
一
と.
<月易管型 ベー チ ェ ッ ト病,神 経型 ベ ー チ ェ ッ ト病,血 管型 ベ ー チ ェ ッ
重
体
1虹 当た り 5mgを
1回 の投与量 とし点滴静注す る
回投 与 後 ,2週 ,6週 に投 与 L_以 後 8週 間 の 間隔 で 投 与 を行 う こ と
なお ,6週 の投与以後,効 果不十分又 は効果 が減弱 した場合 には,体
重 lkA当 た り 10mRを 1回 の投与量 とすることができる.
<ク ロー ン病 >
通 常,体 重 lkg当 た り 5mgを 1回 の投与量 とし点滴 静注す る.初
回投与後,2週 ,6週 に投与 し,以 後 8週 間 の間隔で投与 を行 うこ と.
なお ,6週 の投与以後,効果 が減弱 した場合 には,体重 lkg当た り 10mg
を 1回 の投与量 とす る ことがで き る.
<潰 瘍性大腸炎 >
通常 ,体 重 1聰 当た り 5mgを 1回 の投与量 とし点滴 静注す る.初
回投与後, 2 週 , 6 週 に投与 し, 以 後 8 週 間 の 間隔で投与 を行 うこと.
なお , 本 剤投与時 には, 1 . 2 ミ ク ロン以下 の メ ンブ ランフ ィル ター を
用 いたイ ン ライ ンフ ィル ター を通 して投与す る こと.
( 下線部 は今回追加)
既存治療 で効果不十分な下記疾患
関節 リウマ チ (関節 の構造的損傷 の防止 を含む)
ベ ー チ ェ ッ ト病 による難治性網膜 ぶ ど う膜炎
尋常性乾癬,関 節症性乾癬 ,膿 疱性乾癬 ,乾 癬性紅皮症
強直性脊椎炎
腸管型 ベ ー チ ェ ッ ト病 .神 経型 ベ ーチ ェ ッ ト病,血 管型 ベ ー チ ェ ッ
6
効能 ・効果
卜病
次 のいずれ かの状態 を示 す ク ロー ン病 の治療及 び維持療法 (既存治療
で効果不十分 な場合 に限 る)
中等度 か ら重度 の活動期 にある患者
外痩 を有す る患者
中等症 か ら重症 の潰瘍性大腸炎 の治療 (既存治療 で効果不十分 な場合
に限 る)
(下線部 は今 回追加)
「
添付文書 ω
7
備考
」は、男J紙として添付。
本剤は ヒ トn∬ αlunornecrosむfactor∝腫瘍壊死因子)に 特異的な結合能
を有するモ ノクローナル抗体製斉1であり、今回、腸管型ベーチェッ ト病、神
経型ベーチ ェ ッ ト病及び血管型ベーチェッ ト病に関する効能追加について
申請 したものである。
添付文書 (案)
201●年 ●月改訂 (第●版)
日本 標 準 商 品 分 類 番 号
貯 法 : 凍 結 を避 け 、2 ∼8 ℃ に 保 存
使 用 期 限 : 外 箱 、容 器 に使 用 期 限 を表示
規 制 区 分 : 生 物 由来 製 品 、劇 薬 、処 方箋 医薬 品
( 注意 ― 医 師 等 の 処 方 箋 に よ り使 用 す る こと)
87239
承認 番 号
レミケ‐R点 滴静注用100
REMICADE°
for LV.Infusion100
イ ン フ リキ シマ ブ ( 遺伝 子 組 換 え) 製 剤
21400AMY00013
薬価収載
2002奪 三4月
販 売開始
2002年 5月
効能追加
国 際誕 生
2010年 ●月
1 9 9 8 年8 月
再審査結果
2015年 6月
本剤 は 、 マ ス ター セ ル バ ン ク調 製 時 に米 国 又 は カ ナ ダ産 を含 む ウ シ 胎 児 血 清 を、 ま た 、製 造 工 程 の 培 養 段 階 で米 国 産
を含 む ウ シの血 液 由来 成 分 ( 血清 アル ブ ミン 、胎 児 血清 、 リポ プ ロテ イ ン 、 ア ポ トラ ンス フ ェ リン) 、 牌 臓 及 び 血 液
由来 成 分 ( 蛋白加 水 分 解 物 ) を 用 い て 製 造 され た もの で あ る。 ウ シ 由来 成 分 を製 造 工 程 に使 用 してお り、 本 剤 に よ る
伝 達 性 海 綿 状脳 症 ( T S E ) 伝播 の 理 論 的 リス ク を完 全 に否 定 し得 な いの で 、疾 病 の 治 療 上 の 必 要性 を十 分 に検 討 の 上 、
重 要 な 基 本 的注意 」 の 項 14)参 照 〕
本 剤 を投 与す る こ と。 〔 「
重要な
遅発性過敏症の発現に備え、十分な観察を行 うこと。 〔「
基本的注意」の項 8)参 照〕
4)脱 髄疾患の臨床症状及」 又は画像診断上の悪化が、本剤を含む
n√ 抑制作用を有す る薬剤であらわれることがある。脱髄疾患
(多発性硬化症等)及 びその既往歴のある患者には投与 しない
こととし、脱髄疾患を疑 う患者や家族歴を有する患者に投与す
る場合には、摘官画像診断等の検査を実施するなど、十分な観
察を行 うこと。
5)関 節 リウマチ患者では、本剤の治療を行 う前に、非ステロイ ド
性抗炎症斉l吸び他の抗 リウマチ薬等の使用 を十分勘案するこ
と。また、本斉‖こついての十分な知識とリウマチ治療の経験を
もつ医師が使用すること。
6)ベ ーチェッ ト病による難治性網膜ぶどう膜炎では、本斉」
の治療
を行 う前 に、既存治療薬 (シクロスポ リン等)の 使用 を十分勘
案すること。また、ベーチェッ ト病による難治性網膜ぶどう1莫
炎の治療経験 を持つ眼科医と本剤について十分な知識を有する
内科等の医師が診断と治療に対 して十分な連携をとり使用する
こと。
7)乾 癬では、本剤の治療を行う前に、既存の全身療法 (紫外線療
法を含む)の 使用 を十分勘案すること。また、乾癬の治療経験
を持つ医師と本斉‖こついて十分な知識を有する医師が連携をと
り使用すること。
8)強 直性脊椎炎では、本剤の治療を行 う前に、既存治療薬 (非ス
テ ロイ ド性抗炎症剤等)の 使用を十分勘案すること。また、本
斉‖こついての十分な知識と強直性脊椎炎の診断及び治療の経験
をもつ医師が使用すること。
9)腸 管型ベーチ エッ ト病、神経型ベーチェット病及び血管型ベー
チェッ ト病では、本剤の治療を行 う前に、既存治療薬の使用 を
十分勘案すること。また、本斉‖こついての十分な矢臨哉と腸管型
ベーチ ェッ ト病、神経型ベーチェッ ト病又は血管型ベーチ エッ
ト病治療の十分な矢嘔哉・経験をもつ医師が使用すること。
10)ク ロー ン病患者では、本剤の治療を行 う前に、既存治療薬の使
用を十分勘案すること。また、本斉‖こついての十分な知識とク
ロー ン病治療の経験をもつ医師が使用すること。
H)潰 瘍性大腸炎患者では、本斉￨り治療を行 う前に、既存治療薬の
使用 を十分勘案す ること。また、本斉‖こついての十分な知識と
潰瘍性却揚炎治療の経験をもつ医師が使用すること。
当
計
【
1□
F〈
】
1)本 剤投与により、結核、敗血症を含む重篤な感染症及び脱髄疾
患の悪化等があらわれることがあり、本剤との関連性は明らか
ではないが、悪性腫瘍の発現も報告 されている。本剤が疾病を
完治させる薬剤でないことも含め、 これ らの情報を患者に十分
説明 し、患者が理解 したことを確認 した上で、治療上の有益性
が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。ま
た、本剤の投与において、重篤な冨1作用により、致命的な経過
をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設
及び医師のもとで投与 し、本剤投与後に副作用が発現 した場合
には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
2)感 染症
C重 篤な感染症
敗血症、真菌感染症を含む 日和見感染症等の致死的な感染症が
あらわれることがあるため、十分な観察を行うな ど感染症の発
症に注意すること。
∞ 亥
、リンパ節等)
市外結核 (髄膜、胸1莫
書亥)及 び月
播種中
断辞亥 (粟粒子
を含む結核が発症 し、死亡例も認められている。結核の既感染
者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に
先立って結核に関する十分な間診及び胸部 レン トゲン検査に加
え、インター フエロンーγ遊離試験又はツベルクリン反応検査 を
行 い、適宜胸部 CT検 査等を行うことによ り、結核感染の有無
を確認すること。また、結核の既感染者には、抗結核薬の投与
を した上で、本剤を投与すること。ツベルクリン反応等の検査
が陰1生
の患者において、投与後 舌端
亥力靖忍め られた例 も報
告 されている。
3)本 剤投与に関連する反応
① I面遮lon cadim
本剤投与中あるしヽ鍛 与終了後 2時 間以内に発現するhttim
薩由olの うち、重篤なアナ フィラキシー様症状 (呼吸困難、気
ー
管支痙攣、血圧上昇、血圧低下、血管,到重、チアノ ゼ、低酸素
ことが
ある。本斉‖ま緊
症、発熱、専麻疹等)、 痙攣があらわれる
投与終
急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始 し、
発
了後 も十分な観察を行 うこと。また、重篤な h迅 loll rcadionが
現 した場合には、本剤の投与を中止 し、適切な処置を行うこと。
重要な基本的注意」の項 8)参 照〕
〔「
②遅発性過敏症 (再投与の場合)
本剤投与後 3日 以上経過後に重篤なもの を含む遅発性過敏症 (筋
顔面浮腫、嘩下障害、
肉痛、発疹、発熱、多関節痛、そう痒、手 ・
尋麻疹、咽願嘱、頭痛等)が あらわれることがある。再投与には
ヽ
こと)
1)重 篤な感染症 (敗血症等)の 患者 〔
症状を悪化させるおそれが
〕
1
2)活 動 陶宿核の患者 蹴
を悪化 させ るおそれがある。〕
3)本 剤 の成分又はマ ウス由来の蛋白質 l-7ウス型、キメラ型、 ヒ
ト化抗体等)に 対する過敏症の既往歴のある患者
41脱 髄痴患 (多発性硬化症等)及 びそ の既往歴のある患者 〔
症状
の再燃及び悪化のおそれがある。〕
そ
5)う つin/bb不 全の患者 〔
症状を悪化 させるおそれがある。 「
の他 の注意」の項 2)参 照〕
【栞 〕 糞
・
僣 目伏】
有効成 分 添 加 物
凍結乾燥品。用時、日局注射用水で溶解 し、日局生理食塩液で希釈
して用いる注射剤である。
レミケー ド′
嶋商静注用 lCXl
販齢
・
インフリキシマブ (遺伝子組換え)1∞ mg
成分 含量
(1バイア
ル 中)
容
精製 白糖
ゾ卜
ポ リソノ
:500mg
80
:0.5mg
リン酸二水素ナ トリウムー水和物 :2.2mg
リン酸水素ニナ トリウムニ水和物 :6.lmg
そ軸 の痢 吻 として pH訪 塵繁喝ζ針有する
2 価也 バイアル
器
製剤の性状
白色の塊 ¨
ケーキ)
大 却しま マ ウス骨
胞
て 製造
製 浩 され
いて
され る^
る。マ ス タ ー セ ル
軸由来細
来細月
包を用 い
鋼舗 腫
バ ンク調製時にウシ胎児血清を、また、製造工程において、培地成
分 としてウシの牌臓及び血液由来成分 (蛋白加水分解物)及 び血液
由力成分 G征清アルブ ミン、月
台児血清、リポプ ロテイン、アポ トラ
ンスフェ リン)を 使用 している。
・
聰 u l に
爛
既存治療で効果不十分な下記夷患
関節 リウマチ (関節の構造的損傷の防止を含む)
ベーチェッ ト病による難治性網膜ぶ どう膜炎
症
尋常朧窃魚 関節症性素 、膿庖朧謝献 乾癬願
強直陛脊椎炎
腸管型ベーチ ェ ッ ト病、神経型ベーチェ ット病、血管型ベーチェ
ット病
賓台
次の`ヾ ヽ つ 状態を示す クロー ン病の治療及び維持療法 G児ィ
療で効果不十分な場合に限る)
中等度か ら重度の活動期にある患者
外度を有する患者
の治療 似府捕療 で効果不十分な場
中等症か ら重症の潰瘍醜
合に限る)
く効能 ・
効果 に関連 す る使用上の注意 〉
<関 節 リウマ チ >
1)過去 の治療 にお い て 、非 ステ ロイ ド性 抗炎症剤 及 び他 の
抗 リウマ チ薬 (メ ト トレキサ ー ト製剤 を含む)等 に よる適
切 な治療 を行 って も、疾患 に起 因す る明 らかな臨床症 状 が
残 る場 合 に投 与 を行 うこ と。 また、 メ トトレキサ ー ト製剤
に本剤 を上乗せ す る こ との リス ク ・ベ ネ フ ィ ッ トを判 断 し
た上 で使 用す る こ と。 本剤 に よる効果 は ,通 常投 与開始 か
ら 14週 以内 に得 られ るこ とが確認 され てい る。14週 以内に
全 く効果 が 得 られ な い 場合や 、増 量や 投 与間隔 の 短縮 を行
つて も効果 が 得 られ な い場合 には 、現 在 の治療 計 画 の継続
を慎 重 に再考す るこ と。
2)本剤 とアバ タセプ ト (遺伝 子組換 え)の 併用 は行 わない
こ と。 〔 「
重要 な基本的注意」 の項 13)参 照〕
<ベ ー チ ェ ッ ト病 に よる難治性網 膜ぶ ど う膜炎 >
過去 の 治療 にお いて 、他 の薬物療法 (シク ロス ポ リン等)
‐2‐
等 の適 切 な治療 を行 つて も、疾患 に起 因す る明 らか な 臨床
症 状 が残 る場合 に本 剤 の 投 与を行 うこ と。
<乾 癬 >
過 去の治療 にお いて 、既 存 の 全身療法 (紫外線療 法 を含 む)
等 の適切 な治療 を行 つて も、皮疹 が 体 表面積 の 10%以 上 に
存在す る場合 、 も しくは難治性 の皮疹 、関節症 状 又 は膿 疱
を有す る場合 に本剤 の投 与 を行 うこ と。
<強 直性 脊椎炎 >
過 去 の 治療 にお いて 、他 の薬物療法 (非ス テ ロイ ド性 抗 炎
症剤等 )等 の適 切 な治療 を行 って も、疾患 に起 因す る明 ら
かな臨床症状 が残 る場合 に本剤 の投 与 を行 うこ と。
<腸 管 型 ベ ー チ ェ ッ ト病 、神経 型 ベ ー チ ェ ッ ト病 、 血 管 型
ベ ー チ ェ ッ ト病 >
過 去 の 治療 にお いて 、他 の薬 物療 法等 の適切 な治療 を行 つ
て も、疾 患 に起 因す る明 らか な臨床 症 状 が残 る場 合 に本 剤
の 投与 を行 うこ と。
<ク ロー ン病 >
ア ミノサ
過 去 の治療 にお いて 、栄 養療 法、他 の 薬物療法 (5‐
リチル 酸製剤 、ス テ ロイ ド、 アザ チオ プ リン等)等 の適 切 な
治療 を行 つて も、疾 患 に起 因す る明 らかな臨床症 状 が残 る
場合 に本剤 の投 与 を行 うこ と。
なお 、寛解維 持 投 与 は 漫然 と行 わず経過 を観 察 しなが ら行
うこと。
<潰 瘍性 大腸炎 >
ア ミノサ リチ ル 酸 製
過 去 の 治療 にお いて 、他 の薬物療 法 (5‐
剤 、ス テ ロイ ド、アザチ オプ リン等)等 の適切 な治療 を行 っ
て も、疾患 に起 因す る明 らか な臨床症状が残 る場合 に本 剤 の
投与 を行 うこと。寛解維 持効果 は確認 され てい ない ため 、寛
他 の治療 法
解 導入 後 には本剤 の継 続 投与 の 必要性 を検討 し、
l J l l・
i月
l引
i1i圏
:ミ
<関 節 リウマ チ >
通常、体重 lkg当 た り 3mgを 1回 の投 与量 と し点滴 静
注す る。初 回投 与後 、2週 、6週 に投与 し、以後 8週 間 の
間隔で投与 を行 うこ と。 なお 、6週 の投与以後 、効果 不十
分 又は効果 が減 弱 した場合 には 、投与量 の増 量や 投与 間隔
の短縮 が可能 で あ る。これ らの 投与量 の増量や投 与間隔 の
短縮 は段階的 に行 う。 1回 の体 重 lkg当た りの投 与量 の 上
限 は、8週 間 の 間隔 であれ ば 10mg、投 与間隔 を短縮 した
場合 で あれ ば 6mgと す る。 また、最短 の投 与間隔 は 4週
間 とす る。本剤 は 、メ トトレキサー ト製剤 に よる治療 に併
用 して用 い るこ と。
<ベ ー チ ェ ッ ト病 に よる難 治性網膜 ぶ ど う月
莫炎 >
通常、体重 lkg当 た り 5mgを 1回 の投与量 と し点滴 静
注す る。初 回投 与後 、2週 、6週 に投与 し、以後 8週 間 の
間隔 で投与 を行 うこ と。
<乾 癬 >
通常、体重 lkg当 た り 5mgを 1回 の投 与量 とし点滴 静
注す る。初 回投 与後 、2週 、6週 に投与 し、以後 8週 間 の
間隔で投与 を行 うこ と。
<強 直性脊椎炎 >
通常、体重 lkg当 た り 5mgを 1回 の投 与量 とし点滴 静
注す る。初回投 与後 、2週 、6週 に投与 し、以後 6∼8週 間
の 間隔 で投 与 を行 うこ と。
<腸 管型 ベ ー チ ェ ッ ト病 、神経 型ベ ー チ ェ ッ ト病 、血 管型
ベ ー チ ェ ッ ト病 >
通常、体 重 lkg当 た り 5mgを 1回 の投与量 と し点 滴 静
注す る。初 回投 与後 、2週 、6週 に投 与 し、以後 8週 間 の
間隔で投与 を行 うこ と。 なお 、6週 の投与以後、効果不十
分又 は効果 が減 弱 した場合 には 、体重 lkg当 た り 10mgを
1回 の投与 量 とす ることがで きる。
<ク ロー ン病 >
通 常、体重 lkg当 た り 5mgを 1回 の投与量 とし点滴 静
注す る。初 回投 与後、2週 、6週 に投与 し、以後 8週 間 の
間隔 で投 与 を行 うこ と。なお、6週 の 投与以後、効果 が減
弱 した場合 には、体重 lkg当 た り 10mgを 1回 の投与量 と
す るこ とがで きる。
<潰 瘍性 大腸炎 >
通 常、体重 lkg当 た り 5mgを 1回 の投 与量 と し点滴静
注す る。初 回投与後、2週 、6週 に投与 し、以後 8週 間 の
間隔 で投 与 を行 うこ と。
:甕薩藝孵翌
翌肇:ヨ
なお、本斉」
投与時 には、 12ミ ク ロ ン以下 の メ ンブ ラ ンフ ィ
ル ター を用 い たイ ン ライ ンフ ィル ター を通 して投与す るこ
と。
顧
「
謂Fl 雨
I画覇翫蔵蔽爾Iあ画蕩
￢
1)溶 解及 び希釈方法
本剤 1バイ アル 当た り10rnLの 日局注射用水 で溶 解す る。
患者 の体重 か ら換算 した必 要溶 解液 量 を約 250mLの 日
局 生理 食塩液 に希釈 し、他 の注射斉」
、輸液等 とは混合 し
な い こ と。 〔「
適用上 の注意」 の項参 照〕
2)投 与方 法
本剤 は独 立 した′
点滴 ライ ンに よ り、原貝J、2時 間以上 をか
けて緩徐 に点滴 静注す るこ と。 〔 「
適 用 上 の注意」 の項
参 照〕
3)メ トトレキサ ー ト製剤 の併用 (関節 リウマ チ)
国 内及 び海 外 の臨床試験 に よ り、 メ ト トレキサ ー ト製剤
併 用 での有 効性及 び安 全性 が確 認 され てい る。 国内臨床
試 験 にお け るメ トトレキサ ー ト製剤 の併用 量は、6mg/週
以 上で あ り、 メ トトレキサ ー ト併用 時 の本剤 に対す る抗
体 の産 生率 は、メ トトレキサ ー ト非併用 時 よ りも低か つ
た 。 なお、関節 リウマ チ患者 にお けるメ トトレキサー ト
製 斉J以外 の 抗 リウマ チ薬 併 用 の 有 用性 は確 立 してい な
い
。
4)関 節 リウマ チ にお い て 、初 回 、 2週 、6週 投 与 まで は
10mノkg等 へ の増量投与 は行 わ ない こ と。ま た 、増量 に よ
り感染症 の発現頻度 が高 ま る恐れ があ るた め、感染症 の発
10mykg等 の 高用 量 を初回投
現 には十 分 注意す る こと。 〔
与 か ら行 うことによ り、重篤 な感 染症 の発 現頻度 が高 まっ
た との報告 が ある 「
そ の他 の注意」の項 4)参 照〕
5)腸 管型 ベ ー チ ェ ッ ト病、神経 型 ベ ー チ ェ ッ ト病及 び血 管
型 ベ ー チ ェ ッ ト病 において、
初 回、2週 、6週 投 与までは
10m角/kgへの増 量投与は行 わな い こ と。増 量 を行 って も、
症 状や検査所見 の改善が認 め られ ない 場合 には、現在 の治
療 計画 の継続 を慎重 に再 考す る こ と。
ー
本斉」を初 回投 与後 、2週 、6週 と投
丘)ク ロ ン病 において 、
与 した 後 、臨床症状や 内視鏡 所 見等 に よ り治療 効果 を評
価 す る こ と。効果 が認 め られ な い場合 には、 さ らに継 続
投 与 を行 つて も効果 が得 られ ない 可能性 が あ り、他 の治
療 法 を考慮す るこ と。また 、10mノkgへ の増 量は、5mg/kg
に よる治療 に よ り効果 は認 め られ た ものの 、8週 間隔投与
に よる維 持療 法 中 に効果 が減 弱 し、症 状 の 再燃 が認 め ら
れ た患者 に対 して行 うこ と。 増量 8週 後 に効 果 が認 め ら
れ ない 場合 には、他 の治療法 を考慮す るこ と。
本斉1を初回投与後 、2週 、6週 と
ェ)潰 瘍性 大腸炎 において、
点で臨床症 状や 内視鏡所見等 に よ り治 ￨
1 投 与 した後 、8週 時′
-3¨
【
朗 卸 測
1.慎 重投与 (次の患者には慎重に投与する こと)
1)感 染症の患者又′
漸彩懃勧 ゞ
疑われる患者 体剤 li晩嫉厠 芯を
減弱する作用を有し、正常な免□芯答に影響を与える可能性が
あるので、適切な処置 と十分根観察が必要である。〕
"結 核の囃
に結核の既往歴のある患者及』館 5レン
(特
トゲンロ高ガ台癒所見のある患者)朧
を活動化 させるおそ
れがあるので、胸部 レン トゲン検査等を定期的に行 うなど、結
核症状の発現に十分注意すること。〕
3)脱 願 患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者
脱 髄痴 害発現のおそれがあるため、適宜画像診断等の検査を
実施 し、十分注意すること。〕
4)開 質鰤 炎の既往歴のある患者 〔
が増悪又は再発
llttξ
間質 l■
「
の
ることがある
す
。 重大な副作用」 項参周
5)重 篤な血液疾患 鯛血醐桐しヽ
、再生不良陰 血等)の 患者又
はその既往歴のある患者 帥灌疾 患が 悪化するおそれがある。
「
重大な冨1作用」の項参照〕
61本 斉ば均経験 のある患者 〔「
警告」の項 3)参 周
へ
の
71高 齢者 〔「
投与」の奥射周
高齢者
べ
8)小 児等 〔「
の
投与」の項参周
小児等
2.聾 …
1)林 ‖■■
i中濃度が長期 にわた り持続す るため (5m♂嘔 投与時
は少なくとも8∼12週 間)、 この間には副作用 の発現に注意
すること。また、他の生物製剤 との切 り替えの際も注意する
こと。
2)本 斉1股与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部 レン ト
ゲン検査 に加え、イ ンター フェロン_γ遊離試験又はツベルク
リン厠 構
をイ
〒い、
適自]匈
〒うことにより、
部cT畔
をイ
の
結核感染 有無を確認すること。結核の既往歴を有する場合
及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験が ある医
師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則 として
抗結核薬の投与をした上で、本剤を投与すること。
(1)胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定 され る陰影を
有する患者
0)結 核の治療歴 a市外結核を含む)を 有する患者
③ イ ンターフェロン_γ遊離試験や ツベル クリン厠縫
など
の検査により、既感染が強 く疑われる患者
141結 核計 との溜 勤 蛭 を有す る患者
また、本剤投与中も、胸部 レン トゲン検査等の適切な検査を定
期的に行 うな と結核症 の発現には十分に注意 し、患者に対 し、
結核を疑 う症状が発現 した場合 (持続す る咳 発熱等)に は速
や力t主 希医 に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動
性 が確認 された場合)琳 」
を投 与しない こと。
3)本 剤袷 む抗つご製剤を投与 された B型 ]談 ウイルスキャ
リアの締 又'刈雅排醐曝争lHBs抗 原陰性、かつ IIBc抗体ま
たはHBs抗 体陽Dに おいて、B型 肝炎 ウイルスの再活性化
が報告されている。本剤投与に先立って、B型 肝炎 ウイルス
感染の有無を確認すること。B型 肝炎 ウイルスキャリアの患
者又は既往感染者に本斉Jを投与す る場合は、肝機能検査値や
肝炎 ウイルスマーカーのモニ タリングを行 うなど、B型 肝炎
ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意す ること。な
お、これ らの報告の多 くは、他の免疫抑制作用をもつ薬剤を
併用投与 した患者に起きてい る。
4)間 質性肺炎があらわれることがあるので、本斉」
を投与した後、
発熱、咳嗽k呼 吸困難等の症状が あらわれた場合には速やか
に主治医に連絡するよう患者に説明するとともに、このよ う
な症状があらわれた場合には胸部 レン トゲン検査及び胸部
C「検査等を行い、菖1腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置
を行 うこと。主としてメ トトレキサー ト製剤併用時において、
間質性肺炎を発現 し致命的な経過をた どった症例が報告され
ている。
5)メ トトレキサー ト製摘」
と併用する場合、メ トトレキサー ト製
つい
ても熟読 し、 リスク ・ベネ フィッ トを判
剤 の添付文書に
断 した上で本斉Jを投与すること。
6)本 斉」
治療中は、ワクチン廣種を行わないことが望ましい (ワ
クチン接種に対する応答が不明であり、また、生 ワクチンに
よる二次感染の可能性が否定できなレ⇒ 。
7)本剤を含 む抗つご 療法において、中イ
夢ミ(多発1歯可 肱
書 申糸
視神経炎、横断嚇
等)及 硼 齢縣
(ギラン ・バ レ
ー自 寅鮮4つ の脱髄疾患 の発現や悪化が報告 されている。そ
のため¨
びその既往歴のある患春N鋼
を投与 し
ないこと。脱髄疾患が疑われる患者については、神経学的評
価や画 象診断等の検査 を行い、慎重に危険性と有益 性を評価
した上で本斉雌調 の妥当性を検討 し、投与後は十分に観察 を
行 うこと。
8)本斉暇 与によりlltioll蝦面onが 発現する可能性があるため、
適切な難 畔鏃 (ア ドレナ リン、目1腎頗 ホルモ ン剤、抗 ヒ
スタミン斉」
又はアセ トア ミノフェン等)や 緊急処置を直ちに
実施できるようにしてお くこと。 また、遅発噸
0日
以上経過後)力溌 現する可能l■
もあることから、患者に十分
説明し、発疹、発熱、そ う痒、手 ・
顔面 判雲 蒙麻疹、頭痛
等が発現 した場合、主治医に連絡するよう指示するなど適切
な文劇芯をとること。
9)臨 床試験における投与後 3年 間 の追跡調査で、悪性リンノ期重
l動弟彎翻謝 ｀
等 の悪l■
報告 されている。慢嵌 症骸 患のあ
る患者に長期の免疫抑制剤を投与 した場合、感染症や悪性 リ
′
ンし
期動 発現の危険l■
_が高まることが報告 されている。また、
本剤を含む抗η∬製剤 を側 甲した小児鞠
強ひよこおいても、
悪 l■リンノ¶要 の悪 Ш唾瘍が報告 されている。本剤 こ起因す
るか明 らかでないが、悪 l■
腫瘍等 の発現には注意すること。
〔噛味 成績」の項 ュ参照〕
10)材 ‖まマ ウス蛋自由来部分があるため、ヒ トには異種蛋白
であ り、投与後、本斉」
に対す る抗体力港空 され ることがある
〔映″戯態」の項 1参 照〕。臨床試験において本剤 に対す
る抗体の産生が陥認された患者群は、抗体が産生 されなかっ
た患者群に比べ、血睡im燎 面ぃ の発卵 ｀
瀬 向にあり、
多ィ
また、本剤の血 中濃度の持続が短 くなる傾向がみ られ、血中
濃度が低下した患者では効果の減弱の可個 生がある。なお、
本剤の臨床試験において、メ トトレキサー ト等 の免疫抑制斉J
の投与を受けていた患者では、村 ‖こ対する抗体の産生率は
低かつた
H)本 剤毅与後にルー プスイ
動 静 翻 笏｀
期 し、さらに抗 dsDNA
抗体陽性となった場合は、投与を中止すること 研錆股 与に
ー プス様症候群を疑わせ
レ
よ り抗 dsDNA抗 体の陽曜
びノ
る症状が発現することがある)。
12)本 斉」
を投与 した患者において、姉 ゞ
悪化又は新規発現 し
た との報告がある。重症な場合には本斉J投与の中止を考慮す
ること。
13)本 斉」
とアバ タセプ ト (遺伝子組換 え)の 知¶ゴ子わないこ
と。海外で実施 したプ ラセボ を対照とした臨床試験において、
本剤を含 む抗恥『製斉Jとアバ タセプ ト 鑓率子組換 え)の 併
用療法を受けた患者では併用 による効果の増強は示 されてお
らず、感染症及び重篤な感染症の“
ソ■Jを含む抗 nヾ
-4-
製剤 のみによる治療を受けた患者での発現率と比べて高かつ
た。また、本剤 と他の生物製剤 の併用 について安全性及び有
効性は確立 していないので併用を避けること。
14)本 剤は、培養工程において ウシ由力Tを
培地に添加 し
L/バンクの調製には米国又はカナダ産を
ている。マス ターセノ
含むウシ胎児血清を、製造工程の培養段階における培地成分
は、米国農務省の検疫 により食用可能 とされた健康な米国産
を含むウシか ら採取 されたものを用いて製造されたもので あ
り、欧州の負的機関である欧州薬局方委員会 (圧ЮM)の 評
価 に適合することが証明 されてい る。 さらに、製造工程での
安全対策 として、TSE伝 播の原因であるプ リオン蛋 白を除去
し得 る工程として、牌臓及び血液由力成分 (蛋白カロ
水分角
物
に対 して限外ろ過処理を培地添力日
前に実施 している。 また、
培養工程後の精製工程でもアフィニティークロマ トグラフィ
ー処理、ウイルス稲 u陽 イォ ン交換カ ラム処理、ウイルス
ろ過処理を実施 している。なお、これ らの各処理で実際にプ
リオン蛋白を除去 し得 ることを証明するために、意図的にプ
リオン蛋白を大量添加 し、処理後にプ リオン蛋 白が除去され
ていることを、欧州や 日本において食品の安全性を判断する
ために用いられているウエス タンブロット法で測定 し、陰性
であることを確認 している。本剤の投与に より籠Eが ヒ トに
伝播 したとの報告はなしЪ このことか ら、本剤による ISE伝
播の リスクは極めて低いもの と考えられるが、理論的 リスク
は完全に否定 緊 ゝいため、その旨を上記の安全性に関する
対策 とともに患者べ説明することを考慮すること。
注):血 液由力戎分 (血清アルブ ミン、胎児血清、リポプ ロテ
イン、アポ トランスフェ リン)、 牌臓及び血液由来成分 (蛋
白加床分解物 :分子量 1,000以下のアミノ酸及びペプチ ド等
1動口
水分解した眈効
目昨 用
<承 認 時まで の試験 >
国内で実施 され た 関節 リウマ チ、ク ロー ン病 、ベ ー チ ェ
ッ ト病 による難治性 網膜 ぶ ど う膜炎 、乾癬 、強直性脊椎
炎 、潰瘍性大腸炎 、腸管型 ベ ー チ ェ ッ ト病 、神経型 ベ ー
チ ェ ッ ト病及 び血 管型 ベ ー チ ェ ッ ト病 を含 む 臨床試 験
で、本斉Jが投 与 され た 1,022例中、副作用 が報告 され た
の は 889例 (塑里%)で あ り、そ の 主な もの は咽喉頭 炎
(塑.5%)、発 熱 (107%)、 発 疹 18.8%)、頭 痛 (51%)、
血圧 上昇 (ュ %)等 で あ つた 。 また 、主な臨床 検 査 値
加 (塑 %)、 AST(GOT)
異常変動 は ALT(GPT)増
増加 (22%)、 LDH増 加 166%)、 血尿 (尿潜血)(壼 %)、
GTP増 加
自血球数増加 (量 %)、 尿沈澄 (2%)、
γ―
(望 %)等 で あった。 また 、海外 で実施 され た 関節 リ
大
ウマ チ、ク ロー ン病 、乾癬 、強直性脊椎炎及 び潰 瘍`l■
が投 与 され た 5,780例 中、
腸炎 を含 む臨床試 験 で、本斉」
副作用 が報告 されたのは 3,128例 (541%)で あ り、そ
の主 な ものは 、頭 痛 (92%)、 気道感染 (91%)、 発
疹 (56%)、 悪心 (56%)等 であ った。 (腸管型 ベ ー
チ ェ ッ ト病、神経型 ベ ー チ ェ ッ ト病及び血 管型 ベ ー チ ェ
ッ ト病効能 ・効果追加 時)
<承 認後 の調 査 >
関節 リウマチ :使用成績調 査 にお いて、7,522例中 1,850
例 (24.6%)に 副 作 用 が報 告 され た 。 主 な もの は発 熱
(36%)、 発疹 (2.5%)、頭 痛 (25%)、 ほて り (17%)、
肺炎 (1.6%)等 で あ つた。 (再審査 終了時)
764例 中 172例 (225%)
乾癬 :特定使用成績調査 におい て 、
に 副 作 用 が 報 告 され た。 主 な も の は注入 に伴 う反 応
(39%)、 発 熱 (2.5%)、 関節 痛 (17%)、 肝機能 異
常 (14%)、 帯状疱 疹 (12%)で あ つた。 (再審査終了
時)
ク ロー ン病 :使用成績 調査及び特定使用成績調査 にお い
主 な ものは発熱 (28%)、 頭痛 (2.2%)、 自血球数減少
(17%)、 発 疹 (15%)、 呼吸困難 (13%)で あった。
(調査 終了時)
漬 瘍性 大腸 炎 :特定使用成績調査 にお いて 、557例 中 103
例 (155%)に 副作用 が報告 された。 主 な ものは注入 に
伴 う反 応 (63%)、 発疹 (11%)で あ つ た。 (調査終 了
日
寺)
‐5¨
切 な処 置 を行 うこ と。
1%以 上∼5%未
5%以 上
満
頭痛
精 神 ・神 経 系
(1)重 大 な副作用
1)感 染症 (頻度 不 明注1)):敗 血症 、肺 炎 (ニュー モ
システ ィス肺炎 を含 む)、 真菌感 染症 、脳炎 、髄膜炎
(リステ リア菌性髄膜炎 を含 む)、 骨 髄炎等 の感染症
(日和見感染症 を含 む)が あ らわれ る こ とが あ るので
患者 の状態 を十 分 に観察 し、異常 が認 め られた場合 に
は、投与 中止 等 の適切 な処置 を行 うこ と。なお 、死 亡
に至 っ た症例 の 多 くは、感 染症 に よる もの であ った。
2)結 核 (頻度不 明注1)):本 斉J投与 に よ る結核 の発症
は、投 与初期 か らあ らわれ る可能性 が あ るため 、結核
の既感 染者 には 、本斉J投与後 、間診及 び胸部 レン トゲ
ン検 査等 を定期 的 (投与開始後 2ヵ 月 間 は可能 な限 り
lヵ 月 に 1回 、以降 は適宜必要 に応 じて )に 行 うこ と
に よ り、結核症 状 の発現 に十分 に注意す るこ と。また、
肺外結核 (髄膜 、胸膜 、 リンパ 節等 )も あ らわれ るこ
とが あ るこ とか ら、その可能性 も十分考慮 した観 察 を
行 うこ と。異 常 が認 め られ た場合 に は投 与 を中止 し、
適切 な処置 を行 うこ と。
1)):シ
3)重 篤 な infuslom reac●
oll(頻度 不 明注
ョック、
ー
フ
アナ ィラキシ 様症状 (呼吸 困難 、気 管支痙攣 、血
圧 上 昇 、血圧 低 下、血 管浮腫 、チア ノー ゼ 、低酸素症 、
発 熱 、蒙麻疹等 の重篤 な副作用)、 痙攣 があ らわれ る
こ とが ある。重篤 な InhiOn rea∝
ionが 発 現 した場合 に
は、本剤 の投 与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。 ま
た 、本剤投与 の 際には、h詭 ion rea∝
ionの 発現 に備 え
て適 切 な薬剤治療 (ア ドレナ リン、副 腎皮質 ホルモ ン
剤 、抗 ヒス タ ミン斉J又はアセ トア ミノフ ェン等)や 緊
急処置 がで きる よ う十分 な体制 の も とで 、投与 を開始
し、投与終 了後 も十分 な観察 を行 うこ と。
4)脱 髄 疾患 (頻度不 明注1)):脱 髄 疾 患 (多発性硬 化
症 、視神 経炎 、横 断性脊髄炎 、ギ ラ ン ・バ レー 症候群
等 )が あ らわれ るこ とが ある。異常 が認 め られ た場合
には 、投与 を中止す るな ど適 切 な処 置 を行 うこ と。
5)間 質性肺 炎 (頻度不 明注1)):間 質性 肺炎 が あ らわ
れ るこ とが あるので 、発熱 、咳嗽 、呼吸 困難 等 の 呼吸
器 症 状 に十分 に注意 し、異 常が認 め られ た場合 には、
速や かに胸 部 レン トゲ ン検 査 、胸 部 CT検 査及び血液
ガ ス検 査等 を実施 し、本斉」
及 び メ ト トレキサ ー ト製剤
の 投 与 を中止 す る とともにニ ュー モ シ ス テ ィス肺炎
との鑑別診 断 (β―
Dグ ル カ ンの測 定等 )を 考慮 に入
れ適切 な処置 を行 うこと。なお、間質性 肺炎 の既往歴
の あ る患者 には 、定期的 に問診 を行 うな ど、注意す る
こ と。 〔「
重要 な基本的注意 」 の 項 4参 照〕
6)肝 機能 障害 (頻度不 明注 1)):AST(GOT)、
ALT
GTP、 LDH等 の著 しい上 昇 を伴 う肝機
(GPT)、 γ‐
能 障害 があ らわれ ることがあるので 、観 察 を十 分 に行
い 、異 常 が認 め られ た場 合 には投与 を中止 し、適切 な
処置 を行 うこと。
7)遅 発 性過 敏症 (頻度 不 明注D):遅 発性過敏症 (3日
以 上経 過後 )が 発現す る可能性 もあ ることか ら、患者
に十分説 明 し、発 疹 、発熱 、そ う痒 、手 ・顔 面浮腫 、
蒙麻 疹 、頭痛等 が発現 した場合、主治医 に連絡 す るよ
う指示す るな ど適切 な対応 を とるこ と。
8)抗 dsDNA抗 体の陽性 化 を伴 うルー プス様 症候 群 (頻
1)):抗
dsDNA抗 体 が 陽性化 し、 関節 痛、
度 不明注
筋 肉痛 、皮 疹等 の症 状 が あ らわれ るこ とが あ る。この
よ うな場合 には 、投与 を中止す る こと。
9)重 篤 な血 液障害 (頻度不 明注 1)):汎 血球減 少 、血
小板減 少 、白血球減 少 、顆粒 球減少 、血球 貪食症 候群 、
血小板 減少性紫斑病 があ らわれ るこ とが あ るので 、観
察 を十 分 に行 い 、異 常 が認 め られた場合 には投 与 を中
止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
10)横 紋筋融解症 (頻度 不 明注1)):横 紋 筋 融解 症 が あ
らわれ る こ とが あるので 、脱 力感 、筋 肉痛 、CK(CPK)
上 昇 、血 中及び 尿 中 ミオ グ ロ ビン上昇 に注 意 し、この
よ うな症 状 があ らわれ た場合 には投与 を 中止 し、適切
な処置 を行 うこ と。
(2)そ の 他 の副 作用
副作用 が認 め られ た場合 には、投与 を中止す るな ど適
1%未 満
頻度不 明
仕リ
鋤 性めまい、 唄洲∫
4ヾ
1堺 、1不 究 llL4轄
感覚鈍麻、異常 位 性めまい、知
就
覚過敏t失 神、
嗅覚錯誤、味覚
異常、神経痛、
不 随意 性 筋 収
縮、片頭痛、振
戦、運動過多、
ジスキネジー、
助 褻 、観 罐
動異常、
不眠症、
神経過敏、
不安、
うつ病、感晴不
安定、多幸気分、
鑑 し
、他印民 (1民
ニューロパ
気)、
_注力
シ
てんか
、
・
スノ
拳イ
■生
リンパ節炎、月
」
卑 血栓性 由ノ
慟
月
重 単球減少症、 少 腔紫珈 商
リ ンパ 球 減 少
症、 リン′効増
カロ
=、ミ的赤↓曽力口
垢
症、自血球増力口
症、好中球増加
カロ
症、中
広 赤血球異常、
低 カ リウ ム血
症、好酸球数減
少、骨髄球数増
加、アミラーゼ
増加、総蛋白減
少、総蛋白増加、
アル ブ ミン減
少、クロール減
少、ナ トリウム
血沈克進、
減少、
リンパ球形態異
常 (異形 リンパ
球)、 リンパ節
症、後骨髄球数
日
増加、
、
四
カ リウム増カロ
、
CRP増 加、ヘマ
ヽ
トクリット減 少
ほて り、口紅 、 血腫、蒼白、末
高血圧、
低血圧、 本
肖1 鰤 、
名U 派、
動′
巨 血圧低下 不整脈、同脈、
心 室性 期外 収
症 、心
縮、狭 こ
不全、心拍数増
加、血散 ヘ ノ
ッホ ・シェー ン
貧血 微 乏性
貧血、溶血順
血)、
カ リウム減
少、in 71ヽ
剛
カロ
循環器
気週 蝶
囚町タ
、口
叶リセ期昨、気官
支炎、鱚
鼻
炎、副鼻腔炎、
副 談
肝臓
ALP増 刀ロ
い
忠′
耳
l赫縣腕
発声障害、咽喉 間費l■
絞樋感、
鼻出血、
匈際 、〕味 、
月
喘 急、気管支痙
攣、胸部 X線
( σ ) 異 常、
6
P a O b 低下、K L ‐
増力Π
月
百11al■
て、
、月■シ
チ
て
月
月
雪
躍豊炎、
Tl亘
、
高 ビリル ビン血
症
抵抗 機 構
泌尿器
耐 丞 吻 潜 m、
尿沈潜
出血、
皮膚潰瘍、
脂漏、過角化、
光 線過 敏 性 反
応、
ん獅 、
皮膚/Jヽ
多毛症、ア トピ
ーlj「
虚虐芥
目
「
2
関翻 高、例 南
筋 ・骨 格 系
呼 吸器
頭炎
白痛ヽ皮膚炎g旨 麺
き つ、
漏陛劇盲炎、水 皮膚真菌感染、
瘤L劇 言炎、乾 皮膚裂傷、皮膚
癬様皮膚炎、ざ 瓢
ざ盾、皮
毛 膚靭氣 劇診
清様皮膚炎)、
そう痒症、 色、皮膚剥脱、
包炎、
御 参、
た班 鱗 脱毛症、乾癬、
斑状出血、点状
赤)、多汗症
投与部 位
昇
皮膚
血 液
峰
t
発疹 0円 l■
疹、斑閃蜘参、
斑 状 丘 疹 状皮
疹、ガ泳 疱1生
皮
疹、そ うF封蚊
疹、湿疹、紅斑
′
性皮疹、頭部糧
糠疹、丘疹、血
管炎L劇 易
翻
そ の他
-6
ウイ ル ス感 染
(帯状疱疹、単
純ヘルペ ス、イ
ンフルエンザ様
疾患、イ ンフル
エンザ)、膨
蜂巣炎
ー
高 コ レス プ ロ
レ雌
フ
代謝
消 化器
尿翻 融架、尿甲
ブ ドウ糖陽性、 困難、尿中白血
尿中蛋白陽性、 球嚇 虫 頻尿、
B U N 増 力口
ク レアチニン増
加、尿中ウロビ
リノー ゲ ン 増
カロ
、月
労際
肩、熙下
嘔吐、下痢、腹 」掘剖ツ
痛、便秘、胃腸 障害、逆流性食
炎
道炎、腸閉塞、
腸管狭窄、消化
不良、血便、腸
管穿孔、胃炎、
痔核、肛F副司囲
痛、憩室炎、腹
訓 畝商、胃ポ リ
ープ、胃潰瘍、
期不
脚 談 、月
易炎、胃
1媒 、月
不1腱
咸 軟椰
国内炎、歯周病 口腔 内潰 瘍 形
成、歯痛、口唇
炎、 口腔内痛、
離歯、
m、
口渇、舌炎
自己抗 体 陽性
(抗 DNA抗 体
陽性、抗カルジ
オ リピン抗体陽
′
性、赫核抗暢
′
l■
l
膝 、7 V 愁、悸
怠感、疲労、胸
痛、疼痛、浮腫
(末梢晰 判重、
顔面潮 重 全身
性副 虫 眼r副司
囲副 菫 血管浮
月
⊃
ヨ
三
り
γ
可十
I乙
剣̀イ
反ル
さ
(注射 部位 疼
痛、注射綱談
症、注射部位腫
月
長、注射部位出
血、注射部位そ
うだヨつい
日
長肉ラ
た、り貼茶誹草
害、角膜炎、眼
は 、
槻 際 、
眼痛、眼球乾燥、
差明、強膜炎、
緑内陰 眼圧上
剛旨、結膜
昇、日
炎、結膜充血、
視野欠損、綱漠
詢派閉塞
斗属、回転ltめ
まい、耳弓
憲 耳
不 快感 ( 耳閉
感) 、
助換 併
耳炎、中耳炎、
迷路炎)
関節月
動長、背部 皮膚筋炎
痛、街師
、
頚部痛、関節炎、
骨痛、腱炎、筋
力低下、滑液包
炎、CPK増 加、
筋骨格痛、多発
性筋炎注0
- -+:,a:+
免疫グロブリン
爪周 囲炎、 4 ^fr', ttv+
増加、
限局性感染、サ 4 - 7 ) 8 , a f t r a
イ トメガ ロウイ 4 F-v^
ルス抗原陽陛、
食 道 カ ンジ ダ
症、非結核陛マ
イ コバクテ リア
麒
0鍛
ウ観墜罷首癌0 注 力、
クリプ トコッカ
ス症■0
指卿 丙、品皿楯、
抗利尿ホルモン
不適合分泌、コ
レステロール減
少、 トリグリセ
リド増カロ
腟感染、勃起不
全、乳房肥大、
亀頭包皮炎、不
規則月経、I-2出
血、性器分泌物
無力
(白帯つ 、
症、不医感、胸
部不閃ま 嚢胞、
ヽ
晨、 飲
餓 て
あ
克進、過敏症、
イ
4 :ゞ華
肇
4垂
丈
韮
菫
勘 日
、イ
減少、子宮平滑
ー
筋腫、リビド
減退、局謝 重脹
副作用 の頻度は承認時までの臨床試験に基づ き算出 した。
注1 ) 国 内、海外の市販後における自発報告等の頻度 の算出できな
い副作用 については、頻度不明とした。
注2 ) 承 認時までに認 められなかつた副作用については、承認後の
調査結果 に基づ き頻度 を算出 した。
4.1轟 を つ 牌
一
般に高齢者では生理機能 悽張機 能等)力平底下 してい るので 、
感染症等の副作用 の発 現に留意 し、十分な観察 を行 うこと。
5 . 馴 、醐 、
1)妊 婦又は妊娠 している可能性のある婦人に′
よ 治療上の有益
性が危険 性を上まわ ると判断 され る場合にのみ投与す ること。
隣薔」
投与 による生殖発生毒嚇
は実施 されていない (本
斉Jがヒ トnTα 特異的で動物実験が実施できないため)。 ま
た、マ ウス η∬ αを中和す る抗体投与に より、マ ウス を用 い
て検討 された結果では、催奇形性、母体毒性、胎児毒 性は認
】
1.臨床試験成績
1)ク ロー ン病 (日本人における成績)
国内 ク ロー ン病患者 に レ ミケ ー ドを 5mykgの 用量で 3回 (0、
2、6週 )持 続静脈内投与後、10週評価時に効果が認 められ
た患者 を対象に 14週以降 8週 間隔で投与 した時の薬物動態
を検討 した。8週 間隔投与例 の投与前 の血清中イ ンフ リキシ
マブ濃度 (メジアン)は 維持 された。
ぜ 1曲 0
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二
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嚇
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していなし、 〕
めら才
2)本 剤は胎盤こ過性があるとの報告がある。従つて、本斉1の投
与を受けた患者か らの出生児においては、感染の リス クが高
まる可能出があるため、生ワクチンを接種する際には注意が
必要である。
3)授 乳中のRゝ こは、授平し
を中止 させること。ttL中 の投与
に関する安全陸は確立 していなし、 〕
6.小 児等への投与
ノ
Jヽ
電等に対す る安全l■
は確立 していない (側羽経験が少ない)。
7.適 用上の注意
1)投 与器具 :本 剤 は無菌 ・パ イ ロジェ ンフ リー のイ ン ラ
イ ンフ ィル ター (ポアサイ ズ 1.2ミ ク ロン以下)を 用 い
て投与す る こ と。
2)投 与経路 及 び投与速度 :本 剤 は,点
滴静注用 として のみ
・
い
用 、皮 下 筋 肉内には投与 しない こと。本剤 は独 立 し
た ライ ンにて投 与す るもの とし、他 の注射剤 、輸液 等 と
混合 しない こ と (ブ ドウ糖注射液等 の汎用 され る注射液
で も配合 変化 が確 認 され てい るた め)。 また、原 則 、2
時間以上 をか けて緩徐 に点滴静注す ること。
6週 の投 与以後 、それ まで の投 与で inヵsion rea∝
なお 、
ion
が認 め られ な けれ ば、点滴速度 を上 げて点滴時 間 を短 縮
す るこ とが で き る。ただ し、平均点滴速度 は 1時 間 当た
り 5mykgを 投 与す る速度 を超 えない こ と (臨床試 験 に
お いて投与経験 がない)。
また、点滴 時間 を短縮 した際 に inision rcactionが認 め
られ た場合 には 、次 回以 降 の投与 では、点滴 時間 を短縮
せ ず に投与す る こ と。 〔「
重要 な基本的注意 」の項 8)、
「
重大 な副作用 」 の項 3)参 照〕
3)溶 解方法 :本 斉」
は用時溶解 とす る こ と。 (溶解後 3時
間以内 に投 与 開始 をす る こと。)
。ゴム栓 をエ タ ノー ル 綿等 で清拭 した後 、21‐Gあ るい
は さらに細 い 注射￡十を用 いて 、1バ イアル 当た り 10mL
の 日局注射 用水 (日局生理食塩液 も使用 可)を 静 か に
注入す るこ と。 (その 際に陰圧 状態 でないバ イ アル は
使用 しない こ と。)
。バ イ アル を回転 させ なが ら緩や かに溶解 し、溶解後 は
5分 間静置す る こと。 (抗体蛋 白が凝集 す るお それ が
あ るた め 、決 して激 しく振 らず 、長時間振 り混ぜ ない
こ と。 )
・蛋 白製剤 なの で 、溶解後 の性状 として、無色 か ら薄
黄
色及び乳 白色 を してお り、僅 かなが ら半透 明 の微 粒 子
を含 む こ とが あ るが、力 価等 に影 響 はない。 (変色 、
異物 、そ の他 の異 常 を認 めた もの は使用 しない こ と。)
。溶解 後 の残液 の再使用や保 存 は行 わない こ と。
4)希 釈方 法 :患 者 の 体 重 当た りで計 算 した必 要 量 を約
250mLの 日局生理 食塩 液 に希釈す る こと。 (ブ ドウ糖注
射 液等 を含 め 日局 生 理 食 塩液 以外 の 注射 液 は用 い ない
こ と。)日 局生理食塩 液 で希釈 す る際は、溶 解液 を緩徐
に注入 し、混和 の 際 も静 か に行 うこ と。希釈後 のイ ンフ
リキシマ ブ濃度 は、o.4∼4mゴmLと す る こ と。
8.そ の他の注意
1)本 剤 の 臨床試験 は、 国内 では 62週 間 (1年 )ま で 、海
外 では 102週 間 (2年 )ま での期 間 で実施 され てい る。
の長期使 用 に関す る特 定使用成績調 査 は 2
また 、本斉」
の
年 間まで 期間で実施 され てい る。 これ らの期 間 を超
の長期投与 時 の 安全′
えた本 斉」
性は確 立 していない。
2)150例 の中等度 か ら重度 の うっ血 性 心不全 の患者 (左室
駆 出率 35%以 下で、NYm′ とヽ
機 能分類 II1/1V度 )に 、
プ ラセ ボ及 び本 剤 5、 10mg/kgを 初 回、2週 後 、6週 後
に 3回 投与 した海 外 で の 臨床試 験 を実施 した。 そ の結
果 、本剤投 与群 、特 に 10mg/kg群 にお いて心不全症 状
の悪化及び死亡が高 率 に認 め られ た との報 告 が あ る。
初 回投 与後 28週 時点 にお いて、10mg/kg群 で 3例 、
5mg/kg群 で 1例 の死 亡 が認 め られ 、 プ ラセ ボ群 で は死
亡例 はなか った。また 、症 状悪化 に よる入 院 は 、10mg/kg
群 51例 中 11例 、5mg/kg群 50例 中 3例 、プ ラセ ボ群
49例 中 5例 であった。さ らに、1年 後 の評価 にお ける
死 亡例 は、10mg/kg群 で 8例 であったのに対 し、5mg/kg
群及び プラセボ群 で はそれぞれ 4例 で あ っ た。
3)本 斉Jは ヒ ト及びチ ンパ ン ジー の ηヾ αのみ に結合 能 を
有 し、 ラ ッ トや カ ニ クイ ザ ル 等 の一 般 的 に動物 実験 に
使 用 され る動物種 の nTα と結合 しない。 このた め、
がん原性試 験は実施 され てい ない。
4)海 外 で行 われた 関節 リウマ チ 患者 を対象 と した市 販 後
臨床試 験におい て 、初 回 か ら lomykgを 投与 され た患
者 では、3mノkgを 投 与 され た患者 よ りも重篤 な感 染症
の発現頻度 が有意 に高 か つた との報告 があ る 1)。
5)乾 癬 患者 におい て、本斉」と紫外線療 法又 は既 存 の全 身
治療 との併 用 に対 す る有 効性 と安全性 は確 立 してい な
い (使用経験 が ない )。
初 回 投 与 後 時 間 (week〕
クローン病忠者に レミケー ド5m8Fkgを 検数回持続静脈内投与 した時の 8
週間隔投与群の血溝中インフリキシマブ濃度推移 (メジアン,卜 31∼ 38, 0,
22,46週 は投与前および投与終了 1時 間後も表示) ↑ :レ ミケー ド投与
804±169
31」
唸4
789
31
2他
]
26
CIH:投 与終了 1時 間後イ
直 Cpc:投 与前値
54週
2 1 1 1‐6
20
lLl
(μg住■
1
圃
爛
よ 、/、
０
１
投与 量
ぃ３ 運 堪 ヽ レ ハ 十 い ヽ ハ ヽ 子 製 日
省 Ｅヽ
薬物動態 パラメー タ
１
メジアン
四分位間
鐵
メジアン
四分位間
領域
1 :セ
罵こ士鑽S
- 2 8 ∼3 0 ) 、
｀● ヽ : 5 r n g r kng‐
ヾ
…▲ … : 1 0 m g F k ぶ
n = 2 9 ∼3 2 )
0週 CIH
2週 CFc
6週 CFe
14週
168
337
218
54
138333
14-106
113206
０
751
506
176
274419
541‐93″
317る91
9 3 ‐2 3 6
→
素量後時FB4(week)
旦
里週
０
増 ４
410±
558
218
(μノmL)
ラ ンス は、 患者 の ク レア チ ニ ン値 あ る い は A S T ( G O T ) 、
ALT(GPT)と
相 関は認 め られ ず 、 腎機 能 。肝 機能 障 害者 に
お ける動態 の差は認 められなかつた。 5 m ノk g の 反復投与を
に対す る抗体が検出 された。
受 けた 3 1 例では 1 例 に本斉」
鴎 誂)
繊与螢時ヽ ヾ
1:レ ミケー ド投与
ヽ
ヽ
'Iヽ :31η
ktt llS49ヽ
5「
一● ― :10鍮
n憲43-5ヽ :
g,kgヽ
薬物動書 ミラメータ
平均値±
3nw峰
標準偏差
(n-49)
メジアン
平均値 ±
10mgkg
投 与 量
2)ク ロー ン病 (外国人 にお ける成 績 )
5mykgの 単 回投与 では最高 血 中濃度 (Cmax)の 中央値 は 118
μg/mL、分布容積 (Vd値 )の 中央 値 は 30L、 消失 半減期 は
9.5日で あ つ た。臨床試験 にお いて 、患者 の性 、年齢 、体重 、
月
干及 び 腎機 能等 の背景別 の薬物動 態 的 な差 は認 め られ なか
つた。副 腎皮 質 ホルモ ン剤 を使用 した患 者 で は、使用 しない
患者 に対 して Vd値 の有意 な増加 (17%)が 認 め られ たが 、
副 腎皮 質 ホルモ ン剤 が電解質 バ ラ ンス に影 響す るた めに、体
液 貯留 へ作 用 した結果 と考 え られ た。 5mゴkgの 単回投与 を
受 けた 20例 で は 2例 に本 剤 に対す る抗 体が検 出 され た。 痩
2週 後 、
孔 を形 成 してい る疾患 の患者 に本 剤 5mg/kgを初 回、
6週 後 に反復投与 した後 の蓄積性 はなか った。本剤 の ク リア
Ｅヽ 、い ヽ Ｎ ヽＬ ︵ や いヽ ハ ヽ〓 ミ Ｓ
コ
与前値
増量 16
週C p r c
剛
秘郷
増量 8
週 qК
切
珈Ⅷ
与終 了 1時 間後値 ,Cprc:投
嚇
幽
輛
増量 0
週 CIH
２ ０
メジアン
０
賛“ ３
４
町
峰いつ
槻 有 墨
平均値±
標準偏差
増量 0
週q飛
(μymL)
3)関 節 リウマチ(日本人における成績 )
メ トトレキサ ー ト併用 下 (6mg/週以上)で 、本 斉」3、 10mg/kg
を初 回、 2週 後、6週 後 に反復投与 した とき の血 清 中濃度 は
用量 に ほぼ比例 して増 加 した (二重盲検 比較試 験)。 また 、
あ るい は非 ステ ロイ ド性抗炎
性 、年齢 、副腎皮質 ホル モ ン斉」
症斉J併用 に よる背 景別 の薬物動態 の差 はみ られ なか ったが 、
肥満 度 (BMI)の増加 に伴 つて血 清 中濃度 が増 加す る傾 向がみ
られ た。肝 又 は腎機 能 障害 を有す る患者 に薬物動態 の差 が存
在す るか否 かは不 明であ る。3mgkgの 反復投 与 を受 けた 49
例 で は 2例 、10mg/kgの反復投与 を受 けた 50例 で は 4例 に、
本剤 に対す る抗体 が検 出 され た。
5mgFkB 8週 FEl隔
投与で効果が維持できないクローン病患者にレミケー ド
10m3/kgを桟数回持続静脈内投与 した時の血清中インフリキシマブ濃度推移
(メジアン,貯 26∼39, 0,16週 は投与前および投与終了 1時間後も表示)
↑ :レ ミケー ド投与
薬物動態 パ ラメー タ
与前値
％
２
３
８
２
→
20
４
２
16
1
267464
3595
CIH:投 与終 了 1時 間後値,Cprc:投
12
CH:投
ミ ヽ
夕ヽ
鍮 を有 するクローンS忠 者 に
‐ドを3日持綾 静腺内投与 :ン
レミケ ‐
た
時のヽ沿中イ ンツリキ シマブ濃度
レ
推移 (メジア 士四分位間領域)
噸
唾
け
η
け
つ
増量投与における薬物動態
5mg/kg 8週
間隔投与で効果が維持できない患者 の 5 m y k g 投
与 8 週 後の血清中イ ンフ リキシマ ブ濃度 ( メジアン) は 0 3 0
投与 した場
μノm L で あつたが、これ らの患者 に 1 0 m g / k g を
合、1 0 m ノk g 投与 8 週 後 の血清中イ ンフ リキシマブ濃度 ( メ
ジアン) は 1 2 9 Oμd / m L ま
で上昇 した。
●‘ヽ 、︶ 撻 ヽ ヽ ゛ 、
′十 か ヽ Ａ ヽ〓 囃 螢
投与量
0週 CIH
511ag71cg 平均値±標準
偏差
ln 31∼
38)
メジアン
螂硫
岬喘
ラメータ
梨陽嚇レ く
←48∼
51)
関節 リウマチ§者に しミケー トさ
メ トトレキ十一 卜僻用下( 6 n ) ボ
遮以上ヽ
3 藤1 寺
続絲N 内 殺与 した時C ) 血ヽ中
インフリキシマ' な 度推楼ヾ
メジアン)
0週 CIH
6週 Cprc
14週
479±113
115■
41
5 6 -4「
1
08±11
475
108
48
05
356±152
223± 137
5458
337
206
36
168J86
標準偏差
1683
メジアン
CIH:投 与終 了 1時 間後値 ,Cprc:投
…8-
2週 CFe
与前値
(μymL)
Ｓ Ｅヽ¨さ
11094±
23.83
5716
18612
(μノmL)
本斉」3 mg/kgあ るい は 6 mg/kgを 8週 間隔 で反復 投与 した と
き、投与 22週 時点で だR基 準 20%改 善 に達 しなかった症例
に対 して 、投 与間隔 を 4週 に短縮 した場合 の推 定血清 中イ ン
フ リキシマ ブ濃度 (定常状 態 の血 清 中 トラフ濃度)注)は 、3
mg/kgで 3.35[0.83∼10.46]、
6 mg/kgで 7.19[1.27∼21.62]
μg/mL(中 央値 [最小値 ∼最 大値 ])で あ つた。
注)増 量試験の患者 (327例、5104点)を 対象とした母集団薬物動
態解析 (NONMEM version VI)に
基づ く薬物動態パ ラメータを用い
たシミュレーション結果
態パラメータ
lllmy
kg
(貯 3
´｀-4)
0週 ClH
平剛 直±標
嚇
1149±
203
メジアン
1190
平剛 直士標
嚇
メジアン
囃
睦圏
ClH:投 与終了 1時 間後値,Cpre:投 与前値
313
勒
CIH:投 与終 了 1時 間後値 ,Cprc:投
牲η “和
輌
珈
181
473±
478
６ Ｃ
11341
18870±
3961
ベーチェッ ト病 によう難治性網絞
ぶどうい
者に レミケー ドを
換散回格続絲 脈 内投与 した時のjllj古
中
インフリキシマブ機庶推穣 (メジアン)
７”
班” ︲
笏
”
５
5852
5823士
1134
7
"鳳 )
神漆鍛与後弩圏 ヽ
週 ｍ
２ ｒ
218士
230
1:レ ミケー ド投与
―ti― :5m31k3in黒 3ヽ′
4)
一● ― :lom■R■(n熙3-4)
1
螂瞭
5886士
l174
1
週 ¨
6C135
54週
２ やヽ
5814
22週 Cple
１
標準偏差
メジアン
6082土
1360
投与 量
10型 峰
(F95∼
1“)
標準偏差
メジアン
平均値 ±
14週 ClH
5777士
1423
瑯ｇ
い﹁
6mgkg
∈ 91∼
104D
0週 ClH
４
︲
投 与 量
99)
平均 値 ±
標準偏差
メジアン
平均値 ±
８ｍ必卸
ｍ鵬昭狙獅２
２
3nv峰
∈=86∼
８５
０
９
囃０
０
薬 笏 晰 レ ヾラメー タ
製 Ｎ ヽ 卜 、・ミ い い ハ ヽ ■ ヽ 国
増量投与における薬物動態
メ トトレキサー ト併用 下(“v週 以■lで、本剤 勤瑠峰 を初回、2週
後、6週 後に投与 し、引き続き昴瑠峰 、“瑠℃ あるいは 1伽瑠℃
を 8週 間隔で反復投与 したときの血清中濃度は用量にほぼ比例 し
て増加 した (増量試 ω 。3mag投 与を受けた 99例 では27例 、
6mg℃ 投与を受けた 104例では 24例 、10mg℃ 投与を受けた 1“
例では 13例 に、精 ‖こ対する抗体が検出された
54週
67f45
68±47
63
70
59±63
48■61
52
26
(μノmL)
与前値
6)乾 癬 (日本人における成績 )
尋 常性 乾癬 患者 と関節症性 乾癬患者 に本 斉15mゴ kgを 初 回、
2週 後 、6週 後 に投与 し、引 き続 き 8週 間隔 で 62週 後 まで投
与 した とき、安定 した血 清 中濃度 を維持 す る ことが観 察 され
た (検証的試験及び継続投与試験)。 5mg/kgの 反復投与 を
受 けた 35例 中 8例 に、本剤 に対す る抗 体 が検 出 され た。 尋
常性 乾癬患者 、関節症 性 乾癬患者 、膿疱 性 乾癬患者及 び乾癬
性 紅皮 症患者 に本斉1 5mg/kgを初回 、2週 後 、6週 後 に投 与
し、引 き続 き 8週 間隔 で 46週 後 まで投 与 した とき、14週 後
か ら 54週 後 までの投 与 8週 後 の血 清 中濃度 (中央値 )は 039
μg/mLか ら227μ g/mLの 範囲 で推移 した (長期投与試 験)。
5mykgの 反復投与 を受 けた 64例 中 19例 に、本斉1に対す る
抗 体 が 検 出 され た。
ｏ
ｏ
ｌ
ｍ
ｌ
\ilrrr,\
\' \,
\'\'\_,'\'
\
帽
5)ベーチェット病 による難治性網膜ぶ どう膜 炎 (日本 人における
成績 )
本剤 5、10mg/kgを 初回、2週 後 、6週 後 に投与 し、引 き続 き
8週 間隔 で 46週 後 まで反 復投与 した ときの血 清 中濃度 は投
与量 の増加 に伴 って 高 くな り、安 定 した血清 中濃度 を長期 間
にわた り維 持す るこ とが観 察 され た。本試験 で は 5、10mg/kg
の反復投 与 を受 けた 8例 にお い て本 剤 に対す る抗体 は検 出
され なか った。
鵬
“さ 遅 ヽ ヽ ● 、 十 ひ ヽ ハ ヽ 魯 準 機
魯 きヽ
′
4)関 節 リウマチ (外国人における成績 )
欧米第二相 試験 (ATTRACT試 験 )に お いて 、メ トトレキサ
ー ト併用下 (12.5mg/週以上)で
、本斉J3、 10mg/kgを 初 回、2
週後 、6週 後 に投与 し、引 き続 き 4週 間隔 あ るい は 8週 間隔
で 102週 間反復投与 した維持治療期 に も蓄積性 はな く、安 定
した血 清 中濃度 を長期 間 にわた り維 持 す る こ とが観 察 され
た。3mykgの 反復投与 (4週 間隔)を 受 けた 73例 では 10
例 、3mノkgの 反復投与 (8週 間隔)を 受 けた 71例 では 8例 、
10mg/kgの 反復投与 (4週 間隔)を 受 けた 74例 で は 1例 、
10mゴkgの 反復 投与 (8週 間隔)を 受 けた 77例 では 6例 に、
本剤 に対す る抗体 が検 出 され た。
02 6 10 14 ヽ
8 22 26 3034 33 42 46 50 54 58 62 66 70
ヽ↑ 1 ↑
ヽ
↑
ヽ
ヾ
ヽ
↑
初回投与後崎間 t w e e K ト
尋 常 性 乾漏 患 者 と関 節 症 1 ■
乾 癬 患 者 に レ ミケ ー ド
5 1 Y I E / k 3複数回持続静脈
を
内投 与 した ときの 血満中
インフ リキ シマブ濃 度推移 ( メジア ン, n = 2 7 ∼ 3 5 )
ー
↑ : レ ミケ ド投与
-9-
11091
719
9372
1088
CIH:投 与終 了 1時 間後値,Cprc:投
mL)
μg′
与前値
9588士
2150
雑”晰
Cvc:投
平均値±
標準偏差
メジアン
5瑠 峰
∈{2∼
104)
卿嚇秘猜晰
CIH:投 与終了 1時 間後値
0週 ClH
岬伽緞
期劉
9833
薬物動機 ｀ラメータ
週 ¨
‘﹀Ｃ
メジアン
701ヨ
投与 量
9718±
1940
拠獅知
0週 CШ
平剛 直±
標準偏差
８
︲
Ｍ
蠅鏃艶２
投与 量
5■9℃
27
(l●
∼35)
蠅職ｍ
筋節
薬物動態 パラメータ
30週
(μノmL)
与前値
9)潰 瘍性 大腸炎 (外国人における成績 )
ACTl試 験 にお いて 、本剤 5mg/kgを初 回、2週 後 、6週 後 に
投 与 し、引 き続 き 8週 間隔 で 46週 後 まで投 与 した とき、安
定 した血 清 中濃度 を長期 間 にわた り維持 す るこ とが観 察 さ
れ た。 5mg/kgの反復投 与 を受 けた 116例 では 9例 に本剤 に
対す る抗体 が検出 された。
7)強 直性脊椎炎(日本人 における成績)
本剤 5mノkgを 初回、2週 後、6週 後 に投与 し、引き続 き 6
週間隔で 42週 後まで投与 した とき、安定 した血清中濃度 を
維持す ることが観察 された。5mg/kgの反復投与を受けた 33
例では 2例 に、本斉Jに対す る抗体が検出された。
囲
０
０
１
０
１
１
¨３ 撻 襲 ヽ シ ハ や ヽ 卜 、 ヽ ■ 黎 目
３ Ｅヽ
′
10)腸 管 型 ベ ー チ ェ ッ ト病 、神 経 型 ベ ー チ ェ ッ ト病 、血 管
型 ベ ー チ ェ ッ ト病 (日本 人における成績 )
腸 管 型 ,神 経 型 及 び 血 管 型 ベ ー チ ェ ッ ト病 患 者 に本 斉J
5mゴkgを 初 回、2週 後 、6週 後 に投与 し、引 き続 き 8週 間隔
で 46週 後 まで反復投 与 した とき、病型別 に差 は認 め られず、
安 定 した血 清 中濃 度 を維持 す る こ とが観 察 され た。 5mノkg
の反復 投与 を受 けた 18例 にお いて本斉Jに対す る抗体 は検 出
され なか っ た。
４
２
36
42
48
↑
￨
初回投与後時間 (Week)
．
■一
一
一″
一 梃 ヽヽド ネ や ヽ
ヽハヽ〓 澪 ヨ
・
→
30
1
強直性脊椎炎患者 に レミケ ー ド5 m g / k g を 複数回持
続静脈内投与 した時の血 清中インフリキシマブ濃度
推移 ( メジア ン、n = 3 2 ∼ 3 3 ) ↑ : レ ミケー ド投与
696±448
701
737
(μ g7mL)
↑ ↑
腸 管型 , 神 経 型 及 び血 管型 ベ ー チ ェ ッ ト病 患者 に レ ミケ ー ド 5
m 〃k g を 複 数 回持続 静脈 内投 与 した 時 の血 清 中イ ンフ リキシ マ ブ
濃度推移 ( メジアン)
ー
↑: レ ミケ ド投与
● : 腸 管型 ベ ー チ ェ ッ ト病 ( n = 7 ∼H )
△ : 神 経型 ベ ー チ ェ ッ ト病 ( n = 2 又は 3 )
〇 : 血 管型 ベ ー チ ェ ッ ト病 ( n = 3 又は 4 )
8)潰 瘍性大腸 炎 (日本 人 における成績 )
本剤 5mg/kgを初 回、2週 後 、6週 後に投与 し、引き続 き 8
週 間隔 で 22週 後 まで投与 した とき、安 定 した血 清 中濃度 を
維 持す る こ とが観 察 され た。5mg/kgの反復投与 を受 けた 104
例 で は 10例 に本 剤 に対す る抗 体 が検 出 され た。
(F8∼
11)
10
メジアン
1 4 週C p r c 3 0 週 C p l t
859±453
672■398
778
730
C l H : 投 与終 了 1 日
キ間後値 , C p r c : 投 与前値
54週
(μノmL)
神経型 ベ ー チ ェ ッ ト病
平均値 土標
嚇
メジアン
0週 ClH
14週q麗
11605±
2909
9451409
13000
54週
rn 2)
840
C l H : 投与終了 1 時間後値, C p r c : 投 与前値
…1 0 -
3 0 週C p l c
rn-2)
９ ９
晒
助
け
薬物動態パラメータ
投 与量
添 瑶性 大 腸 炎患 者 l レ ミケ ー ド5 m g / k g を 複 数回持
続静脈 内投与 もた時 の血 清中 イ ン フ リキ シマ ブ濃 度
: レ ミケ ー ド投与
推移 ( メジア ン. n = 6 2 - 1 0 4 ) ↑
平節 ±標
嚇
0週 ClH
６
９
”
酬３
投与 量
14
18
22
1
1
薔響投与後時間 (we麒)
5mgkg
﹄
い
″
０
０ ︲ 。
０ １
省ｆ豪゛ 螂料ヽヽヽ
・や＋黎Ｈ
′キいヽ、
腸 管型 ベ ー チ ェ ッ ト病
薬物動態パラメー タ
8
与
CIH:投 与終了 1時 間後値,Cprc:投 与前値
10
‘︰︱
74日 .33
４→︲ 還
問
48週
ｍ，１ 鶴
2 4 週C o r e
→ 加投
鋤
メジアン
0週 ClH
→︱
０４１︰
33)
卿
翻
嚇
投 与 量
薬物動態パラメー タ
平士
鋼藤
5mgkg
標準偏差
o■ 2∼
(μノmL)
血 管型 ベ ー チ ェ ッ ト病
0週 ClH
1 4 週C p l c 30週 Q屁
12709-「
38 CXl
880327
平均値±標
5111grltg
嚇
牛
(11=マ
)
メジアン
l1769
54週
495±143
818
CIH:投 与終 了 1時 間後値 ,Cpre:投
８
柳
勧︲
３
投 与 量
薬物動態 パ ラメー タ
473
(μノmL)
与前値
増量投 与 にお ける薬物動態
本斉15mノkg 8週 間隔投与 で効果 が維持 できない腸管型 ベ ー
チ ェ ッ ト病 患者 3例 に本剤 10mO/kgを投与 した ときの 8週
後 の血 清 中濃度 は、増量前 と比較 して増加 した。
10m』kgの 投 与 を受 けた 3例 において本斉1に対 立 る拠体 は検
出 され なか った。
17077
977
筋 ・
1151±
654
8 週C 〕
H
(Fl)
蠅同
19057
CIH:投 与終了 1時 間後値,Cprc:投 与前値
*a10111gkg初
回投与時を0週 として集計した。
８ Ｃ
20969士
5145
週 配
0週 ClH
︲
９
４
任３
３
４
Ｏ Ｃ
投 与 量
lCllmy
平剛 直±標
蛇
喉
(貯1
∼3)
メジアン
週 睫
れ
薬物動態 パラメー タ
(μymL)
2.代 謝 ・排 泄 (参考 :マ ウス)
ヒ トつぎ α トランスジェニ ックマ ウス に 35s標識 体イ ンフ リ
キシマ ブ 10m8/kgを 静脈 内投与 した ところ、血 清 中には主
として未 変化体 が検 出 され 、代謝物 は検 出 され なか った。ま
た、
尿 及び 糞 中に存在す る放射能 は低 く(総リト
泄 率 は 237%)、
ヒ ト IgGと 同様 に細網 内皮系細胞 等 に よ り体 内で分解 再吸
収 され るもの と推測 され る。
臨 床成績 】
【
1.ク ロー ン病
1)国 内で実施 され た臨 床試験
単 回投 与 υ
活 動期 ク ロー ン病患者 25例 を対象 と し、本斉11、3、
5、 10mg/kgを単 回投与 した。本斉J5mykgを 投与 し
た 群 の うち、Ю IBD指 標 (投与 4週 後 の値 が投 与前
よ り 2点 以上減少 も し くは 1点 以下)で は 5例 中 4
例 、CDAI指 標 (投与 4週 後 の値 が 投与前 よ り70ポ
イ ン ト以上減少 )で は 4例 中 3例 が 有 効 で あった。
維持投与
本剤 5mg/kgを 初 回、2週 後、6週 後 に投与 し lo週
までに改善 (CDAI値 が 25%以 上かつ 70ポ イ ン ト
以 上 の減少)を 認 めた 中等 か ら重度 の ク ロー ン病患
者 57例 に 6週 以降 は 8週 間隔で 46週 まで投与 し、
効 果 が消失 した場合 はそれ 以降 4週 間隔 で 50週 ま
で投与 した。54週 後 の改善率 は 82.5%(47/57例)、
寛解率 (CDAI値 が 150未 満)は 61.4%で あ つた (国
内未承認用量 の 4週 間隔投与 を行 つた 症例 も含 む)。
なお ,投 与間隔短縮 による有効性及 び安全性 は確 立
してい ない。
増 量投 与
本剤 5mg/kg 8週 間隔投与では効果 が維持 で きな い
ク ロー ン病 患者 39例 を対象 とし、本剤 10mg/kg 8
週 間隔 で 32週 まで投与 した。増 量 8週 時点にお け
る 10m3/kg投与 前 か らの CDAI値 の減少 量 (中央値
及 び平均値 ±標 準偏 差)は 950及 び 1035±872(33
例 )で あ り、
増量 40週 時点では 950及 び 1097±988
(26例)で あ つた。
2)海 外 で実 施 され た臨床試験
〈中等度か ら重度の活動期 に ある患者 〉
単回投 与 め
既 存 治 療 で 効果 不 十分 な 中等度 か ら重 度 の 活 動 期
にあ るクロー ン病患者 に、プ ラセ ボ及 び本 剤 5mゴkg
を単回投与 した。そ の結果 、有効 率 (投与 4週 後 に
お ける CDAI値 が投与前 よ り70ポ イ ン ト以 上 減少)
はプ ラセボ群 17%(4/24例 )に 対 して 、5mg/kg群
では 81%(22/27例 )で あ り、有意差 が認 め られ た。
維持投与 。
本剤 5mykgを 単回投与 し、2週 に改 善 (CDAI値 が
25%以 上か つ 70ポ イ ン ト以 上減少 )が 認 め られ た
活動期 ク ロー ン病患者 に、そ の後 2、6週 、以降 は 8
週 間隔 で 46週 までプ ラセ ボまたは実薬 5mg/kg又は
10mg/kgを投 与 した。 そ の結果 、初 回投与後 に認 め
られ た 効 果 が消 失 す るまで の 期 間 は実 薬維 持 群 で
有意 に長 く (p罰.002)、そ の期 間は プ ラセ ボ維 持群
19週 に対 して、5mg kg,10mノkg維 持群 ではそれ ぞ
れ 38週 (p=0002)、54週 以上 (p<0001)であ つ た。
(外療 を有す る患者〉
3回 投与 D
既存治 療で効果不十分 な外痩 を有す る患者 に、プ ラ
セ ボ及 び本剤 5mノkgを 3回 (初回、2週 後 、6週 後)
投与 した。 そ の結果 、有効 率 (連続 した 2回 の観 察
時 に 半 数 以 上 の痩 孔 が 閉鎖 )は プ ラセ ボ 群 26%
(8ん1例 )に 対 して 、5mノkg群 では 68%(21β l例 )
で あ り、有意差 が認 め られ た。
維持投 与 0
本剤 5mノkgを 初 回、2週 後 、6週 後 に投与 し、 lo
週 、14週 で改善 (半数 以上 の痩 孔が閉鎖)が 認 め ら
れ た外痩 を有す るク ロー ン病 患者 に、そ の後 8週 間
隔で 46週 までプ ラセ ボまたは本斉15mykgを 投 与 し
た。そ の結果 、14週 以 降 の 効果消失 までの期 間 (中
央値)は プ ラセ ボ維持群 14週 間 に対 して 、5mg7kg
維 持群 は 40週 間 を超 え、5mゴkg維 持群 で はプ ラセ
ボ維 持 群 と比較 して 有 意 に長 く効 果 を維 持 で き る
こ とが示 され た (p<0001)。
関節 リウマチ
1)国 内で実施 され た臨床試験
メ ト トレキサ ー トに効果 不十 分 な 関節 リウマ チ患者 を
対象 と し、メ ト トレキサ ー ト併用 下 (6mg/週以 上 )で 、プ
ラセボ及び本斉J3mg/kgを 初 回、2週 後 、6週 後 に反 復投
与 した (二重盲検 比較試験)。 そ の結果 、14週 後 の ACR
基準 20%以 上改 善率 は、プ ラセ ボ群 234%(11/47例 )に
対 して 、本斉」
投 与群 61.2%(30/49例)であ り、有意 差 が認
め られ た(p<0.001)。また、 この二 重盲検 比 較試 験 に参
加 した 患者 に対 して 、二重盲検 比較試験 の用量 に関わ ら
ず 引 き続 き 3mg/kgを 8週 間隔 で 4回 投 与 し、初 回投与
後 54週 まで評価 した (長期投 与試 験)。 そ の結果 、最
終投 与 8週 後 の ACR基 準 20%以 上改 善率 は 53.3%
(24/45例)で あ り、有効性 の維持 が認 め られ た。
メ トトレキサー ト併用下 (6mg/週以 上)で本斉1 3mg/kgを
初 回、2週 後、6週 後 に投与 し、引き続 き 3mg/kg、6mg/kg
あ るい は 10mg/kgを 8週 間隔で反復 投与 した (増量試
験)。 成績 は以 下 の とお りで あ っ た。
①増 量 に よる効 果 :54週 後 の ACR N改 善 (平均値 ±SD)
は 3mg/kg群 (99例)51.3± 32.1、6mg/kg群 (104例 )
53.8±34.4、10mg/kg群 (104例 )58.3± 31.3で あ り、
1 0 m g / k g 群では 3 m g / k g 群に対 して有意差 が認められた
( p = 0 . 0 2 4 ) 。1 0 週 後に A C R 基 準 2 0 % 以 上改善を満た
さなか った患者 の 5 4 週後 のA C R 基準 2 0 % 以 上改善率は
3mg/kg投 与 37 5%(9/24例 )、6mg/kg投 与 61.5%(16/26
例)、 10mg/kg投与 61.5%(16/26例 )で あつた。
② 関節破壊 の進展防止 :関節破壊進展 を手及び足の X
線 ス コア(Sharp Scorc)で
評価 した結果、本剤投与後 の 1
年 間のス コア変化は 3mg/kg群 0.00、6mg/kg群 0.48、
10mykg群 000(い ずれ も中央値)で あった。
2)海 外 で実施 され た 臨 床試 験 <欧 米 第 二 相試験
(ATTRACT試験)D>
メ トトレキサー ト製剤 に効果不十分な関節 リウマチ患
者 を対象 とし、メ トトレキサー ト併用下(12.5mg/週
以上)
で、プラセボ及び本斉」3mg/kgを初回、2週 後、6週 後に
投与 し、引き続 き 8週 間隔で 54週 間反復投与 した。成
績 は下記の とお りであつた。
①症状 の軽減 :54週 後 の ACR基 準 20%以 上改善率は、
プラセボ投与群 (MTX単 独群)170%(15/88例 )に 対
し、本剤投与群では 419%(36/86例 )で あ り、有意差
が認 め られた(p<0001)。
② 関節破壊 の進 展 防止 :投 与前 か ら 54週 までの 関節破
壊進 展 を手及 び足 の X線 ス コア(Sharp Score)で
評価 した
結 果 、プ ラセ ボ群 が 400(中 央値)悪化 した の に対 して、
本斉」
投 与群 は 050(中 央値 )で あ り、有意 に関節破壊 の
進行 が 抑制 され た(p<0001)。
③身 体機 能 障害 の改善 :投 与前 か ら 54週 まで の 日常生
活動 作 (ADL)の 改善 を IIIAQスコア (活動制 限 と介護
の必 要性等 を評価す る指標)で 評価 した 結果 、プ ラセ ボ
群 01(中 央値 )に 対 して本斉」
投 与群 0.3(中 央値 )で 有
意差 が認 め られ た (p<0001)。 また 、健 康 関連 QOL
36)の 身体 的健康 サ マ リー ス コア の変化 は、プ ラ
(SF‐
セ ボ 群 0.6(中 央値)に 対 して本斉J投与群 12(中 央値)
で あ り、有意差 が認 め られ た (p=0002)。
3.ベ ー チ ェ ッ ト病 によ る難治性網膜 ぶ ど う膜 炎
1)国 内で実施 され た臨 床試験
ベ ー チ ェ ッ ト病 に よ る難 治性網 膜 ぶ ど う膜 炎 患者 を対
象 と し、本剤 5mg/kgを 初 回、2週 後、6週 後 に反復投与
した 。 そ の結果 、 14週 間 あた りの 眼発 作 回数 (平均値
士sD)は 、投与前 1017± 10.60回か ら投 与後 0.66±098
0001)。 また 、 14週 間
回 とな り、有意 に減少 した (pく
あた りの眼発 作 回数 は、投 与前後 におい て 12例 中 H例
で減 少 し、そ の うち 7例 で消 失 した。
4.乾 癬
1)国 内で実施 され た臨 床試験
尋 常性 乾癬 患者 と関節症性 乾癬患者 (局面型皮疹 が体
aMs Arca alld
表 面 積 の 10%以 上 、 か つ PASI(PsO」
コ
Sever■
アが
12以
上)を
とし、プ ラセ
対
象
y llldcx)ス
ボ及 び本 剤 5mg/kgを 初 回、2週 後、6週 後 に投与 した
(検証 的試験)。 そ の結 果 、 10週 後 の PASIス コア
75%改 善率 は、プ ラセボ群 0.0%(0/19例 )に 対 して 、
本 剤 投 与群 686%(24/35例 )で あ り、有意差 が認 め
られ た (p<0.001)。
尋 常性 乾癬 患者 (局面型皮 疹 が体表 面積 の 10%以 上、
かつ PASIス コアが 12以 上 )、 関節 症性 乾癬患者 0重
脹 関節 数 及 び 疼 痛 関節 数 が 5以 上 、 か つ CRPが
1 5 m ノd L 以 上又は朝 のこわば りが 4 5 分 以上) 、 膿疱
性乾癬患者及び乾癬性紅皮症患者 を対象 とし、本剤
5 m ノk g を 初回、2 週 後、6 週 後 に投与 し、引き続 き 8
週 間隔で 46週 後 まで投与 した (長期投与試 験)。 そ
の結果 、最 終評 価 において 、尋常性乾癬患者 の PASI
ス コア 75%改 善率 は 541%(20/37例 )、 関節症性 乾
癬患者 の ACR基 準 20%改 善率 は 83.3%(10/12例 )、
膿 疱性 乾癬 患者 と乾癬性紅 皮症 患者 の全 般 改 善度 が
「
消失 また は改 善」の割合 はそれ ぞれ 57.1%(4/7例 )、
87.5%(7/8例)であった。
2)海 外で実施 され た臨床試験 <欧 米第 二 相試験 (lMPACT2
試験 )の 9>
長関節数及 び疼痛 関節数 が 5以
関節症性乾癬患者 (腫月
上、かつ CRPが 15mg/dL以 上又 は朝 の こわば りが 45
分以 上)を対 象 とし、プ ラセ ボ及 び本剤 5mg/kgを 初 回 、
2週 後 、6週 後 に投 与 し、引 き続 き 8週 間隔 で 46週 後
まで投 与 した。その結果 、14週 後 の ACR基 準 20%改
善率は プラセボ群 HO%(11/100例 )に 対 して 、本剤
投与群 580%(58/100例 )で あ り、有意差 が認 め られ
た (p<0001)。 関節破壊進展 を手及 び足 の X線 ス コ
ア (Modincd sharp Score)で
評価 した 結果 、24週 後 の
ス コア 変化 (平均値 ±標 準偏差 )は プ ラセ ボ群 082±
262に 対 して、本斉1投与群 -070± 2.53であ り、有意
差 が認 め られ た (p<0001)。
5.強 直性脊椎 炎
1)国 内で実施 され た臨 床試験
既存治 療 で 効果 不十分 な強直性 脊椎 炎患者 を対 象 と
し、本斉15mg/kgを 初 回 、2週 後 、6週 後 に投 与 し、引
き続 き 6週 間隔で投与 した (非盲検 下)。 そ の結果 、
24週 後 、48週 後 の ASAS(AsscssmCnt in Ankylo"ng
Spondメltls)基準 20%以 上 改 善 率 はそれ ぞれ 97.0%
(32/33例)、 969%(31/32例 )で あ つた。
2)海 外 で実 施 され た臨 床試験 〈欧米第二相試験 (ASSERT
試 験 )10〉
既 存 治 療 で 効 果 不十 分 な強 直性 脊椎 炎 患者 を対 象 と
し、プ ラセボ及 び本 剤 5mykgを 初回、2週 後 、6週 後
に投与 し、 引き続 き 6週 間隔 で投与 した。 そ の結果 、
24週 後 の ASAS基 準 20%以 上 改善率は プ ラセ ボ群
192%(15/78例 )に 対 し、 本 斉J投与 群 で は 61.2%
(123/201例)で あ り、
有意差 が認 め られた (p●.001)。
6.漬 瘍性大腸 炎
1)国 内で実施 され た臨床試験
既存治療 (ステ ロイ ド、アザチオ プ リン等)で 効果 不十
分 な潰瘍性大腸炎患者 208例 を対象 と し、プ ラセ ボ及 び
本剤 5mノkgを 初 回、2週 後 、6週 後 に投与 し、引 き続 き
8週 間隔 で 22週 後 まで投与 し、30週 後 まで有効 性 を評
価 した。そ の結果 、主要有効性評価項 目であ る 8週 後 の
Mayoス コア改 善率 は、プ ラセボ群 356%(37/104例 )
に対 し、本剤 投与群 548%(57/104例 )で あ り、本斉1は
有意 に高 い改善率 を示 した (p=0005)。
2)海 外 で実施 され た臨 床試験 〈欧 米第 二 相試 験 (ACTl
試験 )11)〉
既 存治療 (ステ ロイ ド、アザチオプ リン等)で 効果 不十
分 な潰 瘍性大腸炎患者 242例 に対 し、プ ラセ ボ及 び本 斉l
5mゴkgを 初回 、2週 後 、6週 後 に投与 し、引 き続 き 8週
54週 後 まで有 効性 を評価 した。
間隔 で 46週 まで投与 し、
そ の結果 、主要有効性評価項 目で ある 8週 後 の Mayoス
コア改善率は、 プ ラセボ群 372%(45/121例 )に 対 し、
本剤投与群 69.4%(84/121例 )で あ り、本剤 は有 意 に高
い 改善率 を示 した (p<0001)。
12¨
7.腸 管型ベーチェット病、神経型ベーチェット病、血管型ベーチ
ェット病
既存治療で効果不十分 な腸管型、神経型及び血管型ベ ー
チ ェ ッ ト病患者 を対象 とし、杢剤 5mゴkgと 初回、2週
後 、6週 後に投与 し、引き続 き 8週 間隔で 46週 まで投
与 した。その結果、腸管型ベー チ ェ ッ ト病患考での投与
30週 後 の著効例 の割合 (内視鏡検査 で潰瘍の塾癒又 は
癖痕化を確認でき、臨床症状 が消失 し、完全寛解 とな っ
た患者の割合)は 545%(6/11例 )で あつた。神経型 ベ
ー チェ ッ ト病患者で の投与 30週 の著効例 の割合
後
(急
性型 :頭部 MRI画 像検査で高信 号域 の消失及び髄液中の
細胞数及び IL 6濃 度が投与前 よりも低 下 し、神経症状
が消失 した患者 の割合、慢性進行型 :頭部 MRェ画像検 査
で脳幹部の更なる萎縮がなく、髄液中の IL 6濃 度 が投
与前 よりも低 下 し、神経症状 の悪化 がない患者 の害」
合)
￨ま333%(1/3例 )で あった。 血管型ベーチ ェ ッ ト病患
者 での投与 30週 後 の著効例 の割合 (PET/CTなどの画像
検査結果及び臨床症状が投与 前 と悪化せず 、c]P及 び
ESRが 投与前 と比較 して低下 した患者 の割合をは 1000%
(4/4例)で あった。
増 量投与
本 斉15mノ 崚 8週 間隔 で効果 が維持 できない腸管型 ベ ー
チ ェ ッ ト病患者 3例 において 、本剤 10mノ蹂 8週 間隔 で
投 与 した とき、臨床症 状や炎症 マ ー カー等 の改善傾 向 が
認 め られた。
旦.海 外臨床試験後 の悪性腫 瘍発現頻 度
本剤 の 臨床試験及 び 臨床試験 終了後 3年 間又 は 5年 間 の
追跡調査 におい て、悪 性 リンパ腫 、平L癌、黒色腫 、扁 平
上皮癌 、直腸腺癌 、基 底細胞癌 及び皮膚癌等が 169例 に
報 告 されて い る。本剤 投与 と悪性腫 瘍発現 の 関連性 を検
討 す るため、実際 に悪 性腫 瘍 が 認 め られ た例数並 びに大
規 模 なデ ー タベ ー ス か ら抽 出 した 同一 背 景 を有す る一
受集 団か らの予測例数 を表 1∼3に 示 した。 この予測例
月
数 は、症例毎 の性 、年齢 、追跡期 間等 よ りNIH SEERデ
ー タ ベ ー ス (Nationd lnstiutc of Healh(NIH)
SurveJlance, Epidcmio10gy, and End Results(SEER)
databasc)か
ら推 定 した値 を用 いた。表 1 の ク ロー ン病
での比較
では 、本 剤投与群 にお ける悪性腫瘍 の予 測
患者
例 数 1 4 4 9 例 に対 し観 察例数 は 2 1 例 であった。 一 方 、
プ ラセ ボ群 にお いては予測例数 0 2 0 例 に対 し観 察例 数
は 1 例 であつた。
表 1.ク ローン病全試験で鋼
ク ロー ン病 全試 験
*a
劃瓢
プラセボ投与例
全例追跡期間
悪囲 場
(人 ・0
観察例数
a勲 生リンノ瑚重
Э脚
動生皮周 菖
1
1
*a
レミケー ド投与例
全例追跡期間
l場
悪l■
(人 ・0
観察例数
4094
Dチ呼黒佳』重腋 周 菖
じ上 記 以 外 の 悪 性 腫 瘍
NA
l
」重場請十傷+0*b
悪卜
ク瑚重
a果,「
生リン
悪「
鶴
予測例数
0
o上 記 以 外 の需 L腫 瘍
ク ロー ン 病全試 験
数及び予測例数
020
悪l■
l場
予測例数
2
8
NA
4055
悪 1劃場 計 lattcl
*a:既に終 了 した ク ロー ン病試 験 の試 験期 間中及び 3年 間 の長期 安
全性 追跡調査で の発現例数 を集計
*bNⅢ SEER databascに
含 まれていない非黒色腫1生
劇割菖については除外
また、師 リウマカ計 での悪 Ш 動身味斃部磁郊震肩観l l a lを表
数
21こ
示 した 材 は写 群では予測例数 5237例に対 し観察側蜘 ま50
例、プラセボ群では、予測例数 13.61例に対 し観察例数は 10例で
あった
表 2 関 節 リウマチ全試験での悪 L腫 瘍の観漆,数 及び予測例数
*a
関節 リウマ チ全試験
a雇計生リンク瑚重
プラセボ投与例
全例追跡期間
副 劃場
(人 ・0
観察例数
626
b 非辱維』動生皮膚癌
c上記以外の悪性腫瘍
604
語聖胡嚇
604
十 C+∂
*a
関節 リウマ チ全試験
副 」場
予測例数
0
046
6
NA
レ ミ ケー
全例追跡期間
(人 ・0
ド投与例
悪幽 場
観察例数
悪幽 錫
予測例数
a悪 性リンノ瑚重
bチ課 住J[雪
t,誘
l■
6357
NA
Z
c 上記以外 の悪 鵬
Bコ嚇計 la+め
悪l■
6331
5237
*a既に終了した関節リウマチ試験の試験期間中及び3年間又は5年間の長期
安全性追跡調査での発現例数を集計
ホ
b:NH SⅡR databseに
については除外
含まれていない非黒色腫師
また、全臨床試験における悪 性腫瘍の観察例数及び予沢1捌数 を表 3
に示 した 本剤投与群の予測例数 105.18例に対 し観察例数は 106
例、プラセボ詳では予測例数 1946例 に対 して観 瓢哨効 ゞ15例で
あつた
表 3.全 試験で鋼
全試験
*a
劃動 の観察例数及び予測例数
プラセボ投与例
l場
悪l■
観察例数
全例追跡期間
ひ、・0
悪囲 賜
予澳悧 数
a悪 性リンノ潮重
2906
bチ房翼`』重Ш支,創菖
2887
NA
c上記以外の悪性腫瘍
馴 ⊇瘍計 la+o
2877
1875
全試 験
*a
072
1
2877
レミケー ド投与例
全例追跡期間
悪囲 場
(人 ・0
観察例数
悪囲 場
予測例数
a悪 性リンノ瑚重
17852
b非黒色腫腋 膚癌
17721
c上記以外の悪性腫瘍
17720
10130
l重
悪l■
瘍嘉十C+0
17707
10518
NA
ホ
a既 に終了 した試験の試験期 間中及び 3年 間又は 5年 間の長 期始
出自跡
「 調
査での発現例数を集計
*b:NH SEERdaLLseに 含まれていない非黒倒 重陸皮膚癌については除外
【
薬効薬理】
1.本剤 は ,″
ッ
プ
″ο試 験にお い て、可溶型及び膜結合型 nJ
αに対 して選択 的に結合 し、以下 の作用を示す。
Fαへの結合定数は 104×1010M lであっ
①可溶型 ■ヾ
lυ
た 。
②nfα 刺激による線維芽細胞か らの IL-6産生 を抑
制 した り 。
③ ヒ トIgGlのFc領 域 を有す ることか ら、補体依存性
細胞傷害 (CDC)及 び抗体依存性細胞媒介型細胞傷
害 (ADCC)に よ り膜結合型 nTα を発 現す るnヾF
α産生細胞を傷害 した 1動。
Fα とも結合 し、■ヾ
Fα を
④nヾ 受容体 に結合 した つヾ
受容体から解離 させ 、接着分子 (ICAM-1、 VCAM
-1)の 発現を抑制 した。
2 ヒ ト■『 α トラ ンスジ ェ ニ ックマ ウスの死亡率軽減作
19。
用 が認 め られ た
【
有効成分に関す る理化学的知見】
一般名 :イ ンフ リキシマ ブ (遺伝子組換え)
mab(genetical rccombin血
inni対
on)〕
〔
:ヒ
トIgGl定 常領域及び η∬ α特異的なマ ウ
本 質
ス可変領域 を有す るモ ノク ロー ナル抗体 で、
1,328個のア ミノ酸残基か らなる糖蛋白質。
:約
149,000
分子量
【
承認条件】
医薬品 リス ク管理計画を策定 の上 、適切に実施すること。
包
【
装 】
レミケー ド点滴静注用 100: 100mg×1バイアル
主要文献】
【
1)Westhovens,R.et al:Arth」衝s Rheum.2006;54(4):
1075‐
1086
2)Asakura,H etal.:J.Gastroenterol.Hcpato1 2001;16(7):
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3)Targan,s R etal:N Engl」
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10)vall dcr Heldc,D.et J:ArthH」
s.Rheum 2005;52(2):
582‐
591
1 1 ) R u t " c r t S P C t a l : N E n g l J . M e d 2 0 0 5 ; 3 5234(7263 ) : 2 4 6 2 ‐
12)Scallon,B J etal :Cメ okinc 1995;7(3) :251‐ 259
13)Sicgel,S A etal :Cメ okinC 1995;7(1) :15-25
文献請求先】
【
田辺三菱製薬株式会社 く す り相談セ ンター
8 505大 阪市中央 区道修町 3-2‐
10
〒541‐
280
電話 0120-753‐
製造販売業者等 の氏名又は名称及び住所
製造元
Janssen Biotech,Inc
ペ ンシル バ ニ ア 州 ( アメ リカ )
製 造 販 売元
田辺 三 菱製 薬 株 式 会 社
2-10
大 阪市 中央 区道 修 町 3 ‐
-14-
(新聞発表用)
1
販
2
3
申
4
成
請
分
冗
名
シプ ロキサ ン注 200mg
般
名
シプ ロフ ロキサ シ ン
者
名
バ イエル薬 品株式会社
・ 含
量
1バ ッグ (100mL)中 にシプ ロフロキサシン 200mgを 含有す る注射剤
成人
通常、シプロフロキサシンとして、1回 400mgを 1日 2回 、1時 間かけて′
点滴静
注する。患者 の状態 に応 じて 1日 3回 に増量できる。
小児
1,一般感染症
複雑 Ш膀洸炎、腎孟腎炎 :通 常、 シプ ロフ ロキサシンとして、1回 6∼ 10m口矩
用 法
用 量
点滴静注する。ただし、成人における 1回 量 400mR
を 1日 3回 注1時 間かけて′
を超えないこととす る。
炭疸 :通 常、 シプ ロフロキサシンとして、 1回 10m口蹂 を 1日 2回 、 1時 間かけ
て′
点滴静注す る。 ただ し、成人 における 1回 量 400mЯを超 えない こと とす る。
婆 胞 L銀 維症における緑膿菌による呼吸器感染に伴 う症状 の改善
通常、シプ ロフロキサシンとして、1回 10mg//kgを1日 3回 、1時 FHnかけて,点
滴
静注する。ただし、成人における 1回 量400mgを 超えないこととす るハ
(下線部を追加又は変更)
必
適応菌種〉
〈
本剤に感性のブ ドウ球菌属、腸球菌属、炭疸菌、大腸菌、クレブシエ ラ属、エン
テ ロバ クター属、緑膿菌、 レジオネラ属
(適応症〉
敗血症、外傷 ・熱傷及び手術創等 の二次感染、肺炎、腹膜炎、胆嚢炎、胆管炎、
炭疸
効
能
効
果
/1う
見
1.一般感染症
(適応菌種)
本剤に感 性の炭疸菌、大腸菌、緑膿菌
(適応症〉
複雑鵬 脱炎、腎孟腎炎、炭疸
2.嚢胞性線維症における緑膿菌による呼吸器感染に伴 う症状の改善
(下線部を追加)
7
備
考
添付文書 (案):別 紙 として添付
本剤は、 フルオ ロキノロン系抗菌薬 の注射剤である。
添付文書 ( 案)
日本標準商品分類番 号 876241
貯
法
: 室 温保存
バ ッグを外袋 よ り
取 り出 した後は,
直射 日光 を避 けて
保存す る こと
処方箋医薬品注)
ニ ュー キ ノロン系注射用抗菌剤
シプロキサ ン③注 200mg
(シプ ロフ ロキサ シン注射 剤 )
使用期限 : 外 箱 に表示
CiproxanO‐
￨.V.200
認号 価載 売 始 能加 査 果
審
承番 薬 収 販開 効追 再結
20XX tt X月
改訂 ( 第2 X 版 )
2 0 1 4 年 1 0 月 改訂
21200A∬00205
バ ッグ 2 0 0 5 年 6 月
バ ッグ 2005年 7月
2 0 憲年 X 月
2 0 0 9 年3 月
DX
■ 禁 忌 (次の 患者 には投与 しない こと)
(1)本剤 の成 分 に対 し過敏 症 の既 往歴 の あ る患者
(2)ケ トプ ロフェン (皮膚 外用剤 を除 く)を 投 与 中 の患者
[「相 互 作用 」 の項参 照]
(3)チザ ニ ジ ン塩 酸塩 を投 与 中 の 患者 [「相互 作用 」 の項
参照]
(4)妊婦 又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦 人 (ただ し,炭
疸 に限 り,治 療 上 の有益性 を考慮 して投与す る こ
と )[「
妊婦 ,産 婦 ,授 乳婦等 へ の投与 」 の項参
照]
(5)小児 等 (ただ し,複 雑性膀眺 炎 ,腎 孟腎炎 ,嚢 胞性線
維 症 ,炭 疸 の患児 を除 く)[「 ノ
lヽ
児 等 へ の 投 与」 の項
参照]
(2)シプ ロキサ ン錠 と異 な り,本 剤 の効能 。効果 は,敗 血
症 , 外 傷 ・熱傷及び手術倉1 等の二次感染, 肺 炎, 腹 膜
炎, 胆 嚢炎, 胆 管炎, 炭 疸 に限定 されてい るので, そ れ
以外 の疾患 には使用 しないこと [ 「 臨床成績」 の項参
照]
( 3 ) 本剤 の メチ シ リン耐性 ブ ドウ球菌 ( 駅S A ) に 対す る有 効
性 は証 明 され てい な い ので , 駅 S A に よる感 染症 が明 ら
かであ る場 合 , 速 や か に抗 N I R S A 作
用 の 強 い薬 剤 を投 与
■ 組成 ・性状
販売名
成分 ・含量
'zl
a *+l >'d-200nc
1 バ ッグ ( 1 0 0 m L ) 中
, シ プ ロフ ロキサシン
200肛
g含有
添加 物
L乳 酸
71 511g
塩 化 ナ トリウム
900nlg
pH調 整剤
色 ・性状
浸透圧比
適量
無色 ∼微黄色澄明の注射液
0 99-1 10
3 9-4 5
■ 効 能 ・効 果
成人
適応菌種〉
〈
本剤 に感性のブ ドウ球菌属, 腸 球菌属, 炭 疸菌 , 大 腸菌, ク
レブシエ ラ属, エ ンテ ロバ クター属, 緑 膿菌, レジオネ ラ属
〈
適応症〉
敗血症 , 外 傷 ・熱傷及び手術創等 の二次感染, 肺 炎, 腹 膜炎,
胆嚢炎 , 胆 管炎, 炭 疸
小児
1-般 感染症
〈
適応菌種)
本剤 に感性 の炭疸菌,大 腸菌,緑 膿菌
適応症〉
〈
複雑性膀肌炎,腎 孟腎炎 ,炭 疸
2嚢 胞性線維症における緑膿菌による呼吸器感染に伴 う症状
の改善
1効能 ・効果に関連す る使用上の注意
1成人
:(1)本剤 の適用は,原 則 として他 の抗菌剤 にア レル ギーの既
I 往
を有す る患者 ,重 症 あ るい は他 の抗菌剤 を使 用 して も
￨ 十 分 な臨床 効果 が 得 られ な い 患者 に限定す る こ と た だ
￨ し ,炭 疸 及 び レジオネ ラ属 に よる感染症 の 適応 の場合
[__二L_■
2曝 _2`噂主いL_[_鴨 体盛練」
_ρ景餐即 ____
1 _ _ _
■ 用 法 ・用 量
成人
通 常,シ プ ロ フ ロキサ シ ン として ,1回 400mgを 1日 2回 =
1時 間 かけて点 滴静 注す る 患 者 の状態 に応 じて 1日 3回
に増 量 で き る.
小児
1-般 感染症
複雑性 膀洸 炎 ,腎 孟 腎炎 :通 常 ,シ プ ロフ ロキサ シ ン と し
て ,1回 6∼ 10mg/kgを 1日 3回 ,1時 間 か けて点滴 静 注す
る た だ し,成 人 にお ける 1回 量 400mgを 超 えない こ とと
する
10mg/kgを
炭疸 :通 常 ,シ プ ロ フロキサ シン として ,1回
1日 2回 ,1時 間か けて′
点滴静 注す る た だ し,成 人 にお
ける 1回 量 400mgを 超 えない こ ととす る.
2.嚢胞 性線維症 に お ける緑膿 菌 によ る呼吸器感染 に伴 う症 状
の改善
通 常,シ プ ロ フ ロキサ シン として ,1回 10mg/kgを 1日 3
回,1時 間 か けて点滴 静 注す る た だ し,成 人 にお け る 1
回量 400mgを超 えない こ ととす る
用法 ・用量 に関連 す る使用上 の注意
( 1 ) 本剤 の 使 用 に あ た っ て は , 耐 性 菌 の 発 現 等 を 防 ぐた
め , 原 則 と して感 受性 を確 認 し, 疾 病 の 治療 上 必 要 な
最小 限 の期 間 の投 与 に とどめる こ と
( 2 ) 症状 が緩 解 した 場 合 には , 速 や か に経 口抗 菌 剤 の 投 与
に切 り替 え る こ とが望 ま しい
( 3 ) 本剤 は通 常 , 点 滴 静 注 局所 の血 管痛 や 静脈 炎 の 危 険 を
軽減 す るた め , 希 釈 して緩 徐 に注入 す る こ と す で に
補 液 等 が 投 与 され てい る場 合 , 側 管 に連 結 して投 与 す
る こ とが で き る た だ し, 薬 剤 に よって は配 合 変 化 を
生 じる こ とが あ るので注意す る こ と [ 「 適 用 上 の 注
意」 の項参 照 ]
なお , 著 しい水 分 摂 取制 限 が か か つて い る場 合 等 , 水
分負 荷 が か け られ な い 場 合 には希釈 せ ず に投 与 す る こ
とが で き るが , そ の 際 は で き るだ け太 い 静脈 か ら投 与
注 )注 意 ―医師等 の処方 箋 に よ り使 用 す るこ と
す る こ とが望 ま しい .
( 4 ) 本剤 は主 と して腎臓 か ら排 泄 され るが , 腎 機 能 が低 下
して い る こ とが多 い 高齢 者 あ る い は腎機 能 障 害患者 ・
血 液 透 析 忠者 で は, 腎 機 能 に十 分 注意 し, 患 者 の状 態
を観 察 しなが ら慎 重 に投 与す る こ と [ 「 薬 物動 態 」
の項 参 照]
( 参考〉
Ccr <30
除 く)
カ ピステ ン等
1回 200mgを 12時 間毎に投与
1回 200mgを 24時 間毎 に投 与
チ ザ ニ ジ ン塩 酸
塩
テルネ リン等
が含 まれ てい る ]
(4)てんか ん等 の 痙攣性 疾患又 は これ らの既往歴 のあ る患者
[痙攣 を起 こす こ とが あ る ]
(5)重症 筋無力症患者 [症状 を悪化 させ る ことが あ る ]
(6)高齢者 [「用法 ・用量 に関連す る使 用 上の注 意」,「 高
齢者 へ の投与」 の項参照]
(7)QT延 長 を起 こすお それ の あ る患者 [QT延 長 を起 こす こ
とが あ る (「 重大 な副 作用」 の 項 参 照)]
薬剤名等
テオ フ ィ リン
ア ミノ フ ィ リン
水 和物
カ フェイ ン
2.重 要 な基本的注意
(1)本剤 に よるシ ョック,ア ナ フ ィラキ シー の発 生 を確 実 に
予 知 で きる方 法 がないので ,次 の措 置 を とるこ と
1)事 前 に既往 歴 等 につ い て 十分 な問診 を行 うこ と。 なお ,
抗 生物 質等 に よるア レル ギー歴 は必ず確認 す るこ と
2)投 与 に際 して は ,必 ず シ ョック等 に対 す る救急処置 の
とれ る準備 を してお く こ と
3)投 与 開始 か ら投 与終 了後 まで ,患 者 を安静 の状態 に保
たせ ,十 分 な観 察 を行 うこ と.特 に ,投 与 開始直後 は
注 意深 く観 察す る こ と
3.相互 作 用
阻 害す る ので ,
本 剤 は チ トク ロー ム P4501A2(CYPlA2)を
本 酵 素 で代謝 され る薬剤 の代謝 を阻害 し,血 中濃度 を上昇
させ るお それ が ある
(1)併用禁忌 (併用 しない こ と)
臨床症状 ・
措置方法
痙攣 を起 こす こ
とが あ るので ,
チザニ ジンの
Cmax が 7 右
音,
A U C が 1 0 倍それ
ぞれ 上 昇 し, 血
圧低下, 傾 眠,
めまい等 が あ ら
われ た との報告
が あ る. チ ザ ニ
ジ ンの 作用 を増
強 させ るお それ
が あ るの で, 併
用 しない こと
磯序 ・
危 険 因子
剤 の G A B A A 受容 体
へ の 阻害 作 用 が 増
強 され , 痙 攣 が誘
発 され る と考 え ら
れてい る
てんかん等 の 痙 攣
性疾患 又 は これ ら
の既往歴 の あ る患
者 , 腎 障害 の あ る
患者 で は特 に注 意
す ること
チザ ニ ジ ンの肝 で
の代謝 を阻害 し,
チザ ニ ジ ンの血 中
濃度 を上昇 させ る
と考 え られ て い
る
(2)併用注意 (併用 に注意 す る こ と)
■ 使 用 上 の注意
1.慎菫 投 与 (次の患者 には慎 重 に投 与す る こと)
(1)本人又 は両親 ,兄 弟 に気 管支喘 息,発 疹 ,奪 麻疹等 のア
レル ギ ー症状 を起 こ しやす い 体質 を有 す る患者
(2)高度 の 腎障害 の あ る患者 [高い血 中濃 度 が持続す る ので ,
慎 重 に投与す る こ と (「 用法 ・用 量 に関連す る使用 上
の 注意 」,「 薬物動態」 の項参 照)]
(3)うっ血 性 心不全 ,腎 不全 ,ネ フ ロー ゼ 症候群 等,ナ トリ
ウムの摂 取 が問題 とな る患者 [本剤 に は塩 化 ナ トリウム
ケ トプ ロフェ ン
( 皮膚 外用剤 を
蝠床症状 ・
措置 方 法
用 しない こ
用法 ・用 量
病 状 に よ り必 要 と判 断 され た場 合 に は 1 回 量 と して
4 0 0 m g を投与す る
な お , ク レア チ ニ ン ク リア ラ ンス 値 ( m L / m i n ) = [ 体重
( k g ) ×( 1 4 0 - 年 齢 ) ] / [ 7 2 ×血 清 ク レ ア チ ニ ン 値
D.
(mg/dL)],女性 の場合 は これ に 085を 乗ず るこ と
(5)血液 透 析 中に除 去 され る シプ ロフ ロ キサ シンは 10%程
度 と大 きな影 響 は受 け ない 血 液 透 析 中 の 患者 へ の 投
与 に際 して は ,必 要 に応 じて低 用 量 (200mg)を 24時
間 毎 に投 与す るな ど患者 の 状態 を観 察 しな が ら慎 重 に
投 与 す るこ と.[「 薬物動態」 の項 参照 ]
(6)炭疸 の 治療 には ,臨 床 症 状 が緩 解 した 場合 に は,速 や
か に経 口剤 投 与 に切 り替 え ,計 60日 間投 与す る こ と
を,米 国疾病管理 セ ン ター (CDC)が 推 奨 してい る
薬剤名等
併 と
30≦ Ccr
＜〓
クレアチニンクリアランス lel
(mL/min)
薬剤名等
優厚 ・
危険 因子
併用 によ り, ニ ュ
ー キ ノロン系抗菌
-2-
臨床症状 ・
措置方法
テ オ フ ィ リンの
Cmax が 17%,
A U C が 2 2 % それ
ぞれ 上昇 した と
の報告 があ る
の テ オフィリ
ンの 作用 を増 強
させ る可能性 が
あ る の で, 併 用
す る場合 にはテ
オ フ ィ リン を減
量す るな ど適切
な処 置 を行 うこ
と
カ フ ェイ ンの血
中濃 度 が上昇す
ることがある
フェニル酢酸系
非 ステ ロイ ド性
消炎鎮痛剤
ジク ロフェ ナ
ク,ア ンフ ェ
ナ ク等
プ ロピオ ン酸 系
非 ステ ロイ ド性
消炎鎮 痛剤 (た
だ し,皮 膚 外 用
剤 以外 の ケ トプ
ロフェ ン とは併
用禁忌)
ロキ ソプ ロフ
ェン,プ ラ ノ
プ ロフェン ,
ザ ル トプ ロフ
ェン等
痙 攣 を起 こす お
それ が あ る 症
状 が認 め られ た
場合 , 両 剤 の 投
与 を 中止 す るな
ど適 切 な処置 を
行 うこと
シ ク ロスポ リン
相互 に副作用
( 腎障 害 等) が
増 強 され るお そ
機序 ・
危険因子
テ オ フ ィ リンの肝
で の代 謝 を抑 制
し, クリア ラン ス
を減 少 させ るた め
と 考 え られ て い
る.
肝障害 の あ る患
者 , 高 齢 者 では特
に注意す るこ と.
カ フェイ ンの肝 で
の代謝 を抑制 し,
ク リア ラン ス を減
少 させ るた め と考
えられている
併用 に よ り, ニ ュ
ー キ ノ ロン系抗 菌
剤 の G t t A A 受容 体
へ の 阻害 作用 が 増
強 され , 痙 攣 が誘
発 され る と考 え ら
れてい る
てんかん等 の 痙攣
性疾患又 は これ ら
の既往歴 の あ る患
者,腎 障害のある
患者 で は特 に注意
す ること
発現機 序 の 詳細 は
不 明で あ るが, 相
互 に肝 で の代 謝 を
薬剤名等
ワル フ ァ リン
スル ホ ニル 尿 素
系血糖降下剤
グ リメ ピ リ
ド, グ リベ ン
クラミ ド等
ロ ピニ ロ ー ル 塩
酸塩
メ トトレキサ ー
ト
クラス IA抗 不整
脈薬
キニ ジン,プ
ロカイ ンア ミ
ド等
ク ラス Ⅲ抗 不整
脈薬
ア ミオ ダ ロ
ン, ソ タ ロー
ル等
ク ロザ ピ ン
オランザ ピン
陽沐 症状 ・
措置 方法
れ が あ るので ,
頻 回 に腎 機 能検
査 (ク レアチ ニ
ン ,BUN等 )を
行 うな ど患者 の
状 態 を十 分 に観
察す ること
ワル フ ァ リンの
作用 を増 強 し,
出血 , プ ロ トロ
ン ビン時 間 の延
長 等 が あ らわれ
る こ とが ある
本剤 を併 用す る
場 合 は, プ ロ ト
ロ ン ビン時 間 国
際標準比 ( I N R )
値 等 を測 定す る
な ど, 観 察 を十
分 に行 うこと
スル ホ ニ ル尿 素
系血 糖 降 下剤 の
作 用 を増 強 し,
低 血糖 が あ らわ
れ る こ とが あ
る
ロ ピニ ロー ル の
Cmaxが 60%,
川C が 8 4 % それ
ぞ れ 上 昇 した と
の報 告 が あ る
ロ ピニ ロール の
投 与 中 に本剤 を
投 与 開始 又 は投
与 中止 す る場 合
に は, 必 要 に応
じて ロ ピニ ロー
ル の用 量 を調節
す ること
メ ト トレキサ ー
トの血 中濃度 が
上 昇 し, 作 用 が
増 強 され るお そ
れがある 併 用
す る場 合 には患
者 の 状 態 を十 分
に観 察 す る こ
と
本 剤 を併 用 した
場合,QT延 長 が
み られ るお それ
がある
経 口剤 におい て
ク ロザ ピン及 び
そ の 代 謝 物 の血
機序 ・
危険因子
抑 制 し, 一 方又 は
両方 の血 中濃度 が
上昇す るため と考
え られている
肝 障 害 の あ る患
者 ,高 齢者 で は特
に注意す ること
発現機 序 の詳細 は
不 明で あるが, ワ
ル フ ァ リンの肝 で
の代謝 を抑制 し,
ク リア ラ ンス を減
少 させ るた め と考
え られてい る
薬剤名等
シルデ ナ フ ィル
クエ ン酸塩
フェニ トイ ン
発 現機 序 の詳細 は
不 明で あ るが, グ
リベ ンクラ ミ ドの
肝 での代謝 を阻害
す る との報告 のが
あ る ま た, 膵 臓
の β細胞 を用 い た
力 万″ο試験 にお
い て, 本 剤 がイ ン
ス リン分泌作用 を
促 進す る との報告
がある
併用 に よ り, ロピ
ニ ロー ル の肝 での
代謝 が阻害 され る
た め と考 え られ て
いる
臨床症状
措置方法
中濃度 が 2 9 % と
3 1 % そ れ ぞれ 上
昇 した との 報 告
がある 左 記薬
剤 の投 与 中 に本
剤 を投 与 開 始 又
は投 与 中止 す る
場合 には, 必 要
に応 じて左 記 薬
剤 の用 量調 節 を
す ること
シル デ ナ フ ィル
の Cnlax,そ
(バAUC
がそれ ぞれ 約 2
倍 上 昇 した との
報告がある
フ ェニ トイ ンの
血 中濃 度 が低 下
した との報 告 が
あ る 本 剤 を併
用 す る場 合 は,
フ ェニ トイ ンの
血 中濃 度 を測 定
す るな ど, 観 察
を十 分 に行 うこ
と
機序 ・
危険因子
と考 え られ て し
る
CP3A4阻 害により
ク リア ラ ンスが減
少す る との報告 も
あ るが, 発 現機 序
の詳細 は不 明で あ
る
機序不明
4.副 作用
承認 時 (本剤 1回 200mg l日 2∼3回 又 は 1回 300mg l
2回 )及 び使 用成績調査 (主に 1日 量 として 600mg)で の
調査症例 3,628例 中 323例 (890%)に
副作用 (臨床検査
値 の 異常変動 を含む)が 認 め られ ,主 な副作用 は肝機 能 障
害 106件 (2.92%),ALT(GPT)上
昇 47件 (130%),
AST(GOT)上 昇 45件 (124%),発
疹 ・華麻疹等 26件
であつた (再 審査 終 了時)
(072%)等
国内臨床試験 にお いて,本 剤 1回 400mg l日 2回 又 は 3回
投与 され た 38例 中 17例 (447%)に
副作用 (臨床 検査値
の異 常変 動 を含 む)が 認 め られ 、 主 な副作 用 は ALT(GPT)
上昇 ,AST(GOT)上 昇 ,肝 機 能 異 常 ,好 酸球増 多,血 管炎 ,
注 射 部 位 紅 斑 , 注 射 部 位 反 応 で あ り, そ れ ぞ れ 2 例
( 5 3 % ) に 認 められた ( 用 法 ・用量の一部変更申請時)
発 現機 序 の詳細 は
不 明で あるが, メ
トトレキサ ー トの
腎尿細管 か らの排
泄 が阻害 され るた
め と考 え られ てい
る
( 1 ) 重大な副作用 ( 0 . 1 % 未満)
1 ) シ ョック, ア ナ フ ィラキ シー : シ ョック, ア ナ フ ィラ
キシー ( 呼吸困難 , 浮 腫 , 章 麻 疹等) が あ らわれ るこ
とがあるので, 観 察 を十分 に行 い , 異 常が あ らわれた
場合 には投与を中止 し, 適 切 な処置 を行 うこと
2 ) 大 腸炎 : 偽 膜性大腸炎等 の血 便 を伴 う重篤 な大腸炎が
あ らわれ ることがある 腹 痛 , 頻 回 の 下痢 があ らわれ
た場合 には直ちに投与 を中止 す るな ど適切 な処置 を行
うこと
3 ) 横 紋筋融解症 : 筋 肉痛 , 脱 力感 , C K ( C P K ) 上 昇 , 血
中及び尿 中 ミオ グ ロビン上 昇 を特徴 とし, 急 激 な腎機
能悪化 を伴 う横紋筋融解症 があ らわれ るこ とがあるの
で注意す ること
4 ) 間 質性肺炎 : 発熱, 咳 嗽, 呼 吸 困難 , 胸 部 X 線 異常,
好酸球増多等を伴 う間質性肺炎 があ らわれ るこ とがあ
るので , こ のよ うな症状 が あ らわれ た場合 には投与 を
中止 し, 副 腎皮質ホルモ ン剤 の投与等 の適切 な処置 を
行 うこと
5 ) 低 血糖 : 重 篤な低血糖 があ らわれ るこ とがある ( 高齢
者 , 特 にスルホニル尿素系血糖 降下剤併用患者 であ ら
併用によ り,QT延
長作用 が相加 的 に
増加 す るお それ が
ある
併 用 に よ り, 左 記
薬剤 の肝 での代謝
が阻害 され るた め
-3-
臓
0.1%未 満
※
プ ン血
ビ溶
，
血 ン ，
ヒ
不
俗 怠 感 ,高
血糖
肉 ア困背障 力 上
筋リ
節
，
嘲
鰍
，ニ 痛 関 嘲
痛 モ 胸 ，
痛 ，，
節 ，，，
関痛 症 難 部 害 症 昇
注射部位 反応
( 血管痛 , 静
脈炎 , 紅 斑 ,
炎症等)
拙印
枷帥
振 戦 ,頭
痛 , め まい
無錯難視
失 二 一感 克 圧 ，
力 ， ， ，
張内 越
覚 性 ， 無症 汗覚
，
，
緊
常嗅過鳴
眠 発幻
蓋
激
病榊一¨
筋
，不
頭 ，
，
，
鵡
気 安夢神
， 進
，
＞ ，
味 嗅 誤 聴 覚 眠 症 不 悪 精 調 ユ＜ 等 進 克 意
眼内異物感
耳
，
誤覚
ｒ
財
，
感 覚器
肖
γ
炎
，
膵
痛
，
腹良
下痢,嘔 気
頻 脈 ,失 神 ,
ほ て り, 低 血
圧,片 頭痛
点 口量 性
消化器
赫
榔
醐
皿
畝
好酸球増 多,
貧血
満 ，
減 球 モ減 卜 減 板 血
，，
、自
血 へ
︲
′
哺 自 ﹂ 一ぃ血 ，
，
ロ枷
少
カ
，
，
赤 少 減 グ 少 ク 少 増 球 食 胃腹感 口
血 液
そ の他
頻度不 明
AST(GOT)上
昇 ,ALT(GPT)
上 昇 , A!―
P
上昇, L D H 上
昇 , γ ―GTP
上昇
循環器
与位
B l l N 上昇 , ク
レアチ ニ ン上
昇
肝
投部
腎 臓
満
末 ，咽
＜管
血 ，
面
発疹, 癌 痒,
奪 麻 疹 ,発
熱,発 赤 (結
節性紅斑)
腫
過敏 症
01%未
浮梢 顔 頭
01∼ 5%未 満
01∼ 5%未 満
神系
経
精神
われ やす い )の で ,観 察 を十 分 に行 い ,異 常 が あ らわ
れ た場合 には投与 を 中止 し,適 切 な処置 を行 うこ と
6)痙 攣 :痙 攣 が あ らわれ る こ とが あ る (特に,腎 機 能
が低 下 してい る患者 や 高齢 者 で あ らわれや す い )の で ,
この よ うな症 状 が あ らわれ た場 合 には投 与 を中止 し,
適 切 な処 置 を行 うこ と [「 用 法 ・用 量 に関連す る使
用上 の注意 」,「 高齢 者 へ の投 与」 の項参 照]
7)骨 髄 抑制 ,汎 血 球減 少 ,無 顆 粒 球 症 ,血 小板減 少 :骨
髄抑 制 ,汎 血 球 減少 ,無 顆 粒 球 症 ,血 小板減 少 等 が あ
らわれ る こ とが あ るの で ,観 察 を十分 に行 い ,異 常 が
あ らわれ た場 合 には投 与 を 中止 し,適 切 な処置 を行 う
こと
8)劇 症 肝 炎 ,肝 機 能 障 害 ,黄 疸 :劇 症 肝炎 ,著 しい AST
の 上 昇 を伴 う肝 機 能 障 害 ,黄
(00T),ALT(GPT)等
疸 が あ らわれ る こ とが あ る ので ,観 察 を十 分 に行 い ,
異 常 が認 め られ た場 合 に は投 与 を中止 し,適 切 な処置
を行 うこ と
9)中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 (Toxic Epidermal
Necrolysis:TEN),皮
膚 粘 膜 眼 症 候 群 (Stevens―
Johnson症 候 群 ),多 形 紅 斑 ,急 性 汎発性 発 疹性 膿疱
症 :中 毒 性表 皮壊 死 融 解 症 ,皮 膚 粘 膜 眼症候 群 ,多 形
紅 斑 ,急 性 汎発 性 発 疹 性 膿 疱 症 が あ らわれ る こ とが あ
るの で ,観 察 を十分 に行 い ,異 常 が認 め られ た場 合 に
は投 与 を中止 し,適 切 な処 置 を行 うこ と
10)急性 腎不 全 ,間 質性 腎 炎 :急 性 腎不全 ,間 質性 腎炎 が
あ らわれ る こ とが あ る の で ,観 察 を十分 に行 い ,異 常
が認 め られ た場 合 に は投 与 を 中止 し,適 切 な処置 を行
うこ と
11)アキ レス 腱 炎,腱 断 裂 等 の腱 障 害 :ア キ レス腱 炎 ,腱
断裂等 の腱 障 害 が あ らわれ る こ とが あ るので ,腱 の疼
痛 や炎症 がみ られ た場 合 に は投 与 を中止 し,適 切 な処
置 を行 うこ と な お ,外 国 にお い て ,投 与 終 了数 ヵ月
後 に これ らの症状 を発 現 した症例 も報告 され てい る
12)錯乱 ,抑 うつ 等 の精 神 症 状 :錯 乱 ,抑 うつ 等 の精神 症
状 が あ らわれ る こ とが あ る ので ,観 察 を十 分 に行 い ,
異 常 が認 め られ た場 合 に は投 与 を 中止 し,適 切 な処置
を行 うこ と
13)重症 筋 無 力症 の 悪 化 :重 症 筋無 力 症 の 患者 で症 状 の悪
化 が あ らわれ る こ とが あ る ので ,観 察 を十 分 に行 い ,
異 常 が認 め られ た場 合 に は投 与 を中止 し,適 切 な処置
を行 うこ と
14)血管 炎 :血 管炎 が あ らわれ る こ とが あ る ので ,観 察 を
十分 に行 い ,異 常 が 認 め られ た場合 には投 与 を中止 し,
適切 な処 置 を行 うこ と
15)OT延 長 ,心 室頻拍 (Torsades de pOintesを含 む):
QT延 長 ,心 室 頻 拍 (Torsades de pointesを含 む)力 ｀
あ らわれ る こ とが あ る の で ,観 察 を十分 に行 い ,異 常
が認 め られ た場合 に は投 与 を 中止 し,適 切 な処 置 を行
うこ と
(2)その他 の副 作用
以 下 の よ うな副 作用 が あ らわれ た場 合 には ,症 状 に応 じ
て適 切 な処 置 を行 うこ と 太 字 の 副 作 用 に つ い て は投 与
を中止す る こ と.
※ 自発報告又は海外 のみで認 め られ てい る副作用 につい
ては頻度不明 とした
5.高齢者 への投与
本剤 は主 として腎臓 か ら排泄 され るが,高 齢者 では腎機能
が低 下 していることが多 いため,腎 機能 に十分注意 し,患
者 の状態 を観察 しなが ら用量並びに投与間隔に留意す るな
ど慎重 に投与す ること.[「 用法 。用量 に関連す る使用上
の注意」,「 薬物動態」 の項参照]
頻度不明※
光線過敏症,
固 定 薬 疹 ,血
清病様反応
血 尿 ,結 晶尿
-4-
6 . 妊婦 , 産 婦, 授 乳 婦等 へ の 投与
( 1 ) 妊婦 又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦 人 には投 与 しない
こ と [ 妊 娠 中 の投 与 に関す る安 全 性 は確 立 して い な
い
■ 薬物動態
健康成人における血中濃度
日本人健康成人に 1回 200,300mgを 1時 間点滴静注 した場
合,血 中未変化体濃度推移及び薬物動態学的パ ラメー タは2
下のとお りである 5,o
. ]
(2)授乳 中の婦人へ の投与は避 けることが望ま しいが,や む
を得ず投与す る場合 には授乳 を避 けさせ ること [母 平L
中へ移行す ることが報告 されてい る ]
● 300ng〈6"1)
▲ 200理 (3側)
平均値 土標準偏差
Ш中 瀬 廣
7.■ヽ
児等 へ の投与
(1)関節障害が発現す るおそれがあるので,本 剤 の投与 につ
いて は リス ク とベネ フ ィッ トを考慮 し慎重 に判断す るこ
と.[複 雑性尿路感染症又は腎孟腎炎 の小児患者 を対象
とした臨床試験 において,関 節症 と判断 された被験者の
割合 はシプ ロフロキサシン 93%(31/335例
),対 照薬
6.0%(21/349例 )で あった 。.ま た,動 物実験 (幼若
イヌ,幼 若 ラッ ト)で 関節異常 が認 め られてい る ]
(2)低出生体重児,新 生児又は乳児 に対す る安全性 は確立 し
ていない
燿に
,Oc
7 49
±1 3 9
t1/2:半
減期,CInax:最高血中濃度,Vc:体 循環分布容積
Vss:定常状態分布容積,CLtot:総クリアランス
ALIC:血
中濃度時間曲線下面積
外 国人 健 康 成 人 に 1回 200∼ 400mgを 1時 間 点 滴 静 注 した 結
果 ,本 薬 の 薬 物 動 態 は 400mgま で線 形 で あ る こ とが示 唆 され
7,0.
た
患者 に おける血 中濃度
日本人 患者 に 1回 400mgを 1日 2回 又 は 1日 3回 1時 間′
点
滴静注反復投与 した場合 の投与開始 3∼6日 目にお ける血 中
未変化体濃度推移及び薬物動態学的パ ラメー タは以下 の とお
りである 9
'I E/W
100
○ :40価gl日 2回 投与
● :400mg l日 3回 投与
幾何平均/幾 何標準偏差
く
投与量
AUCて
,ss
( μg h r / m L )
CDlaX,SS
( μg / m L )
・
一回
¨
こお ￨
400mg l日 2回
400mg
l 日3 回
幾何平均 (変動係数 %)[例 数],*:範
-5-
十一
111 8
±2 1 8
４ 士
117 3
±160
CLtot
AUC卜¨
(L/hr) μg hr/mL)
３ 士
0 12
±0 0 3
2 53
±0 1 6
２ ＋一
30011g
35
±0 3
２ ＋一
0 20
±0 01
＋一
(4)光遺伝 毒性 につ い て は ,ネ ズ ミチ フス 菌 TA104を 用 い た
復 帰突然変異試 験 ,チ ャイ ニ ー ズ ハ ムス ター v79細 胞 を
用 い た染色体異 常試 験 ,マ ウス リンパ 腫 細胞 を用 いた コ
メ ッ トア ッセイ にお いて 陽性 を示す所 見 が認 め られ てい
る.
20011g
t 1 / 2 p Cmax
( h r ) (μg//DIL)
十一
10.その他の注意
(1)大量投与 [750mg/回以上 (経口剤)]に より結晶尿 が認
め られた との報告がある
(2)プロベネ シ ドによる影響
プ ロベ ネ シ ドとの併用 によ り,本 剤 の最 高血 中濃度 は大
き く変化 しなか つたが,t1/2の延長 と AUCの 増加 が認 め
られた との報告 がある.
(旦
)遺伝毒性 につい ては,動 西″ο試験 の一部 (マウス リ
ンパ腫細胞 を用 いた遺伝子突然変異試験,ラ ッ ト肝初代
培養細胞 を用 いた不定期 DNA合 成試験,チ ャイ ニー ズハ
ムス ターcHL細 胞 を用 いた染色体異常試験)成 績 におい
て,陽 性 を示 した とす る報告がある
(hr)
血 中濃 度
9.適用上の注意
(1)投与経路 :本 剤 は点滴静注にのみ使用す ること
(2)投与前 :寒 冷期 に結 晶 が析 出す るこ とが あるので,こ の
よ うな場合 には温めて結晶を溶解 して使用す ること
(3)調製方法 :原 則 として,点 滴静注 に際 しては,生 理食塩
液,ブ ドウ糖注射液又は補液 で希釈 す ること
(1)調製時 :本 剤 と配合 した時に沈殿,混 濁,変 色が認 めら
れた場合 には投与 しない こと 特 にアルカ リ性 の溶液 と
配合 しない こと (本剤 の pHは 39∼ 4.5の 範囲である)
配合変化試験 において,す べ ての注射 剤 が検討 され てい
るわけではないが,本 剤 と配合 した直後 か ら 24時 間後
までに,沈 殿等 が観察 された薬剤 があるので,配 合時 に
は配合変化デー タを参照す ること
(旦
)投与方法 :静 脈 内急速投与に よ り,血 管痛,静 脈炎 を起
こす ことがあるので,こ れ らを予防す るために注射部位 ,
注射方法等 につい て十分注意 し,30分 以 内の点滴静注
は避 ける こと.
(6)その他の注意 :分 割投与 しない こ と.
Ir/zo
ｓ
Ｖに
投与量
ｃＯ
Ｖ
点滴静注 (単回)時 の薬物動態学的パ ラメー タ
8.過量 投与
徴候 と症状 :腎 毒性があ らわれた との報告 がある
処 置 :腎 機能 をモニ ターす る とともに,水 分及び電解質
の補充 を行 う。シプロフロキサ シンは腹膜透析 ,血 液透析
で は少量 (10%程 度)し か除去 されない
囲
甲
ンクリ
ンス
クレ
ア
アラ
チニ
投与量 ・投与間隔
AUC.24・
llg hr/L)
1 日目
８
３
︲動
８０ ０
０
０ ０“
ゅ
30 1
b
`ワ
Rヽ
50 4
`,2)b
5 72
48 3
(24)Ь (13)b
663
(29)Ъ
３ ３ ３
３が ２け ︲伊
００ ０ ０ ａω
５
(19)
15 4
(22)b
21b
(26)b
CLtot
L / h r / k g )(L/hr/kg)
1日目
1日 目
0 234
(12)
３
３酔
＆ぬ
Ccr>90・
爛睫 8時 間毎(10例
61≦Ccr≦90`
嚇
8時 間毎 (11例
31≦Ccr≦60'
C L 1 2 時間 肇( 1 1 )例
Ccr奎
≦30a
4 28
枷 12時間毎(lo例￨ ( 2 1 ) b
態学的パラメータ
磁ω田
肛
¨
岬
腎機能障害患者における点滴静注 した際の―
５サ
３
a:単 位 InL/min/173ピ
幾何平均 (変動係数 %)
b:p<005(vs Ccr>90a group)
_ ` , , ×投与回数/ 日
c:劇 C。
c c r : ク レアチ ニ ンクリア ラン ス ( 2 4 時間内因性 ク レアチ ニ ンク リア ランス試
験 による)
C L r : 腎ク リアランス
血液透析患者での薬物動態 [参考 :外 国人]
血液透析 を受 けてい る慢性 腎障害患者 7例 を対象 として,本
剤 400mgを ク ロスオーバ ー法 により,血 液透析終了直後及び
血液透析開始 2時 間前 にそれぞれ単回点滴静注 (1時 間)し
た際 の薬物動態学的パ ラメー タは以下 の とお りである パ ラ
メー タに両投与時期 間 で大 差 は認 め られず ,血 液透析 に よ り
1つ
除 去 されたシプ ロフ ロキサ シンは 10%程 度 と考 え られた
7 65
(45)
160 4
(27)
CLd(dialySate clearance):血液透析 に よるク リアランス
ALICn。
_:体 重 当た りの投与量 (mg/kg)で標準化 した ALIC
幾何平均 (変動係数%),7例
０ ０
38 4
(55)
(レ特)
００
け
い︲
血液
透析後
９の
２
3 40
±0 2 2
3 49
±024
3 89
±0 1 7
AUC
(μg L/mL)
7 31
±0 5 0
5 42
±0 2 1
6 60
±0 2 7
Cmax AUC.z
′
帳 7t) m,hr/1｀鑓 h r L lh 磁 ￨ ヽ
Ｓ し
Ｖ ４
(hr)
投■時期
協ω
1 50
±0 00
腎機能障害患者での薬物動態 [参考 :外 国人]
ク レア チ ニ ンク リア ラ ンス値 (Ccr)に よ り腎機 能正 常例
(Ccr>90)(10例
),軽 度 障害者 (61≦Ccr≦ 90)(11
例),中 等度障害者 (31≦Ccr≦60)(11例 )及 び,重 度障
害者 (Ccr≦30)(10例 )の 4群 に分 け,1回 400mg(重 度
障害者 に対 しては 300mg)を 8∼12時 間毎に本剤 を点滴静注
にて反復投与 した ところ,腎 機能低下 に伴 い血 中濃度 の上昇 ,
“
半減期 の延長及び尿 中排泄率 の低下が認 め られてい る )
勧爾
夜時
血２
0 98
±0 1 3
0 58
±o 1 4
0 61
±0 1 0
0 24
±0 0 5
lvzp
３ 士
2 0 0 m g 点滴静注
( 9 0 分)
1 41
±0 09
2 06
±o 0 7
(hr)
0 98
±0 1 6
”Ｌ
200mg経 口投与
＋一
300■g経 口投与
小児患者 の血 中濃度 [参考 :外 国人]
外 国人小児 患者 を対象 と した母 集 団薬 物動態解析 の結 果 ,非
嚢 胞 性 線維 症 小児 患者 (体重 30kg,ク レアチ ニ ン ク リア ラ
ンス 100mL/minを想 定)に お け るク リア ランス及 び分布 容積
の母集 団平均値 はそれ ぞれ 0.60L/h/kg及び 216L/kgで あ り,
承認 用法 ・用量 を投 与 した 際 の薬物動 態 は, 小 児 患者 と成 人
患者 とで明 らかな丼 は ない こ とが推 定 され た 1 9 .
４の
ｔ
。
ｔ
ｍ
Ｌ
Ｃ
経 口投与時及び点滴静注時の薬物動態学的パ ラメー タ
Cmax
(μg/mL)
366
血液透析前後における点滴静注時の薬物動態学的パ ラメー タ
時 閣
投与量
13 29
９炒
５
猛
3 53
300肛
g
l 時 間点滴
ｘＤ 目
0 300略 経 口投 与
△ 2 0 0 暉経 口投 与
● 200mg点 滴 静 注 (30分 )
平均 値 士標 準誤 差 ( 8 御
1)
CLtot
AUC._..
(L/hr) μg hr/mL)
0 27
臨け＝
経 口投 与 との 比較
健 康成 人男 子 (20∼22歳 )6名 を対象 に本 剤 200mgを 90分
点滴静 注 に よ り,シ プ ロ キサ ン錠 200mg及 び 300mg(100mg
錠 2錠 また は 3錠 )を 経 口投与 に よ り,ク ロス オ ー バ ー 法 に
てそれ ぞれ 単 回投与 した 本 剤 200mg点 滴静注時 の血 中濃度
は投 与 終了 時 に 200mg経 口投 与 時 よ り 15倍 高 い ピー ク値
(Cmax)を 示 し,そ の 後 は比較 的速や かに低 下 し,経 口投 与
∞
時 と同様 の推移 で消失 した.ま た,200mg点 滴静注時 の AUC∝
は,経 口投 与 時 の 1.2倍 で あつた.な お,200mg点 滴 静 注時
の血 中濃度 を 300mg経 口投与時 (承認 通常用 量 の範 囲外 )と
比較 した とき ,Cmaxは 12倍 ,川 Cは 09倍 で あ つた シ プ
ロフロ キサ シ ンの経 口投 与時 の バ イ オ アベ イ ラ ビ リテ ィー は ,
825%で あ っ た 10.
zυυlng
l時 間 点滴
Culax
( μg / 1 n L )
ｃ
ＶＯ
排 泄
本剤 は主 と して 腎臓 か ら排泄 され る 健 康成人 に 1回 300mg
を 1時 間点滴 静注 した場 合 ,投 与量 に対す る投 与後 24時 間
まで の尿 中ツト
泄 率 は未 変化 体 :58.1%,代 謝物 Ml:1.0%,
M2:2.6%,M3:4.6%で
あ り,未 変 化 体 と代 謝 物 あ わせ て
66.3%で あ る 。
年齢
(歳)
投与量
ｒ
崚ｈ
代 謝
健 康成 人 に 1回 3001ngを1時 間点滴 静注 した場合 ,血 中及 び
尿 中代 謝物 と して脱 エ チ レン体 (Ml),昨 硫 酸抱 合 体 (M2),
オ キ ソ体 (M3)の 3種 が検 出 され てい る 血 中濃 度推 移 か ら
求 めた未 変 化 体 に対 す る存在 比 はそれ ぞれ 18%,4.8%,
7.3%と 低 か つた 。.
高齢者 における点滴静注時の薬物動態学的パ ラメー タ
″Ｌ
分 布
体液 ,組 織 内移行 性 は良好 で あ り,喀 痰 ,胆 汁 ,死 腔 液 ,腹
Ю∼2).
水 へ の移行 が認 め られ た
ま た ,外 国人 で肺組 織 ,胆 汁 ,女 性 性器組 織 (腟,卵 巣 ,卵
管 ,子 宮),副 鼻 腔粘 膜 ,前 立腺 で血 中濃度 と同程 度 も しく
はそれ 以 上 ,腹 膜及 び そ の滲 出液 ,腹 水 ,皮 膚 ,脂 肪 組織 ,
扁 桃 で血 中濃 度 と同程 度 の体液 及 び組 織 中濃度 が認 め られ て
い る 10
(レ缶 )
1 18
(85)
0 11
(158)
く参 考 〉
1局 所刺激性
ウサ ギ を用 いた局 所刺 激 性試 験 (筋肉内投 与)に お い て ,
軽 度 の組織 障害性 が観 察 され たが ,サ ル にお ける 4週 間反
復 点滴 静脈 内投与試 験 で は ,投 与部位 にお ける局所刺激 性
は認 め られ なか った
経 口剤 1回 300■g投 与 は,承 認通常用量 の範 囲外 で ある
高齢者 の血 中濃度
高齢者 (70∼76歳 )に 1回 200mg,1日 1回 1時 間点滴 静 注
300mg l時 間 1日 2回 点滴 静注 (4例 )し た
(1例 ),1回
場合 ,健 康成 人 と比較 して 川Cの 増カロ,CLtotの 低 下 が認 め
られ ,ま た Cmaxの 増加 ,Vssの 低 下 が示唆 され た Ю'11).
-6-
2関 節毒性
幼 若 ラ ッ ト及 び 幼若 ビー グル 犬 を用 いた反復投 与試 験 (経
口)に お い て ,関 節 軟骨 のび らん等 が認 め られ た。成 熟動
物 (サル )を 用 い た反復静 脈 内投 与試 験 にお い て は い ず れ
の試験 で も関節 毒性 は認 め られ なか った.
3.眼 毒性
サル を用 い た 4,13,26週
間反 復静脈 内投与試験 におい て ,
い ずれ の試 験 で も眼毒性 を示 唆 す る所 見 は認 め られ なか っ
た ネ コ を用 い た 2週 間静 脈 内投 与試 験 にお い て ,ERG
(網膜電位 図)及 び VEP(視 覚誘 発脳 波)に 関 して 異 常 は
認 め られ なか った。
4_腎 毒性
ラ ッ ト及 び サ ル を用 いた反復 静脈 内投 与試 験 にお い て ,そ
れ ぞれ高用量群 [ラ ッ ト (4週 間 :80mg/kg/日 ,26週 間 :
20,40mg/kg/日 ),サ ル (4週 間 :30mg/kg/日 ,13週 間 :
18mg/kg/日 ,26週 間 :20mg/kg/日 ,4週 間/点 滴 静脈 内投
与 :20mg/kg)]で
尿 中 に排 泄 され た シプ ロフ ロ キ サ シ ン
が再 結 晶化 した こ とに起 因す る と考 え られ る尿細 管変化 が
認 め られ た .
ま た ,ウ サ ギ を用 い た 反 復 静 脈 内 投 与 試 験 に お い て ,
30mg/kg/日 群 で正 常 ウサ ギに尿 細 管拡 張が,腎 障害 ウサ ギ
に病理組織 学 的 所 見 の悪化 がみ られ ,無 毒性 量 は 10mg/kg/
日であつた
5.光 毒性
マ ウ ス に 静 脈 内 投 与 後 UVAを 照 射 した が ,光 毒 性 は
100mg/kg/日 にお い て も認 め られ なか った
6ヒ スタ ミン遊離 能
ラ ッ ト腹 腔 肥 満 細 胞 及 び ヒ ト皮 膚 肥 満 細 胞 を用 い た カ
だ ″ο試験 10に お い て,200 μ g/mL以 上 の高濃度 で は ヒス
タ ミン遊 離 が認 め られた.
■ 臨床成績
1成 人
(1)1回 200mg l日 2回 ある いは 3回 ,及 び 1回 300mg l日
2回 投与 時の有効性
3世 代セフェム飛 力′
レ体 ネム系)無 効例奏
前…
(第
の拠
有効率
疾患名
①に該当
する症例
②に該当
する症例
その他 の
症例
外傷 ・熱傷及び手術
創等 の二次感染
9/10
(90 0)
8/8/
(100)
３の
３
Ｗ﹂
効能 。効 果 にあげ た疾 患
敗血症
合計
6/8
(75 0)
48/51
(94 1)
①②
1 0 0 / 1 2 0 109/130
(R3 3)
(838)
11/12
14/18
胆曇炎,胆 管炎
(917)
(77 8)
2/2
13/17
21/27
腹膜炎
(750)
(76 5)
(77 8)
22/28
18/20
1 5 8 / 1 8 6 198/234
合計
`9o oヽ
(78 6)
(84 9)
(84 6)
前治療注射剤無効 の定 義 :本剤投与開始 3日 前 までに第 3世 代 セ フェム
系あるいはカル バペ ネ ム系注射用抗菌剤 が 3日 間以上投与 され 十分 な効
果が得 られ なか った症 例
第 3世 代 セ フェム系注射用抗菌剤 無効例
カルバペ ネ ム系注射用抗菌剤無効例
肺炎
首記 の適応症 に対す る本剤 の有効率は第 3世 代セ フェム系
注射用抗菌剤無効例 で 78.6%(22/28例 ),カ ル バペ ネ ム
系注射用抗菌剤無効例で 90.0%(18/20例 )で あった
起炎菌別有効率 ではブ ドウ球菌属では 68.8%(H/16例 ),
腸球菌属では 92.3%(12/13例 ),大 腸菌では (4/5例 ),
ク レブシエ ラ属 では 57.1%(4/7例 ),エ ンテ ロバ クター
属 では 87.5%(7/8例 ),緑 膿菌 では 808%(21/26例 )
であった。
細菌性肺炎 を対象 に本剤 1回 300mgあ るいは対照薬 として
セ フタジジム水和物 1回 2g,そ れぞれ 1日 2回 点滴静注 を
-7-
行 つ た 比 較 試 験 にお け る有 効 率 は ,本 剤 857%(78/91
例 ),対 照薬 840%(63/75例
)で あ り,臨 床効果 にお け
る同等性 (非劣性)が 検 証 され た。 一 方 ,細 菌学 的効 果 が
判 定で きた症例 での菌 消 失 率 は本剤 78.9%(30/38例
),
対 照薬 100%(28/28例 )と 本剤 が有意 に劣 ってい た .起 炎
菌 別 にみ る と,肺 炎 球 菌 単 独 菌感染 例 で本剤 の菌 消 失 率 が
583%(7/12例
)と 対 照薬 100%(8/8例
)に 比 較 して低
値 を示 した 0.
重症 あ るい は難 治性 感 染 症 (内科 ,泌 尿器 科 及 び外 科 系 )
患者 を対象 として本剤 200mg l日 2∼3回 又 は 300mg l日 2
回 点滴 静注 した後 期 第 Ⅱ相 試 験 にお け る複 雑性 尿 路感 染 症
患者 での有効率 は 406%(13/32例
)と 低 か つた 11).
(2)1回 400mg l日 2回 あ る いは 3回 投与 時 の有 効性
重 症 又 は他 の抗 菌剤 で 効 果 が 得 られ な い 細 菌性肺 炎 又 は慢
性 呼 吸器 病 変 の二次感 染 の 入 院 患者 を対 象 に本 剤 4001ng l
日 2回 あ るいは 3回 点滴静 注 を行 つた 臨床試 験 にお け る治
癒 判 定 時 (最終投与後 5∼ 10日 日)の 細菌性肺 炎 で の 治 癒
率 (「治癒 」 で あ っ た被 験者 の割合 )は 70.0%(14/20例
)
で あ った 細 菌 学的効 果 が判 定 で き た症 例 で の 治癒 判 定 時
の菌 消失率 は 54.5%(6/11例 )で あ つた め
本剤 の適応 症 にお け るイ ンフル エ ンザ菌 に対す る有効性 は承
認 時 まで の集積 症例 で は検 証 され てい な い
炭疸 に対す る臨床試験 は国内外 とも実施 され ていない .
2.小 児 [参考 :外 国人 ]
複雑 性尿 路感 染症又 は腎孟 腎炎 の小 児 患者 (1∼17歳 )を 対
象 と した無作為化二重 盲検 並 行群 間比較試 験 にお い て ,治 癒
判 定時 (治療終 了後 5∼9日 目)の 臨床 効果 が 「
治癒 」又 は
「改 善 」 で あ っ た 被 験 者 の 割 合 は ,シ プ ロ フ ロ キ サ シ ン
*95.7%(202/211例
絆
),対 照薬 92.6%(214/231例 )で あ
り,群 間差 [95%信 頼 区 間]は ,3[-1.3,73]%で
,対
照 に対す る非劣性 (非劣 性 マ ー ジ ン :10%)が 検証 され た
治癒 判 定時 の菌消失 率 は シプ ロフロ キサ シ ン 86%(178/206
例),対 照薬 81%(181/224例 )で あつた 。
嚢胞 性線 維症 の肺感染 増 悪 の 小児患者 (5∼17歳 )を 対象 と
した無 作為化 二 重盲検 並行 群 間比較試 験 にお いて ,投 与終 了
時 の 臨床 効果 が 「
改善 」 で あ った被 験者 の割合 は,シ プ ロフ
*100%(43/43例
ロキサ シ ン・
100%(41/41例 ),対 照薬 *中
)
で あ り,投 与終 了時 の 1秒 量 (FEVl)の ベ ー ス ライ ンか らの
変化 率 は ,シ プ ロフ ロ キサ シ ン 123%,対
照薬 16.4%で あ
った 20
炭疸 に対す る臨床試 験 は国 内外 とも実施 され てい ない
*:静注剤又は経口剤
‐:セフタジジムとセフ シム又はトリメトプリム ・スルファメトキサゾー
ィキ
ルとの併用レジメン
轟 :トブラマイシンとセフタジジムとの
併用レジメン
■ 薬効 薬理
抗菌作用
1 グ ラム陽性菌及びグラム陰性菌 に対 し広い抗菌スペ ク トル
を有 し, ブ ドウ球菌属 , 腸 球菌属, 炭 疸菌, 大 腸菌, ク レ
ブシエ ラ属, エ ンテ ロバ クター属, 緑 膿菌, レジオネ ラ属
に対 して優れた抗菌作用 ( 動 ガレο
) を 示す な お , ブ ド
ウ球 菌 属 , 腸 球 菌 属 , 大 腸 菌 , エ ンテ ロバ ク タ ー 属
θ
( D " " b ′ ο` ″ ο」O a O ∂
) 及 び緑膿菌 においては経 口剤承
20
認時に比べて感受性 の低下傾 向が認 め られてい る 2 1 ∼
2 . 臨床 分 離 株 に対す る抗 菌 作 用 は グ ラ ム 陽性 菌 にお い て
MIC50が0・39∼3 13μg/mL,グ ラ ム陰性 菌 において は MIC50
20
が ≦0025∼ 1.56μg/mLで あ る 21∼
3.黄色 ブ ドウ球 菌,大 腸 菌 ,肺 炎禅 菌 ,緑 膿 菌 のマ ウス全 身
感 染症 モ デル に静 脈 内及 び 経 口投 与 した試 験 で は,い ずれ
の 菌株 において も静脈 内投 与 の治療効 果 は経 口投与 よ り優
れ ,ED50値は約 1/14∼1/6倍 であ る 2つ
4 雌 雄 アカゲザル に炭疸菌芽胞 を吸入曝露 させ た後の肺炭疸
に対す る発症抑制効果が検討 され た. 同 菌株 に対す る M I C
は 0 0 8 μg / m L で あつた 吸 入曝露 2 4 時 間後 よ り本剤 を
3 0 日 間経 口投与 した結果, 非 治療群 ( 1 0 例中 9 例 死亡 :
吸入曝露後 3 ∼8 日 以 内) と 比較 し, 本 剤投与群 ( 9 例中 1
例死亡 : 投与終了後 6 日 日) で 有意 な死亡率 の低下が認 め
られた 2 0 .
作用機序
細菌 の D N A ジ ャイ レー ス に作用 し, D N A 合 成 を阻害す る. 抗
菌作用 は殺菌的で溶 菌作用 が認 め られ る 最 小発育阻止濃度
は最小殺菌濃度 とほぼ一致 し, 細 菌 の対数増殖期だけでな く
休 止 期 にも作用す る 2 9
8)Lettieri J T et al :バイエル薬品社 内資料 [健康成
人 にお ける薬物動態 (外国人,200及 び 400mg)](1990)
9)Sampson―
Landers,C:バ イ エル薬品社 内資料 [肺炎又は
慢性 呼吸器病変 の二次感染 の 日本人患者 にお ける高用量
の非盲検試験](2015)
10)原 耕 平他 :日 本化学療法学会雑誌,45(11),923(1997)
11)小林宏行他 :日本化学療法学会雑誌,45(10),846(1997)
12)相川直樹他 :日本化学療法学会雑誌,45(11),936(1997)
ゴ
.動ルοι
.〃∫.,13,103(1990)
rοttο
旦 )Bergan,T.:〃 等 ′ ο
14)安永幸 二郎他 :基礎 と臨床,31(7),2503(1997)
15)Rajagopalan P et al :バイエル薬 品社内資料 [小児患
者 にお ける薬物動態 (外国人)](2003)
■ 有効成分 に関す る理化学的知 見
。
構造式 :
二 )HOgan,c et al :バ イ エ ル 薬 品社 内資料 [血液透析 患
者 にお け る薬物 動態 (外国人)](1993)
18)中川武 正 他 :炎 症,15(4),337(1995)
19)原 耕 平他 :日 本化 学療 法 学会雑誌 ,45(11),901(1997)
20)Church,DA etal iバ イ エ ル 薬 品社 内資料 [嚢胞性線維
症 の小児 患者 にお け る二 重盲検試 験 (外国人)](1995)
21)西 野武 志 :バ イ エル 薬 品社 内資料 [薬効 薬理 ](1997)
22)井上松 久 :バ イ エル 薬 品社 内資料 [薬効薬理 ](1994)
23)中根 たみ子他 :バイ エル 薬 品社 内資料 [薬効薬理 ](1997)
imi“め r/2∽ι
み
こ ,18,251(1986)
24)Saito,た et al :ノ ル し
ゴbゴοι
ゴο島 61,241(2008)
25)山 口恵 三 他 :ル ″ ノ И″ι
26)Takesue,Y.et al.:ノ
ルん οι
.r/2の。“に ,18,
816(2012)
笙 )西野武 志他 :%∽ 訪erapん42,140(1996)
f ′ゴ
s,167,1239(1993)
28)Friedlander, A.M et al :ノ カヮ
2 9 ) 山下 悟 他 : 働 “ “9 r a p y , 3 3 ( S 7 ) , 1 ( 1 9 8 5 )
・・
・
HttC°
一 般名 :シ プ ロフ ロキサ シ ン (Ciprofloxacin)」AN
(Ciprofloxacin INN)
(略号 :CPFX)
化 1芦名 : 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7(piperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid
う)月Fテt:C17H18FN303
分子 量 :331.34
性 状 :本 品は微黄 白色 ∼ 淡黄 白色 の結 晶性 の粉末 で あ る.
本 品は酢酸 (100)に 溶 けや す く,O lln01/L塩酸試
液 及 び希水 酸化 ナ トリウム試 液 にやや溶 けに くく,
ジ ク ロロメタンに極 めて溶 けに く く,水 ,ア セ トニ
トリル ,メ タ ノー ル ,エ タ ノー ル (99.5),ア セ ト
ン,酢 酸 エ チル又 はジエ チル エ ー テル にほ とん ど溶
けな い
■ 取 扱 い上の注意
1製 品の品質 を保持す るため,ソ フ トバ ッグの外袋は使用時
まで開封 しない こと
2外 袋 の内側 に内容液の漏 出が認 め られ る場合 は,無 菌性 が
損 なわれ てい る可能性 があるので ,使 用 しない こと
3リ ト
出 口をシール してい るフィルムが万一 はがれてい るとき
は使用 しない こと
4使 用後 の残液 は使用 しない こと
5連 結管に よる混合投与の場合 は,Y字 型連結 に して使用す
るこ と.
6注 射針 は ゴム栓 の刺針部 (中央 の凹部)に まっす ぐ刺 し入
れ ること ま た,同 一個所 に繰 り返 し刺 さない こと
7大 気圧で 自然 に内容液 が排 出 され るため,通 気針 は不要で
ある
″““ ,38,103(1996)
10Shah,A et al :ノル″〃ὸめ のα
■ 文献請 求先
主要文献 に記載の社内資料 につ きま して も下記 に ご請求下 さい
富士 フイル ムファーマ株式会社 お 客様相談室
東京都港 区西麻布 二丁 目 26番 30号
TEL: 0120-121210
FAX:03-6418-3880
■ 包 装
注射剤 2 0 0 m g ソフ トバ ッグ 1 0 0 m L ×1 0
■ 主要文献
1)CockcrOft, D W et al :ル ¨力FaF2,16,31(1976)
2)二木芳人他 :基礎 と臨床,20(17),8903(1986)
3)Roberge, R.」et al :カ フ
ワ動θ
=多ルらど,36(2),160(2000)
4)の ms P:バ イエル薬品社 内資料 [複雑性尿路感染症又
は腎孟腎炎 の小児患者 における二 重盲検試験 (外国人)]
販 売 元 富士フイルム フアーマ株式会社
(2003)
5)安 永 幸 二 郎 他 :基 礎 と臨床 ,31(7),2433(1997)
6)東 純 一 他 :基 礎 と臨床 ,31(8),2701(1997)
7)Rogge M C et al :バ
イ エ ル 薬 品社 内 資 料 [健康 成 人 に
お け る薬 物 動 態 (外国人 ,300及 び 400mg)](1990)
東京都港 区西薦 布 二 丁 目26番 30号
製造販売元 バイエル 薬 品 株 式 会 社
大阪市北区梅田二丁目4 番9 号
R : パ イエルグループの登録商標
-8-
(新開発表用 )
士
冗
1
販
般
2
3
4
申
請
成 分
者
・含
名
リュー プ リン PRO注 射 用 キ ッ ト22 5mg
名
リュー プ ロ レ リン酢 酸塩
名
武 田薬 品 工 業株 式会社
量
1 シ リンジ 中に リュー プ ロ レ リン酢酸塩 2 2 . 5 m g を含有す る用時懸
濁注射斉J ( 水 性懸濁用液 l m L を 分割充 てん した コ ン ビネ ー シ ョン
製品)
通 常 、 成 人 に は 2 4 週 に 1 回 リ ュ ー プ ロ レ リ ン 酢 酸 塩 と して
2 2 . 5 m g を皮 下 に投 与す る。
5
用
法
。用
量
投 与 に 際 して は、注射針 を上 に してプ ラ ンジ ャー ロ ッ ドを押 して 、
懸濁 用 液 全 量 を粉 末 部 に移 動 させ て 、泡 立 て な い よ うに注 意 しな
が ら、十分 に懸濁 して 用 い る。
6
効
能
。効
果
○前立腺癌
○閉経前乳癌
取扱 い 区分 :医 療用 医薬 品 (5)新 斉1形医薬 品
,添 付文書 (案)は 別紙 として添付
7
備
考
本斉1は、黄体形成 ホルモ ン放 出 ホル モ ンア ゴニ ス トであ る、 リュ
ー プ ロ レ リン酢酸塩 22.5mgを含有す る24週間持続型 の徐放性製剤
である。
別 紙
1)誘
LH― RH注
導体
マイクロカプセル 型徐 放 性 製剤
日本標準商品分類番号 872499
2)
劇 薬 処方箋医薬 品注
:室 温保 存
貯 法
使 用 期 限 :外箱に表示の使用期限
内に側 調すること。
(使用期限内であっても開封後はなるベ
)
く齢 )ヽこ使用すること。
リュー711ン①PRO注 射ロキット22.5mg
薬価1又載
販 売開始
rタケダJ
LEUPLINo PRO FORIN」ECT:ON K:T22.5 mg.
注射 用 リュー プ ロレリン酢 酸塩
禁忌】(次の患者には投与しないこと)
【
前立腺癌
の始
Ⅲ 一R H 誘 導体 に対
本剤 の成分又は合成 L H ―R H 、
して、過敏症 の既往歴 のある患者
閉経前乳癌
の場合
L H ―R H 誘 導 体
( 1 ) 本剤 の成 分又は合成 Ыl 一R H 、
に対して、
過敏症 の既往歴 のある患者
( 2 ) 妊婦 又は妊娠 している可能性 のある患 者 、
授
妊婦、産 婦、
L 婦等 へ の 投 与J
乳 中の患者 ( 「
授子
の項参照)
使用上の注意】
【
与 (次の患者 には慎重 に投与すること
脊髄 圧 迫 又 は尿 路 閉塞 による腎障害 を既 に呈し
ている患者 又は新たに発生するおそれのある患者
前立腺癌
[ 初回投 与初 期 の 血清テストステロン濃度 の 上昇
の場合
に伴 い 、原 疾 患 の症 状 が悪 化 す る可 能 性 があ
る。]
閉経前乳癌
の場合
【
組成・
性状】
ri仲 σ)将)末 σ)ツ
束糸
吉乾 燥 品
承認 番 号
,主
でル
状が増悪すること
粘膜 下筋腫 のある患者 [ 出n l L 症
がある。]
2 重 要 な基本的注意
有効成分
リュー プ ロレ リン酢酸塩
22 5mg
全効能疾患共通
添 加
乳酸重合体
ス テ ア リン酸
一 マ ン ニ トー ル
I〕
84 96ng
5 05mg
19 9mg
( 1 ) 本剤 は内分泌療 法剤であり、前立腺癌及 び閉経前乳癌 に対し
使用する場 合には、がんに対する薬物療 法について十分な知
識・
経験を持 つ 医師のもとで、本剤 による治療が適切 と判断さ
れる患者についてのみ使 用すること。
( 2 ) 本剤 は 2 4 週 間持続性 の製剤 であり、徐放性 の薬剤が注射部位
に長くとどまり、硬 結 等 の 注射 部位反応 が発 現することがある
ので 、注射部位を毎回変 更し、注射部位をもまないように患 者
に説明するなど十 分 注意して投 与すること。
(「
副作用」、「
適用上 の注 意」の項参照)
物
なお、本製品はキント品であり、粉末部本体と液体部(懸IFJ用
液 lmL)
が一体となつている。懸濁用液 lmLには、注射用水及び添加物として
カルメロースナトリウム 5mg、
ポリソルベー ト80
D― マンニトール 50mg、
lmgを含有する。
で懸濁された場合、pHは 60∼ 70、7受
1液1耐´
本剤が添付の懸IUJ月
透
圧比 (′
L理 食1註
液に対する比)は約 1である。
効能口
効果】
【
前立腺癌
の場合
初回投与初期 に 、高活性 L H ―R H 誘 導体として
の 下垂 体 ―性 腺 系刺激 作用 による血清テストス
テロン濃度 の L 昇 に伴 って骨疼痛 の 一 過性増
悪 がみられることがあるが、このような症状があら
われた場合 には対症療 法を行うこと, また、尿路
閉塞あるいは脊髄 圧迫 のみられるおそれがある
ので慎 重 に投 与し、投 与開始 l ヵ月1 間
は ■分観
察を行 い 、このような症状があらわれた場合には
適切な処置を行うこと。
閉経前乳癌
の場合
( 1 ) 初回投与初期 に、高活性 L H 一R H 誘 導体として
の 下垂体 ―性腺 系刺激作用によるI I I Lエス
清 トロ
グン濃度の上昇に伴つて骨疼痛の 一 過性増悪
このような症状があら
等がみられることがあるが、
われた場合 には対症療法を行うこと。
( 2 ) 本剤 で抗腫瘍効果が得られず進行を認めた場
合は、
投与を中止すること。
( 3 ) 更年期障害様のうつ状態があらわれることがあ
るので、
患者 の状態を十分に観察すること。
の項参照)
(「
重 大な副 作用」
○ 前立腺癌
○ 閉経前乳癌
く効能 ・
効 果 に関連する使用上の注意 >
__
全効能疾患共通
患者の治療歴等について、【
臨床成績】の項の内容を熟知し、本剤
の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行う
こと,
閉経前乳癌 の場合
本剤 の使用開始 にあたっては、原則としてホルモン受容体の 発現 の
有無を確認 し、ホルモン受容体が陰性と判断された場合には本剤を
使用しないこと。
用法・
用量】
【
通常、成人には 24週 に1[呵リュープロレリン酢酸塩として22 5mgを 皮
下に投 与する。
投与に際しては、注射 針を上にしてプランジャー ロッドを押して、懸濁
用液 全量を粉末部 に移動させて、泡 立てないように注: ましながら、十
分 に懸濁して用いる。
3副 作用
前立腺癌 の場合
<用 法 ・用 量 に関 連 す る使 用 上 の 注意 >
国内臨床試験 において、リュー プロレリン酢酸塩 として 22 5mg力｀
投
与された81例 中 45例 (556%)に 臨床検査値 の異常を含む副作用
が認 められた。主な副l作用は、注射部位硬結 173%(14/81例 )、
注射部位紅斑 136%(11/81例 )、注射部位疼痛 62%(5/81例 )、
糖尿病 62%(5/81例 )、ほてり62%(5/81例 )等であった。
全効能疾患共通
本斉Jは24週 間持続の徐放性製剤であり、24週 を超える間隔で投与
すると下垂体 ―性腺系刺激作用により性腺 ホルモン濃度が再度上
昇し、臨床所見が 一過性に悪化するおそれがあるので、24週 に1回
の用法を遵守すること。
( 1 ) 治療 に際しては妊娠していないことを確 認
し、また、治療期間中は非ホルモン性の通妊
雌
閉経前乳癌 の場合
国内臨床試験 において、リュー プ ロレリン酢酸塩として 22 5mgが 投
与された83例 中 77例 (928%)に 臨床検査値の異常を含む日1作用
が認められた。主な副作用は、ほてり506%(42/83例 )、注射部位
硬結 434%(36/83例 )、注射部位疼痛 289%(24/83例 )、白血球
数減少 181%(15/83例 )、関節痛 169%(14/83例 )、注射部位紅
斑 157%(13/83例 )、注射部位 腫月
長145%(12/8319‐
￨)、
体重増カロ
145%(12/83例 )、頭痛 133%(11/83例 )、俗怠感 120%(10/83
例)、筋骨格硬直 120%(10/83例 )、多汗症 108%(9/83例 )、動
)、脂肪肝 72%(6/83例
)、注射部位 内出血
悸 84%(7/83例
60%(5/83例 )、心電図 QT延 長 60%(5/83例 )、骨粗豚症 60%
(5/83例)、不眠症 60%(5/83例 )、閉経期症状 60%(5/83例 )、
高血圧 60%(5/83例 )等であった。
畷 落 ￨。
シ
椰
上
■ 黒甲、長期にわたり
」鱚 豊?携
T
がみ られること
があるので
投与
す る場合 には、可能な限り骨塩 量の検査 をイ
い1 真
重 に投与すること。
注 1 ) L H ―R H : 黄体 形 成 ホ ル モ ン放 出 ホル モ ン
注 2 ) 処 方 箋 医 薬 品 : 注意 ― 医 師 等 の 処 方 箋 により使 用 す ること
1
以下の副作用は上記の臨床試験、あるいは4週 間又は 12週 間持続 の
徐放性製斉Jでの臨床試験 ・
調査又は 自発報告等で認められたものであ
る。
本斉Jは徐放性製剤 であるので、最終投与後も薬効持続期間 中は患者の
状態を観察すること。
(1)重大な副 作 用
尿 酸 上昇、高カリウム血
症 、血糖値 上昇
*製 造販売後 の 自発報 告 のため
注 3)観 察を十分 に行うこと。
閉経前乳癌 の場合
全効能疾患 共通
1)発 熱 、咳 嗽 、呼 吸 困難 、胸 部 X線 異 常等 を伴う間 質 性 肺 炎
(01%未 満 )が あらわれることがあるので、患者 の状 態 を十 分 に
観 察 し、異 常 が認 められた場合 には、副腎皮質 ホル モン剤 の投
与等 の適 切な処置を行うこと。
2)アナフィラキシー (01%未 満 )があらわれることがあるので 、間診
を十分 に行 い 、投 与後 は十 分 に観 察し、異常が認 められた場合
には適切 な処置を行うこと。
3)AST(GOT)、 ALT(GPT)の 上昇 等を伴う肝機 能障害 、責 疸 (頻
度不明)があらわれることがあるので、観 察を十分に行 い 、異 常が
認 められた場合 には適切な処置を行うこと。
4)糖 尿病 の発 症 又 は増悪 (頻度不 明)があらわれることがあるので 、
異常が認 められた場合 には適切な処 置を行うこと。
5)下 垂体 卒 中 (頻度 不 明)が下垂体腺腫 患者で報告されて いるの
で、初 回 投 与 直後 に頭痛 、視力 ・
視野 障害等があらわれ た場合
には、検 査 のうえ外科的治療等 の適切な処置を行うこと。
6)心 筋梗 塞 、脳梗塞 、静脈血栓症 、肺塞栓症等の血栓 塞栓症
(頻度 不 明)があらわれることがあるので、観察を十分 に行 い 、異
常が認 められた場合 には、投 与を中止するなど適切な処置 を行う
1)うつ状態 (01%未 満)があらわれることがあるので患
者 の状態を十分に観察すること。
2)下 垂体 ―性腺系rll激
作用 による血清テストステロン
濃度 の 上昇に伴 つて骨疼痛の 一過性増 悪、尿路閉
前立腺癌
の場合 塞あるいは脊髄圧迫 (5%以 上)がみられることがある
ので、このような場合には対症療法等適切な処置を行
うこと。
3)心 不全 (01∼ 5%未 満)があらわれることがあるので、
観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与
を中止するなど適切な処置を行うこと。
エストロゲン低下作用に基づく更年期障害様のうつ状態
閉経前乳癌
5%未 満)があらわれることがあるので患者 の状
の場合 (01∼
態を十分に観察すること。
5%以 上
り上
01∼ 5%未 満
01%未 満 頻度不明
1)肝臓 =0
4)皮膚
座 着 、皮 膚 乾 燥 、脱
毛、
爪の異常
多毛、
5)精神神経
系
い らいら感、
記憶
眠気、
力低 下、注意力低 下、
知覚異常
6)過敏症
7)肝臓 と
癌痒
発疹、
4)皮膚
5)泌尿器系
6)循環器
8),肖1ヒ
器
悪 心 、嘔 吐 、食 欲 不
振 、腹 痛 、腹 部 膨 満
」
感 、下 r l、
便 秘 、国内
炎、口渇
9)循環器
10)血液
血圧上昇
心悸売進、
貧血、自
赤血球増多、
血球減 少、血小板減
少、
部分トロンボプラス
チン時間延長
11)泌 尿器
系
BⅧ の
排尿困難、
頻尿、
上昇
12)投 与部位 硬結
疼痛、
発赤
7)血液
8),肖化暑
[
9)過敏症
10)投与部位 菫硬 結
11)その他
支膚炎、
頭部発毛
13)その他
BUNの 上昇
血尿、
頻尿、
心電 図異 常、心胸 比増
大
血小板減少
貧 血、
悪心、
便
食欲不振、
嘔吐、
fL
下痢
発疹、
癌痒
磨痛、
発赤
浮腫 、胸 部圧 迫感 、悪 脱力感
四肢
寒、倦怠感 、日唇 ・
のしびれ 、体重増加 、知
覚 異 常、難 聴 、耳鳴 、発
熱、総 コレスフロー ル 上
昇、トリグリセライド上 昇、
膿瘍、腫
服、漬瘍、
癌痒、肉
芽腫、腫
瘤、熱感、
壊死等の
注射部位
反応
頻度
不明*
AST(GOT)、ALT(CPT)、責 疸
AL―
P、LDH、口 TP、ビリ
ルビンの上昇
て 感
ほ り、熱
LDH上 黄 疸 、A S T ( 0 0 T ) 、A L T
AL―
Pの 上
(GPT)、
昇
"釘 P、
昇
2)内分泌 系
顔 面潮 紅 、
頭 痛、不眠、
め まい 、発 汗 、性 欲 減
退 、勃 起 障 害 、女 性 化
乳 房 、睾 丸 萎 縮 、会 陰
部不快感
3)筋 ・
腰 ・筋 肉痛 、骨
骨格系
関節痛、
骨疼痛 、
肩・
四肢 等 の疼 痛 、歩 行 困 塩 量 の 低
難、手指等 のこわばり 下
01%未
満
1 ) 低エスト ほ て り、熱 性欲減退、
視覚
冷感、
ロ ゲ ン症 感 、のぼ せ 、障害、
情緒不安定
状
肩 こ り、頭
痛 、不眠 、め
まい、
発汗
2 ) 女性生殖
性
不正 出血、
腟 乾燥 、
交 痛 、li炎 、帯 下 増
器
加 、卵 巣 過 剰 刺 激 症
乳 房 の疼痛 ・
状、
緊満
感・
萎縮
3 ) 筋 ・骨格 関 節 痛 、骨 手 指 等 のこわば り、腰
疼 痛等 の疼 痛 、筋 肉痛 、筋 痙 攣 、
系
血 清リ
痛
骨塩 量の低 下、
ン上 昇 、高 カルシウム
血症
(2)その他の副作用
前立腺癌の場合
01∼ 5%未 満
後の
唄瘍、
瞳脹 、
潰瘍、
底痒 、
肉芽
腫、
腫瘤、
熱感、
壊死等
の注射
部位反
応
疲 労 、俗 怠 感 、脱 力 体重減
味覚
感 、日唇 ・四肢 のしび 少、
れ、手根管症候 群、耳 異常、甲
鳴 、難 聴 、胸 部 不 快 状腺機能
感 、浮 腫 、体 重 増 加 、異常
下肢 痛 、虐、
苦 しさ、発
熱 、総 コレスァロー ル
上昇 、L D L コ レステ ロ
ール 上昇、トリグリセラ
イド上 昇、
高カリウム血
症
発報告 のため頻度不明
注3)観察を十分に行うこと。
4妊 婦、産婦、授乳婦等へ の投与
妊婦 又は妊娠している可能性 のある患者 、授乳 中の
患者 には投 与しないこと。[ L H 一R H 誘 導体 による流
閉経前乳癌 1産 の報告 があり、本剤 の動物試験で胎児死亡の増
の場合 1加 及 び胎 児体 重の低値 (ラット、ウサギ)1'並び に骨
格異 常の増加傾 向 (ウサギ)°がみられている。また、
ラットで乳汁 へ の移行がみられている。]
5 適 用上の注意
血 中 濃 度
全効能疾患共通
( 1 ) 投与経路 : 皮下注射のみに使用 すること。
[ 静脈注射 により血栓症を誘発するおそれ がある。]
( 2 ) 投与法 :
皮 下注射 にあたっては下記の点に注意すること。
1 ) 注射 部位 は上腕部 、腹部、臀部 の皮 下とすること。
2 ) 注射 部位 は毎回変 更し、同一部位 へ の反復 注射 は行わないこ
と。
3)注射針が血 管 内に入っていないことを確認すること。
4)注射部位 をもまないように患者 に指示すること。
(3)調製法 :
用 時調製し、懸濁後 は直ちに使用すること。
6そ の他の注意
全効能疾患共通
ラットにリュープロレリン酢酸塩として4週 間持続 の徐放性製剤 08、
36及 び 16mg/kg/4週を1年 間、並びにリュー プ ロレリン酢酸塩水溶
液 注射剤 06、 15及 び 4mg/kg/日を2年 間それぞれ皮 下投与した
試 験で、良性 下垂体腺腫 が認められたとの報告 がある。'
113
2
【
薬物動態】
(h)
520±
1 03
097
AUCo Losoays
fu:
(h)
(ng'h/ml)
5609±
1905
8949■
2777
平均値 ±標準偏差(ただし、Tmaxは 中央値 (最小値
閉経 前乳癌術後患者を対象 に、リュー プロレリン酢酸塩として 2 2 5 m g
を2 4 週 に 1 回 ( 計2 回 ) 皮下投与した時のリュー プロレリン未変化体 の
血 中濃度 の推移を観察したが、反復 投 与 による蓄積 性 は認 められな
かった。
／
Ｔ
Ｈ＝＝ｗ
︱︱Ｉ
血 中 濃 度
，１︰ ︲ １１ ．１ ︲１ ．． 〓
曇
﹁﹃
Ｌ
桐山
【
臨床成績】
・
前 立腺 癌 の場合
ュー プリン SR注 射 用キットH25 mgの 投
前 立腺癌 既治療患者 (リ
与により抗腫瘍効果 が安定 している患者)を対象 に、リュー プロレ
リン酢酸塩 として 22 5mgを 24週 に 1回 (計 2回 )又はリュープロ
レリン酢酸塩として 11 25mgを 12週 に 1回 (計 4回 )皮下投与し
た。主要評価項 目である、投 与開女
台から48週 後 における血清テ
ストステロン濃度が去勢 レベ ル (100ng/dL以下)を維持した患者
の割合は 22 5ng投与群 で 100%(81/81例 )、11 25mg投与群で
987%(78/79例 )、両群 の差 [95%信 頼区間]は 13%[34%,
68%]で あり、あらかじめ設 定した非劣性 の基準 (95%信 頼区間
の下限値が 10%を 上回る)を満たした。
ト
Tma
Cmax
(ng/mL
(h)
465± 097
1 00
Irrz
A U C o . ro r a u u '
(ne'h/ml)
7995
9272
3207
105)
(092、
平
Tmax
( 0 7 7 、1 4 0
・
前立腺癌の場合 ■
前立lll癌
患者 (未治療例)を対象に、リュープロレリン酢酸塩として
22 5mgを 単回皮下投与した時、リュープロレリン未変化体の血 中濃
度 の推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった。
n‐6
Cmax
(ng/mL)
標準偏差 (ただし、Tmaxは 中央値 (最小値 、最大値))
前 立腺 癌患者 ( 既治療例 ) を対象 に、リュー プロレリン酢酸塩 として
2 2 5 m g を 2 4 週 に 1 回 ( 計 2 回 ) 皮下投与した時 のリュープロレリン
未 変化体 の血 中濃 度 の推 移を観察 したが、反復投与 による蓄積性
は認められなかつた。
閉経前乳癌 の場合
'
閉 経 前 乳 癌 術 後 患 者 を対 象 に 、リュー プ ロレリン酢 酸 塩 として
2 2 5 m g を 単回皮 下投与 ( タモキシフェン 2 0 m g / 日を併用投与) した
時 、リュー プ ロレリン未変化 体 の血 中濃 度 の推移 及び薬物動態 学
的パラメータは以下のとおりであった。
閉経前乳癌 の場合 い
聞経前乳癌術後患者を対象 に、リュープロレリン酢酸塩 として
22 5mgを 24週 に 1回 (計 2回 )又 はリュー プロレリン酢酸塩 として
H25mgを 12週 に 1回 (計 4回 )皮 下投与した (各群タモキシフェ
ン 20mg/日を併 用投与)。主要評 価項 目である、投与 4週 から48
週後 における血清エストラジオ ー ル 濃度が閉経期 レベル (30pg/mL
以下)に抑 制された患者 の割 合は、22 5mg投 与群で 976%
(81/83例)、H25mg投 与群 で 964%(81/84例 )、両群 の差
あり、あらかじめ設 定
[95%信 頼 区間]は 12%[52%,78%]で
した非劣性 の基準 (95%信 頼 区間 の下限値 が 10%を 上回る)を満
たした。
薬効薬理】
【
1作 用機序
高用量 の LH―RH又 は高活性 LH―RH誘 導体であるリュープ ロレリ
ン酢 酸塩を反復 投与すると、初 回投 与直後 一過性 に下垂体 ―性
腺 系刺激 作用 (急性作用)がみられた後 、下垂体 においては性腺
刺激 ホルモンの産生 ・
放 出 が低 下する。更 に、精巣及び卵巣 の性
腺刺激ホルモンに対する反応 性 が低 下し、テストステロン及びエス
トラジオール産生能が低 下す る(慢性作用)。リュー プロレリン酢酸
塩 の LH放 出活性は LH―RHの 約 100倍 であり、その下垂体 ―性腺
機 能抑制作用は LH―RHよ り強 い。リュープ ロレリン酢酸塩が高活
性 LH―RH誘 導体であり、下垂 体 ―性腺機能抑制作用が強い理 由
は、リュープロレリン酢酸塩 が、LH―RHと 比較して蛋 自分解酵素 に
対する抵抗性が高いこと、しH― RHリ セプター に対する親和性が高
いことなどによる。更に、本剤 は徐 放性製剤 であるので 、常時血 中
にリュー プ ロレリン酢酸塩 を放 出して効 果的 に精巣及 び卵巣の反
6∼
応性低 下をもたらし、下垂体 ―性腺機能抑制作用を示す。 "
2.性 腺ホルモン濃度抑制作用
(1)前立腺癌 患者 において 24週 に1回の皮 下投 与により血 清テスト
ステ ロン濃度 が持 続 的 に去勢 レベ ル 以下 に低 下し、薬物 的去
勢作用 が認められる。・
(2)閉経前乳癌患者にお いて 24週 に1回の皮下投与により血清エ
ストラジオール 濃度 は概 ね 閉経期 レベ ル 以 下に低 下し、卵巣機
能抑制作用を認 め、通常排卵は抑 制され 、月経 は停止する。う
有効成分に関する理化学的知見】
【
化 学構 造 式
:
H S Trp Ser Tyr D Leu Le¨ へ
¶
鳴
H3C C°
2H
ご
一般名 : リュープロレリン
酢酸塩 (Leuprorehn Acetate)〔
JAN〕
―tryptophyl―L―
Seryl―
histidyl―し
L―
化1書名 : 5-Oxo―
prolyl―L―
―tyrosyl―
し
D―
leuCyl―
leucyl―
L―
arginyl―■●ethyl―
L―
L―
tte
prolinanide monoacetc・
O12・
C2H402
分子式 : C59H84Nl・
分子量 : 126945
性 状 :リ ュープ ロレリン酢酸塩は 白色 ∼ 帯黄 白色 の粉末である。水又
は酢酸 (100)に極めて溶けやす く、メタノール に溶けやすく、エ
タノール (995)にやや溶けにくい。吸湿性である。
承認条件】
【
医薬品リスク管理計画を策定の_L、
適切に実施すること。
【
包 装】
1 キ ット
主要文献】
【
1 ) 大 島洋 次郎 他 : 薬理と治療, 1 8 ( S u p p 1 3 ) : 5 8 9 , 6 0 9 , 6 2 5 , 6 3 3 ,
1990
2 ) 茶 谷 文 雄 他 : 薬 理と治療, 1 8 ( S u p p 1 3 ) : 5 7 5 , 1 9 9 0
3 ) 河 村 栄美子 他 : 癌 と化学療法 , 4 1 : 5 8 7 , 2 0 1 4
4 ) 前 立腺癌患者を対象 とした第 3 相 試 験成績 ( 社内資料)
5 ) 閉 経 前乳癌術後患者 を対象とした第 3 相 試験成績 ( 社内資料)
6 ) 須 藤 勝 一 他 : 薬 理と治療, 1 8 ( S u p p 1 3 ) : 5 1 5 , 1 9 9 0
7 ) 前 多敬 一 郎 他 : 薬 理と治療 , 1 8 : 2 6 1 5 , 1 9 9 0
8)山 崎 巌
他 : 武 田研 究所報, 3 6 : 6 4 , 1 9 7 7
9 ) 須 藤 勝 一 他 : 薬理と治療, 1 8 ( S u p p 1 3 ) : 5 2 1 , 1 9 9 0
文献請求先・
製品情報お問い合わせ先】
【
主 要 文 献 に記載 の社 内 資料 につ きましても下 記 にご請 求 ください。
武 田 薬 品 工 業 株 式 会 社 く す り相 談 室
〒1 0 3 8 6 6 8 東 京 都 中央 区 日本 橋 二 丁 目1 2 番 1 0 号
フリー ダイヤ ル 0 1 2 0 - 5 6 6 5 8 7
受付時間 9 : 0 0 ∼1 7 : 3 0 ( 土日祝 日・
弊社休 業 日を除く)
製造販売元
武 田薬品工業株 式会社
〒540-8645大
阪市中央 区道修 町 四丁 目1番]号
(新聞発表用)
1
4
販 売名
一 般名
ア レル ゲ ンス クラッチエ キ ス 陽性 対照液 「トリイ 」 ヒス タ ミンニ塩 酸塩
申請者名
日本 たば こ産業株式会社
成分 ・含 量
ア レル ゲ ンス クラッチエ キス陽性対照液 「トリイ 」 ヒス タ ミンニ塩酸塩
(1バイ アル 中, ヒス タミンニ塩 酸塩 として 20 mg含有)
ヒス タ ミ ンニ 塩 酸塩
診断
6
用 法 ・用 量
通 常乱刺 ( プリック) 又 は切皮 ( スクラ ッチ)法 によ り皮膚面に出血 しな
い 程度 に傷 をつ け, 本 剤 1 滴 を滴 下 し, ア レル ゲ ン検査時 の陽性対照 とす
る。
効能 。効果
診断
ア レル ゲ ンに よる皮膚反 応 の 陽性 対照
本剤 はア レル ゲ ン検査時の陽性対照 である。
7
備考
添付文書 (案)を 別紙 として添付。
日
20**年**月作成 (第1版 )
分類番号
87729
承認番号
C保 存 (凍結不可)
貯法等 :遮光 ,2∼ 8°
使用期限 :3年 (外箱及びラベルに表示の
使用期限 を参照の こと)
注意 :(取 扱 い上の注意 参照)
販売開始
20**+*+E
20**S**f;
国際誕 生
1 9 8 7 年8 月
薬1 面収載
(案)
ア レルゲ ン検査陽性対照薬
処方箋医薬辟。ァ レルゲンスクラッチエキス陽性対照液 「トリイ」ヒスタミンニ塩酸塩
Histamine dihydrochloride 10mg/mL
( ヒス タ ミンニ塩酸塩液)
注 1 ) 注 意 ― 医 師 等 の 処 方 箋 に よ り使 用 す る こ と
組成
添加物
性状
pH
組成 ・
は有効成分
本剤
(1バ イアル :2 mL中)ヒ スタ ミンニ塩酸塩
として 20 mg含有
ェ ノー ル
濃 グ リセ リン 5 0 % ( v / v ) , フ
051%(w/v), リ
ン酸水素ニナ トリウムニ水
和物, リン酸二水素ナ トリウム,塩 化ナ ト
リウム,pH調 節剤
無色 ∼淡黄色澄明の液
53∼ 63
【
効能 ` 効 果】
診断
ア レルゲンに よる皮膚反応の陽性対照
【
用法 ・用量】
診断
通常乱刺 ( プリック) 又 は切皮 ( スクラッチ) 法 によ り皮
膚面に出血 しない程度に傷 をつ け, 本 剤 1 滴 を滴下 し, ア
レルゲン検査時の陽性対照 とする。
その他の副作用
観察 を十分に行 い,次 の よ うな症状が認め られた場合に
は,適 切な処置 を行 うこと。
※海外の自発報告
3.高 齢者へ の投与
一般に高齢者では生理機能が低下 しているので検査に
際
しては注意すること。
4.妊 婦,産 婦,授 乳婦等 へ の投与
妊婦,産婦,授乳婦等に対する安全性は確立 していない。
5.小 児等へ の投与
低出生体重児又は新生児 に対す る安全性は確立 していな
い (使用経験がない)。
6.適 用上の注意
皮膚反応テス ト実施時 :
スクラ ッチ エキス用対照液 (アレルゲ ンスクラ ッチ エキ
ス対照液 「トリイ」)を 同時に用いて反応 を比較す るこ
と。
理ヨ
f歪
:轡___ヽ
藍:藍
:三
ヨ
【
使用上の注意】
1.重 要な基本的注意
(1)正確 な皮膚反応テス トを行 うため,実 施部位 に皮膚病
変がない ことを十分に確認すること。
(2)正確 な皮膚反応テス トを行 うため,皮 膚反応テス ト前
日か ら抗 ヒスタ ミン薬や メデ ィエー タ遊離抑制薬等の
投与 を中止す ること。また,皮 膚反応 テス トを実施す
る約 1週 間前か ら投与を中止することが望 ま しい薬剤
があるので注意すること。
(3)皮膚反応テス ト実施後,実 施部位の観察 を十分に行 う
こと。皮膚反応テス ト実施部位に発生す る皮膚症状 (か
ゆみ)や 軽微な疼痛 (痛み)が 数時間持続す る場合が
ある。
(4)陽性反応 を示 さない場合は, 日を改めて再検査す るこ
とが望ま しい。
2.副 作用
本剤 の皮膚反応テス ト (プリックテス ト)で の 国内臨床
試験 の安全性評価対象 30例 において,副 作用 は認め られ
なか つた (承認時)。
臨床成績】
【
健康成人男女 30例 を対象に,本 剤 と陰性対照薬 (アレルゲ
ンス クラッチエキス対照液 「トリイ」)を 用いた無作為化
二 重盲検試験による皮膚 反応テス ト (プリックテス ト)を
行 つた。 テ ス ト実施 15分 後の結果は,下 記の とお りであ
った。:)
膨疹 (平均径)の 陽性率
本剤 の膨疹 (平均径)は 30例 すべ て 3 mn以上で あ り,
陽性率は 100%で あ った。
薬効薬理】
【
ヒス タミンが皮下注射 され ると, ヒスタ ミンの直接的な血
管拡張効果による局所性赤色斑,間 接的な血管拡張効果に
よる発赤,浮 腫誘発によ る膨疹等の症状が受容体 を介 して
発現することが知 られて いる。a
【
有効成分に関する理化学的知見】
一般名 :ヒス タ ミンニ塩 酸塩 Histamine dihydrochloride
とimidazοl-4-yl)ethanamine dihydrochioride
化弓
自名 :2-(1カ
分子式 : C 5 H l i C 1 2 N 3
07
分子量 : 1 8 4 、
化学構造式 :
雨
鉄
抑
―N喝
性状 :無 色の結晶又は自色の結晶性 の 粉末
C
融 点 :246°
分配係数 :Log P=-070
取扱い上の注意】
【
1)バ イアル開封後は,キ ャップをよ く締め る こと。
2)2∼ 8°
Cで 遮光保存す ること。
3)バ イアル開封後 6ヵ 月間経過 した場合は,残 液 を使用 し
ない こと。
【
承認条件】
医薬 品 リスク管理計画を策定の上,適 切に実施する こと。
【
包装】
2 mL l本 (点滴用スポイ トキャップ付属)
主要文献】
【
1)」 TE-350第 Ⅲ相臨床試験 (鳥居薬品株式会社社内資料)
2) Owen DA, Poy E, Woodward DF, Daniel D Evaluation
and H2 reCeptors in
of the role of Histamine Hl―
cutaneous inflammation in the guinea―
pig produced
by histanine and mast cell degranulation Br J
Phaド
maco1 1980 Aug;69(4):615-23
文献請求先】
【
主要文献に記載の社内資料につ きま して も, 下 記に ご請求
くだ さい。
鳥居薬品株式会社 お 客様相談室
〒1 0 3 - 8 4 3 9 東京都中央区日本橋本町 3 - 4 - 1
TEL 0120-316-334
FAX 03-3231-6890
日本たば こ産業株式会社 医 薬事業部 医 薬情報部
〒105-8422 東京都港区虎 ノ門二丁 目 2番 1号
製造販売元
日本たば こ産業株式会社
東京都港区虎 ノ門二丁 目 2番 1号
販売元
鳥居薬品株式会社
東京都 中央区 日本橋本町 3-4-1
く初回使用時の準備〉
スポイ ト
キャップ ( 白, グ レー) を はず し, 付
属のスポイ トキャップ ( 青) を 取 り付
ける。
※キャップをはずす際, キ ヤップ ( 白)
とキャップ ( グレー) が 同時にはずれ る
場合がある。
i顆
説
国
十
ガラス瓶
スポ イ ト
キ ャ ップ ( 青)
取 り付 け後
※使用後は, ス ポイ トキャ ップ ( 青) を
しっか り締めて遮光 し, 2 ∼ 8 ℃で保管す
る。
放射性 医薬 品基 準 の改正 につい て
医薬食 品局 審査管理 課
1 制 度 の概 要
医薬 品、 医療機器等 の 品質 、有効 性 及 び 安全性 の確保等 に関す る法 律 (昭和
35年 法律 第 145号 )第 42条 第 1項 の規 定にお い て、厚 生 労働大 臣は、保健 衛 生
上 特別 の 注意 を要す る医薬 品につい て 、薬事 ・食 品衛生審議会 の意 見 を聴 い て 、
そ の製法 、性状、品質、貯法等 に関 し、必要 な基準を設 ける こ とがで きる とされ
てお り、同項 の規定に基 づ き、放射性 医薬 品基準 (平成 25年 3月 29日 厚 生 労働
省告示第 83号 )を 設 け、放射性 医薬 品 につい て 、製法、性状、品質 、貯法等 に
関す る基 準 を具体的に定めてい る。
2 改 正 の概 要
今般 、薬 事 。食 品衛生審議会 にお い て 、 「
神経 内分泌腫瘍 の診断 にお ける ソマ
トス タチ ン受容体 シンチ グラフ ィ」を効 能 ・効果 とす る 「
イ ンジ ウム ペ ンテ トレ
オチ ド (Hlln)注 射液」 (販売名 :オ ク トレオ ス キ ャ ン静注用 セ ッ ト)の 承認 を
可 と され 、併せ て本品 日の製 法等 に関す る基準 を放射性医薬 品基準 に追加 す るベ
く、 当該 基 準 の一 部 を改正す るもの。
3 改 正 内容 の概 略
HIn)溶
医薬 品各 条 の部 に 「
塩化イ ンジ ウム ぐ
液 (ペンテ トレオ チ ド用)」 の
す る改正 を行 う。
条 を追カロ
放射性 医薬 品基 準 ω
塩 化 イ ンジ ウム (Hlln)溶 液 (ペ ンテ トレオチ ド用)
本 品は、 ペ ンテ トレオチ ドを放射性核種で標識す るた めの水溶 液 で 、イ ンジ ウム Hlを 塩化イ
ンジ ウムの形 で含 む。本 品 は定量す る とき、検定 日時 にお いて、イ ンジ ウム Hlの 表示 され た放
射 能 の 90∼ HO%を
含 む。
製法
本 品は、塩化 イ ンジ ウム (Hlln)を 精製 した後 、注射剤 の製法 によ り製す る。
性状
本 品は、無色澄 明 の液 で あ る。
確認 試験
(1) 「 塩化 イ ンジ ウム (Hlln)注 射液」 の確認試 験 (1)を 準用す る。
(2) 純 度試験 (1)に よ り確認す る。
pH
l . 5 ∼1 . 9
純度試験
射化学的異物 薄 層板 をア ンモニア水 (28)の 上方に 5秒 間置き、次に塩化 ナ トリウ
ム溶液 (9→1000)を 展開溶媒 として、薄層 ク ロマ トグラフィー により約 15cm展 開 して試
(1)放
験を行 うとき、塩化イ ンジ ウム (HIIn)の スポ ッ ト以外 の放射能は、薄層上 の総放射能の
1%以 下である。
なお 、薄層板 は薄層 クロマ トグラフ ィー用 シ リカグルを用 いて調製する。
(2) 異 核種 本 品について、ガンマ線測定法の Ge半 導体検出器 による測定法 の放射能 の 定量
によ り放射能 を測定す るとき、検定 日時において 、イ ンジ ウム Hl以 外 の放射能は総放射
能 の 0.3%未 満である。
定量法
「
塩化イ ンジ ウム (11lln)注射液」の定量法を準用す る。
3
放射性 医薬 品 基準 記赫
鰈D新 旧対照表
○放射性 医薬 品基準 (平成 25年 厚 生労働省告示第 83号 )
改
正
行
現
案
目次
目次
第 1∼ 第 3 (略
第 1∼ 第 3 (略
)
第 4 医 薬品各条
第 4 医 薬 品各条
1∼ 27 (略
)
1∼ 27 (略
)
)
28 塩 化 イ ンジ ウム (11l l n)溶液
28 塩 化 イ ンジ ウム (Hll n)溶 液 (イブ
リツ モ マ ブ チ ウキセ タン用)
塩化 イ ンジ ウム (Hll n)溶 液 (ペ ン
(新設)
テ トレオチ ド用)
30∼ 44 (略
29∼43 (略
)
第1 通 則
第1 通 則
(略)
(略)
第 2 製 剤総則
第 2 製 剤総則
(略)
(略)
第 3 -般
第 3 -般
試 験法
試験法
(略)
(略)
第4 医
)
第 4 医 薬品各条
薬 品各条
1∼ 27 (略
1∼ 27 (略
)
)
28 塩 化 イ ンジ ウム (Hlln)
28 塩 化 イ ン ジ ウム (Hlln)溶 液 (イブ リツモ
マ ブ チ ウキセ タ ン用)
(略)
(略)
塩化 イ ン ジ ウム (Hlln)溶 液 (ペンテ トレ
(新設)
オ チ ド用 )
(略)
30∼ 44 (略
29∼ 43 (略
)
4
)
報道発表用資料 予 定 され る品 目の概 要
一般 的名 称
ヒ
販売名
テ ムセル H S 注
申請者名
」CRフ ァー マ 株式会社
効能 、効果又 は性能
造血幹細胞移植後 の急性移植片対宿主病
卜 (同種)骨 髄 由来 間葉系幹細胞
健康成人骨髄液か ら分離 した有核細胞 を拡大培養 して得 られ る ヒ ト間葉系幹
品 目の概 要
細胞 か らなる再生医療等製品。同種間 の免疫反応 を抑制す る免疫調節作用 に
より、急性移植片対宿主病 (急性 餌D)に 対 して治療効果 を有する ことが期
待 され る。
通常、体重 l k g 当た リヒ ト間葉系幹細胞 として 1 回 2 ×1 0 6 個を、 1 バ ッグ当
用法及び用量又 は使用方法
た り生理食塩液 1 8 m L で希釈 して 、4 m L / 分を 目安 に緩徐 に点滴静注す る。 1 週
間 に 2 回 、投与間隔は 3 日 以 上 とし、4 週 間投与す る。な お、症状 の程度 に応
じて、 さ らに 1 週 間に 1 回 、4 週 間投与す る こ とがで きる。
条件 及 び 期 限 付 承 認 へ の 該
当性
備考
非該 当
「
添付 文書 (案)」 は、別紙 として添付 。
201X tt Ж 月作成 (第 1版 )
承認番号 :
ヒ ト体性幹細胞加工製品
ヒ ト (同種)骨 髄 由来間葉系幹細胞
指定再生医療等製品 T」
ゝ tル
HS
本品は健康成人骨髄液 を原材料 とし、
に、プタ小腸粘膜由来ヘパ リンを、製造工程 において、ウシ胎児血清及びブタすい臓
由来 トリプシ ンを用 いてい る。また、副成分 としてヒ ト血清アルブ ミンを含有 してい る。安全性確保 のために ウイルス試 験等を実施 してい
るが、これ ら生物由来原材料 を使用 していることに起 因す る感染症伝播の リスクを完全には排除できないため、疾病 の治療上の必要性 を検
討の上、必要最小限の使用にとどめること。 (【使用上の注意】の項参照)
再使用禁止
【警 告 】
1 本 :11投
与後 に重篤 な有 害事象 の発現が認 め られて い る こ
'1がオ
と、及び本品投与 lll倒
「めて限定的であることか ら、
臨庁Lti歯
をサ考 に、本品以外の治療の実施 について も ■,[
に検討 した_卜で、本品の投与を開始 す る適応患者の選択 を
行 うこと。 (【使用上の注意】4不 具合 ・副作用及び 【
臨
床成績】の IⅢ
ひ町｀
)
2 緊 急時に十分対応で きる医療施設 において、造 n[中
り
li‖
包移
tl‐関￨る '〉キ1]1識・ヤi願を1'つ医lT′もとで、臨11:検
‖
lt(11ろ 1,1111の商t7」
な対応がな され る体制下で本品を使
用 ￨る こと.
′ら 患 者スはそ の家あ
3 1デノヤロ
‖'1に先 ご
たに有′む性及び安全性
1しを得てか ら投与す ること.
を十分11り
!し、「
<用 法及び用量又は使用方法に関連す る使用上の注意>
1 投 与速度は、患者の状態 によ り適 宜増減できるが、同種細
胞 を静脈内投与す ることに起因す る リス クとして、細胞塞
栓、血栓形成及び血管内溶血が発現す る可能性があるため、
最大 6mυ 分 を超 えない こと。 (【臨床成績】の項参照)
2 体 重が 50kg以 下の患者 に対 しては、全量を lo分 以上かけ
て緩徐に点滴 静注す ること。
3 本 品の継続投与に関 しては、実施 の可否を慎重に検討す る
こと。 (【臨床成績】 の項参照)
【
使用上の注意】
1 使用注意 (次の患者には慎重に適用すること)
1)感 染症の患者 [免疫調節作用 によ り、感染症が増悪するおそ
れがある。]
2)薬 物過敏症 の既往歴 のあ る患者
3)ア レル ギー素因のある患者 [原材料 として健康成人骨髄液 を、
製造工程 において ウシ、ブタ由来 の原材料 を使用 し、また、
副成分 として ヒト血清アルプ ミンを含有 しているため、薬物
過敏症 の既往歴 の ある患者 及 び ア レルギー 素因のある患者
では、シ ョック、アナ フィラキシー を起 こすおそれがある。]
【
禁忌 ・
1 再 使用禁止
2 本 品の成分に対 し過敏症 の既往歴 のある患者
【形状 、構 造 、成分 、分量 又 は本 質】
1 成分
1バ ッグ (108 mL)中
成分
構成 細胞
副成分
ヒ トPHn葉系幹細胞
'メチル スル ホキシ ド
ヒ ト血清 アル ブ ミン
アセチル トリプ トファン
ナ トリウム
カプ リル酸ナ トリウム
塩 化 ナ トリウム
塩 化 カ リ ウム
塩 化 カル シ ウム 水 和 物
塩 化 マ グネ シ ウム
炭 酸水 素 ナ トリウム
クエ ン酸 ナ トリウム
水和物
二酸 化 炭 素
に下記成分を含有す る。
含量
備考
72X10G l日
ヒ ト骨 髄 液
2 重 要な基本的注意
1)使 用に当たつては、疾病の治療 における本品の必要性 ととも
に、有効性及び安全性そ の他 適 正 な使用 のた めに必要な事項、
本品 の製造 に際 しては感染症 の伝播 を防止す るための安全
対策が講 じられてい るものの、健康成人骨髄液 を原材料 とし
ていること、及び製造工程 にお いて、生物 由来原材料を用 い
てい ることに出来す る感染症伝播 の リスク を完全 には排除
す ることができない ことを、患者 に対 して説 明 し、その同意
を得て、本品を使用す るよ う努 め ること。
・本品の原材料となる ヒ ト骨髄液 は、適格性が確認 された健
康成人 ドナーよ り採取 され たものである。骨髄液採取時 に
は、以下の適格性 を確認 してい る。
(1)既往歴 、感染症歴 、渡航歴等に係 る問診。
(2)ヒ ト免疫不全 ウイル ス (HIV‐1、HIV‐2)、 C型 肝炎
ウイルス (HCV)、 B型 肝炎 ウイルス (HBつ 、ヒ
トT細 胞白血病 ウイル ス (HTLV‐1、HTLV‐2)、 梅
毒 トレポネー マ、西ナイル 熱 ウイルス、サイ トメガ ロ
バ ー ウイルス (EBり 、
ウイルス (CM171、エ プスタイ ン・
パル ボ ウイルス B19(B19)及 びシャー ガス病 トリパ
ノソーマが陰性であること。
・製造工程 において も、マイ コプラズマ及び各種 ウイルス検
HTLV、 ヒ トヘルペ ス ウイル ス (HHV・6、
HIV‐2、
査 (HIV‐1、
HHV‐8)、 HBV、 HCV、 CMV、 EBV、 B19、 ヒ トパ ピロ
ー マ ウイルス)が 陰性である ことを確認 している。
2)投 与時に発 現す る可能性 の あるア レル ギー反応 を予防す る
ために、本品投与の 30分 ∼ 1時 間を目安に、副腎皮質 ホルモ
ン製剤及び抗 ヒスタ ミン剤等の前投与を行 うこと。 (【臨床
成績】 の項参照)
3)海 外で、類似製品におい て、同種細胞 を静脈 内投与 した際の
リス ク (細胞塞栓及び血栓形成 による循環障害に起因す ると
考え られ る事象、血管内溶 血 に起因す る と考 えられる事象 、
並びに免疫応答 に起因す る と考 え られ る事象)が 報告 されて
いるため、投与中に、呼吸状態の悪化やバイ タルサイ ンの変
化、動脈血酸素飽和度 の低下 (動脈血酸素飽和度 90%未 満が
3分 以上持続する場合)等 が確認 された場合 は、直ちに投与
を中止すること。
4)投 与中及び投与終了後は、呼吸状態、バイ タルサイン、動脈
1 08 rnL
550 mg
採血国 :日 本
採血方法 :献血
12 04 mg
747 mg
46 17 mg
2 26 nle
165m2
0 77 mg
1579m質
368 mg
譴踵J
ン を、製 造工程で ウシ胎
児血清及びブタすい臓由来 トリプシンを使用している。
2 形 状
本 品は、解凍状態では微黄 白色∼淡黄色 の細胞懸濁液である。
【
効能、効果又は性能】
造血幹細胞移植後の急性移植片対宿主病
￨<効 能、効果又は性能に関連する使用上の注意>
￨
11 ス テ ロィ ド療法によっても十分な治療効果が得 られない場合 ￨
￨ に 使用すること。
￨
12 本 品の投与に際 しては、急性 Gヽ引Dの 重症度等、 【
臨床 ￨
1 成 績】の項の内容を熟知 し、本品の有効性及び安全性を十 1
1 分 に理解 した上で、適応患者の選択を行 うこと。
￨
L______¨
_ _ ―‐……――――¨¨―¨―‐―――――――――――――――――――――:
用法及び用量又は使用方法】
【
通 常、
体重 l kg当た リヒ ト間葉系幹細胞 として 1回 2X106個 を、
1バ ッグ当た り生理食塩液 18 mLで 希釈 して、4 mL/分を 目安 に緩
徐 に点滴静注す る。1週 間に 2回 、投与間隔は 3日 以上 とし、4週
間投与す る。なお、症状 の程度 に応 じて、 さらに 1週 間に 1回 、4
週間投与す ることができる。
インタビューフォーム等を必ずご参照下さい
1
よ
虫
び症
お係
よ障
び害
お
液 ン
血リ
免 疫 系 障 害
神
障
び害
代栄
精
ょ
障
お
謝議
3%以 上
3%未 満
サイ トメガ ロ ウイ ルス
血症、感染性腸炎
感染、
菌血症、帯状疱疹、
食道カンジダ症、細菌感
染、ウイルス性膀洸炎、
口腔ヘルペス
血栓性微小血管症、出血
性素因
赤 芽 球 症 、骨 範 機 能 不 全
慢性移植 片対宿主病
低 Yグ ロプ リン血症 、サ
イ トカイ ンス トー ム、肝
移植 片対宿主病
高 コ レステ ロール血症 、
低 アルプ ミン血症、低血
糖症、低 マ グネ シウム血
症
体液貯留、低カ リウム血
症
謗 妄 、不 眠 症
害
神 経 系 障 害
意識変容状態、大脳萎
縮 、頭痛、知覚過敏 、傾
眠、振戦、下肢静止不能
症候群
眼
障
結膜 炎、角膜炎
心
臓
障
害
血
管
障
害
害
呼吸器 、胸郭
お よび 縦 隔 障 害
胃 腸 障 害
心停止、上室性期外収
縮 、頻脈
高血圧
低酸素症
し、 国内 炎 、 嘔 吐
悪″
検
害与態
全び の
床
罪投状
一お 部
籐よ位
臨
査
呼吸困難 、呼吸抑制、痰
貯留
腹部膨満、腹痛、便秘、
日内乾燥、急性膵炎
慢性胆嚢炎、静脈閉塞性
肝疾患、薬物性肝障害
肝 胆 道 系 障 害
び害 び害
よ障
よ障
お締
お路
膚 下
皮皮 腎尿
4 不 具合 ・副作用
本 品の臨床試験 の総症例 39例 中 35例 (897%)に 副作用が
認 め られた。その主なものは、血小板数減少が 11例 (282%)、
肝機能異常 が 8例 (205%)、 発熱及び 白血球数減少 が 7例
グル タ ミル ト
(179%)、 貧血 、血中乳酸脱水素酵素増加及び Y‐
が 5例 (128%)な どであった。
ラ ンスフェラーゼ増カロ
1)重 大な副作用
(1)シ ョック、アナフィラキシー (頻度不明):シ ョック、
アナ フィラキシー を起 こすおそれ があるので、観察 を十
分 に行い、異常が認 め られた場合 には、投与を中止 し、
適切 な処置 を行 うこと。
(2)感 染症 :肺 炎 (103%)、 敗 血症 (77%)等 の重篤 な感
染症があ らわれ ることがあ り、死亡に至った例 も報告 さ
れている。また、多臓器不全 とな り、死亡に至 った例 も
報告 されてい る。観察 を十分 に行い、異常が認 め られた
場合 には、投与を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
(3)原 疾患の再発 :急性骨髄性 白血病 の再発 (51%)等 があ
らわれ ることがあ り、死亡に至 った例 も報告 されてい る。
観察を十分 に行い、異常が認 め られた場合 には、投与を
中止 し、適切な処置を行 うこと。
(4)胃 腸出血 :胃腸 出血 (51%)が あ らわれ ることがあ り、
死亡に至 つた例 も報告 され てい る。観察 を十分に行 い、
異常 が認 められた場合 には、投与を中止 し、適切 な処置
を行 うこと。
グル タ ミル ト
(5)肝 機能の悪化 :肝 機能異常 (20.5%)、 Y‐
ラ ンスフェラーゼ増加 (128%)等 があ らわれ るこ とが
あ り、また、多臓器不全 とな り、死亡に至った例 も報告
されてい る。定期的に血液検査等 を行 うな ど観察を十分
に行い、異常が認め られた場合 には、投与の中止な どを
考慮 し、適切な処置 を行 うこと。
(6)重 篤な血 液障害 :血小板数減少 (282%)、 白血球数減
少 (179%)、 貧血 (128%)、 ヘ モ グ ロビン減少 (77%)、
好 中球数減少 (51%)等 が あ らわれ ることがあるので 、
定期的に血液検査等を行 うな ど観察 を十分 に行 い、異常
が認 め られた場合には、投与 の 中止 な どを考慮 し、適切
な処置 を行 うこと。
感寄
3 相 互作用 (他の医薬品 ・医療機器等 との併用に関する こと)
併用注意 (併用に注意す ること)
弱毒生 ワクチ ン又は他 の免 疫抑制剤 と併用す る場合 は、注意
す ること。 (【臨床成績】 の項参照)[本 品の免疫調節 作用
に よる。]
その他の副作用
新生
血酸素飽和度等によ り患者 の状態 を継続 して観察す ること。
5)間 葉系幹細胞 は様 々な組織 へ の分化能を有す る ことか ら、異
所性組織形成 があ らわれ る可能性 が理論 的に否定 で きない
ため、投与が適切 と判断 され る患者 のみに投与する こと。
6)本 品の免疫調節作用 による感染症 の発 現及び重篤化 を生 じ
させ る可能性 が否定できないため、観察 を十分に行 い、異常
が認 め られた場合 には、投与を中止 し、適切な処置を行 うこ
と。
7)投 与後は、定期的に血液検査等 を行 うな ど観察 を十分に行 い、
血 中 ビ リル ビンの急激 な上昇 を伴 う肝機 能 の悪化 が認 め ら
れた場合には、投与を中止 し、適切 な処置を行 うこと。 (4
不具合 ・副作用 1)重 大な副作用 (5)参照)
8)本 品は免疫調節作用を有 してい ることか ら、弱毒生 ワクチ ン
接種者、B型 又は C型 肝炎 ウイル スキャ リア又は既往患者 に
おいて、接種 した生ワクチ ンの病原体 を原因 とする感染症 の
発現、B型 肝炎 ウイルスの再活性化 による肝炎や C型 肝炎 の
悪化がみ られ るおそれがあ る。本 品を投与す る場合 は観察を
十分 に行い、異常が認 められた場合 には投与 を中止 し、適切
な処置 を行 うこと。
湿 疹 、発 疹
出血性 膀 洸 炎 、 水 腎症
血尿 、腎障害、腎機能障
害
発熱、浮腫、製品の異臭
血 中乳酸肌水素酵素増
カロ、血 中 ビリル ビン増
カロ、尿 中血 陽性 、自血球
数増カロ、血 中アル カ リホ
ス ファター ゼ増加 、血圧
低 下、リ ンパ 球数減少、
アスペ ル ギル ス検査陽
性
傷署、中毒お よび
処 置 合 併 症
ア ラニンア ミノ トラン
ス フェラーゼ増加、血 中
フ ィブ リノゲ ン減少、血
中免疫 グ ロブ リン G減
少、血中マ グネ シ ウム増
加、血 中カ リウム減少、
血 中カ リウム増カロ
、収縮
反応性 蛋
期血圧上昇、C‐
白増加、尿 中白血球陽
性 、サイ トメガ ロウイ ル
ス検査陽性、血 中 6D―
グル カン増カロ、トラ ンス
ア ミナーゼ上昇 、プ ロカ
ル シ トニ ン増加
眼縄周囲血腫
5 高 齢者への適用
一般 に高齢者では生理機能が低下 してい るので、患者 の状態
を観察 しなが ら慎重に投与す ること。
6 妊 婦、産婦、授乳婦及び小児等への適用
1)妊 婦又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦 人 には投与 しない こ
とが望ま しいが、やむを得ず投与す る場合には治療 上の有益
性 が危険性を上回ると判断 され る場合 にのみ投与す ること。
[妊娠中の投与 に関す る安全性 は確立 していない。]
2)授 乳 中の患者には投与 しない ことが望ま しいが、やむを得ず
投与す る場合は授乳 を避 け させ るこ と。 [授乳 中の投与に関
す る安全性は確立 していない。]
3)未 熟児、新生児 、乳児 、幼児又 は小児 に対す る安全性は確立
していない。 [未熟児、新生児又は手L児に対す る使用経験 は
な く、幼児又は小児に対する使用経験 は少ない。 (【臨床成
績】 の項参照)]
7 そ の他の注意
1)使 用時には水浴 (37℃)中 で急速 に解凍 し、生理食塩液で希
釈す る。希釈後は室温で保管 し、3時 間以内 に投与を開始す
ること。
一
2)投 与中は、細胞 が沈殿 して輸注バ ッグ中の細胞濃度 が不均
になるおそれがあるため、時 々輸注バ ッグを手で緩やかに揉
むな どして混ぜ ること。
3)使 用後 の残液は確実に廃棄す るこ と。
インタビュー フォーム等を必ず ご参照下さい
2
CD4陽 性細胞 との共培養 により、制御性 T細 胞 へ の分化を誘導
す ることが示 された 乳
【
臨床成績】
造血幹細胞移植後の急性移植片対宿 主病 (急性 GVHD)
1)試 験デザイ ンの要約
第 1/1相 試験 (201/202)及び第 Ⅱ/Ⅲ相試験 (301)は 、多
施設共同単群試験 にて、以下 の対象群 、被験者数及び試験期
2 細 胞遊走能
本品は、細胞接着分子イ ンテグ リン α4、イ ンテグ リン 31、ケ
モ カイ ン受容体 CXCR4及 び血管の基底膜や細胞外マ トリック
スの分解 に関与するマ トリックスメタ ロプ ロテアーゼ (MMP)
関連 の遺伝子群 を発現 していることが確認 され た。力 鵡“ 細胞
遊走ア ッセイにおいて本品の遊走能が観察 され、その遊走には、
血小板 由来増殖因子 (PDGF)、イ ンス リン様成 長因子 1(IGF・1)
及び MMPが 関与す る ことが示 された 。。
験 号
試 番
間で実施 し
201202
対象群
標準治療抵抗性
急性 GVHD
(グレー ドⅡ∼Iv)
ステ ロイ ド抵抗性
急性 GVHD
IV)
(グレー ドIII∼
被験者数 →
14例
(小児 l例 )
25例
(小児 2例 )
試験期 間
2 4 ヵ月間
3 免 疫原性 に関与する因子
本品において 、主要組織適合性遺伝子複合体 (MHC)ク ラス
I分 子 は無刺激条件で も発現が認 められたが、その発現 レベ ルは
低 かった。また、MHCク ラス I分 子は IFN:Y刺 激 により発現
が増加 した。MHCク ラス H分 子は無刺激条件 では発現 してい
ないが、IFN‐Y刺 激 によ り発現が誘導 された。し か し、その発
現 レベ ルは低 かつた。T細 胞の活性化 に必要な共刺激分子 CD40、
CD80及 び CD86は 、いずれも IFN‐Y刺 激 の有無 に関係な く発
現 は認 め られなかった '。
52週 間
義
2)本 品投与前の処置
ア レル ギー反応 を予防す るために、本 品の毎回 の投与開始前
30分 ∼ 1時 間を目安に、 コハ ク酸 (又は リン酸)ヒ ドロコル
チゾ ンナ トリウム (成人量 として 100∼200 mg)、 マ レイン
酸 ク ロルフェニ ラ ミン(成人量 として 5∼ 10 mg)のいずれか、
もしくは両方 を静脈内に投与 した。
3)投 与方法
同種細胞 を静脈内投与 した際 の リス ク (細胞塞栓及び血栓形
成 による循環障害 に起因す ると考 えられ る事象、血管内溶血
に起因す る と考え られ る事象 、並びに免疫応答 に起因す ると
考 えられ る事象)を 回避す るために、投与用に調製 した本品
を 4 mLノ分 を 目安に 6 mL/分以下の速度 で緩徐 に静脈 内に投
与 した。なお、体重が 50 kg以下の被験者 について は、10分
以 上を 目安 に、緩徐に静脈内に投与 した。
さらに、初回投与時 か ら 4週 後 の観 察時点で PR(partial
response)又は MR(m“ d respOnse)で ある被験者 に対 し、
1回 当た り2X106個 /kgずつ、1週 間に 1回 、4週 間 の継続投
与 を実施可能 とした。また、初回投与時以降に CR(complete
response)が観察 された被験者 の うち、10週 後 の観察時点以
前にグ レー ド Ⅱ∼IVの Gヽ引 D力 ｀
再燃 した被験者 に対 し、1
回当た り2X106個 /kgずつ、1週 間に 2回 、4週 間 の再投与を
一度 のみ実施可能 とした。
4)本 品 と急性 Gヽ彊 Dの 治療 (二次治療)と の併用
国内臨床試験 においては、本 品の投与期 間中は、対症療法以
HDの 治療 (二次治療)の 併用を禁上 した。
外の急性 G17‐
5)被 験者集団の特徴
国内臨床試験 (合計)で の造血 幹細胞移植 の種 類は、骨髄移
植 が 23例 (590%)、 末梢血幹細胞移 植が 7例 (179%)、
膚帯血移植 が 9例 (231%)で あつた。ド ナー との関係は、
血縁者 由来が 8例 (205%)、 非血縁者 由来が 31例 (795%)
であつた。HLA一 致度は、完全 一 致が 17例 (436%)、 一
部不一致が 22例 (564%)で あつた。
6)本 品の投与回数
国内臨床試験 (合計)に おける本 品の投与回数 は、8回 未満
が 9例 、8回 (本投与)が 14例 、9回 以上 12回 まで (本投
与 8回 +継 続投与 4回 )が 15例 、13回 以上 (本投与 8回 十再
投与 8回 )が 1例 であつた。
7)第 IノⅡ相試 験 (201/202)￨こ
おける臨床成績
初回投与時か ら4週 後までに一度で も CR又 は PRと 判断 され
た患者 は 14例 中 13例 (929%)で あつた。また、試験の開始
時 か ら 24ヵ 月後の時点で生存 していた 患者は 14例 中 9例
(643%)で あつた 1な
8)第 Ⅱ/Ⅲ相試験 (301)における臨床成績
初回投与時 か ら24週 後 までの期間 に 28日 間以上継続す るCR
が認 め られた患者 は、25例 中 12例 (480%、 両側 95%信 頼区
間 :278∼ 687)、 初回投与時 か ら 4週 後 の時点で CR又 は
PRと 判断 された患者は 25例 中 15例 (600%、 387∼ 789)
であった。また、試験 の開始時 か ら 52週 後 の時点で生存が確
認 された患者 は 25例 中 12例 であつた '。
以上の薬理学的特性により、本品は、生体内において炎症部位 を
感知 してそ の部位 に集族 し、
炎症性サイ トカイ ンな どによって活性
化 され、PGE2や IDOの 産生及び市」
御性 T細 胞 の誘導等、複数 の
機序 によ リ ドナー 由来の活性化 T細 胞機能 を抑制す ることによっ
て Gヽ彊 D治 療効果 を発現す る と推察 される。また、本品は、MHC
クラス I及 びクラス H分 子 の発現 レベルが低 く共刺激分子を発現
していない ことに加え、自身 の有す る免疫調節作用 により患者の同
種免疫応答 を抑制 して免 疫拒絶 を遅延又は回避す る可能性が考 え
られ る。
【
体内動態】
51crで標識 した本品 を雌雄 の重症複合免疫不全 (SCID)マ ウス
に静脈内投与 した結果、本品は投与後速や かに各組織 へ分布 し、投
与後 2時 間には肺 に最 も高濃度 に分布 した。投与後 24時 間には肺
にお ける本 品の分布は急激に減少 し、
肝臓や膊臓 では増加 した こと
か ら、静脈内投与 された本品は一過性 に肺 へ 高濃度 に分布す るが、
他 の組織 へ徐 々に移行 ・再分布すると考えられた。投与後 72時 間
か ら 336時 間にかけて、各組織 における本品の分布 は緩やかに減
少又 は著変 な く推移 し、投与後 672時 間において も主に腺臓 、肝
臓 、骨髄又 は肺に認 められた。中枢神経系、眼球及び卵巣 を除 く生
殖器系 には、本品はほとん ど検出されなかった。生殖器 を除 く組織
へ の分布 において、顕著 な雌雄差は認 め られ なかった 。。
【
貯蔵方法及び有効期間等】
<貯 蔵方法 >
遮光、液体窒素 (気相中)
<使 用期限 >
直接容器及び外箱に記載 された使用期限内に使用す ること。
【
取扱い上の注意】
<記 録 の保存 >
本品は指定再生医療等製品に該 当す ることか ら、本品を使用 した
場合 は、再生 医療等製品名 (販売名)、 その製造番号又は製造記号
(ロッ ト番 号)、 使用年月 日、使用 した患者 の氏名及び住所等を記
録 し、少な くとも 20年 間保存す ること。
【
承認条件及び期限】
1 緊 急時 に十分対応できる医療施設において、造血幹細胞移植 に
関す る十分な知識 ・経験 を持つ 医師 の も とで、臨床検査による
管理等 の適切 な対応 がなされ る体制下で本品 を使用す ること。
2 再 審査期間中は、本品を使用す る症例全例 を対象 として使用成
績 調査 を実施 し、必要に応 じ適切な措置 を講ず ること。
【
原理 ・メカニズム】
1 免 疲田節作用
主要文献及び文献請求先】
【
本品は、ヒ ト末梢血単核細胞 との共 培養 により、
抗 CD3/CD28
1 主 要文献
抗体刺激 によって誘発 され る T細 胞 増殖 を抑制 した。本作用に
1)同 種 造血幹 細胞移植後 に発症 した標 準治療抵抗性 の急性移
は、本品が産生す るプ ロスタグランジン E2(PGE2)や イ ン ド
植片対宿主病 (急性 GヽHD)に 対す る 」R‐031投 与の第 Iノ
ー ルア ミン 2,3‐
ジオキシゲナー ゼ (IDO)が 関与す ることが示
031‐
202)(社
Ⅱ相試験 (」
R‐
031‐
201)及 び継続調査 (JR‐
された。本品における IDOl遺 伝子 の発現は、イ ンター フェロ
内資 料)
ン Y(IFN‐Y)、 TOu様 受容体 (TLR)3ア ゴニス ト又 は TLR4
2)同 種造血幹細胞移植後 に発症 したステ ロイ ド抵抗性 の急 性
ア ゴニス トによる刺激によつて顕著 に増加 した。また、本品は、
イ ンタビュー フォー ム等を必ず ご参照下 さい
3
031投 与 の第 Ⅱ
移植片対宿主病 (急性 GVHD)に 対す る 」R‐
301)(社 内資料)
ノ
R‐031‐
Ⅲ相試験 (」
3)」R・
031の 免疫調節作用 (社内資料)
4)」R‐
031の 細胞遊走能 (社内資料)
5)」R‐
031に お ける免疫原性 に関与す る因子 (社内資料)
JR‐031静 脈内投与後 の体内分布
6)SCIDマ ウスにお ける 51cr‐
(社内資料)
2 文 献請求先
」CRフ ァーマ株式会社 学 術企画部
〒659‐
0021 兵 庫県芦屋市春 日町 3番 19号
3635
TEL:0797‐32‐
【製 造 販 売 業者 の 氏 名 又 は 名 称 及 び住 所 等 】
ァー マ株式会社
製造販売業者 :JCRフ
〒659‐
0021 兵 庫県芦屋市春 日町 3番 19号
TEL:0797・32・
3635
インタビューフォーム等を必ずご参照下さい
4
一般 的名 称
報道発表用資料 予 定 され る品 目の概 要
ヒ ト (自己)骨 格筋 由来細胞 シー ト
販売名
/\-
申請者名
テル モ株 式会社
l.y-- l-.
本品は、虚 血 性心疾患 で重症心不全 となつた患者 の治療 を目的 として、医療機
関 にお い て患者 自身か ら採取 した骨格筋 に含 まれ る骨格筋芽細胞 を製造 所 に
品 日の概 要
おいて培養 して増殖 させた後に、専用容器 に充てん して凍結保存 した もの を医
療機 関においてシー ト状 に調製 し、患者 の心臓表面に 5枚 を移植 して使用す る
再生医療等製 品である。
下記 の基 準 のす べ て を満 たす 、薬物治療や侵襲 的治療 を含 む標準治療で効果 不
十分 な虚 血 性 心疾患に よる重症心不全 の治療
効能 、効果 又 は性能
<対 象 とす る心不全 の状態 >
。Wm心 機能分類 がⅢ又 はⅣ度
。安静時 にお ける左室駆 出率 が 35%以下
<本 品の製造前 に行 う事項 >
(1)患者 か ら骨格筋 を採取す る。なお、神経筋疾患 の診断 で行われ ている筋生
検 の手技 を基本 としt採 取部位 は大腿部 を標準 とす るが、患者 の状態等 を
考慮 し適切 な部位 か ら採取す る。採取 した骨格筋 は骨格筋容器 へ入れて製
造販売業者 の指定す る施設 へ輸送す る。
用法及び用 量又 は使用方法
(2)患者か ら採血 して血清 を分離す る。分離 した血清は容器 に入れて製造販 売
業者 の指定す る施設 へ輸送す る。
<本 品を患者 に適用す る際に行 う事項 >
(1)副構成体 を用 いて、凍結保存細胞 か ら骨格筋芽細胞 シー ト 5枚 (予備 を含
め 6枚 調製す ることが望ま しい)を 調製す る。なお、各操作は無菌的に行
う。
(2)骨格筋芽細胞 シー ト 5枚 を心臓表面に順次移植す る。なお、移植手術は左
側 開胸手術 を基本 とす る。
条件 及 び 期 限付承認 へ の 該
当性
備考
該 当 (承認 の期限 :5年 )
「
添付文書 (案)」は、別紙 として添付 。
取扱説明書を必ず ご参照 ください。
20xx tt XX月 (第○版)
月R 言己署昏準計
xxxxxxxXXXXXXX
ヒ ト細胞加 工製品 2 ヒ ト体性幹細胞加工 製品
ヒ ト ( 自己) 骨格筋由来細胞 シー ト
再生医療等製品 ハ ー トシー ト
再使用禁 止
【
警告】
(1)本品は、製造販売業者が実施する本品に関する講習会 を修
了 した医師が使用すること。
(2)本品の原料等 と して用いる患者の骨格筋及び血液は、必要
な衛生管理 を行 うために十分な人員及び設備 を有す る施設
で採取す ること [骨格筋及び血液の汚染を防止するため]。
(3)本品を用 いた骨格筋芽細胞シー トの調製は、清浄度管理区
域及び無菌操作等区域 を有する等の適切な構造設備及び適
切な機器 を有す る施設で行 うこと。また、必要に応 じて 、
それ らの維持管理に ついて医療機関 ごとに製造販売業者 と
契約等の取 り決め を行 うこと[患者に移植する骨格筋芽細
胞シー トの汚染及び取 り違えを防止す るため]。
(4,本品を用 いて調製 した骨格筋芽細胞 シー トの移植手術後
は、移植 した患者 の検査及び観察 を十分に行 い、感染の徴
又は症状が認め られた場合には、抗生物質等の薬斉」
を投
1啜
与す るなどの適切な処置 を行 うこと[本品は細胞 シー ト調
製後速やかに移植す る必要があ り、細胞 シー トに対 して実
施す る無薗試駿の結果は移植後に得 られるため].
(5)移植後のアナ フィラキシー 反応等を慎重に観察 し、必要に
応 じ適切な処置 を行 うこと[ホ品はゲンタマイシ ン、アムホ
テ リシ ン B、動物由来原料を用いて製造 されている。 これ
らに対 してアナ フィラキシー反応等の過敏症状を起 こす 可
能性があるため]。
(6)本品に関す る臨床成績は限 られていること及びそれ を踏ま
えた条件及び期限付 き承認であることを含めた本品の正確
な情報について 、文書 によ り患者又は家族 への説明を行い、
文書同意 を取得 した上で使用すること。
【
禁忌 ・禁上
(1)再使用禁止。本品の使用後に残った構成体は全て廃棄する
こと[本品の主構成体、副構成体は全て 1回 しか使用できな
2.各 構成体の概要
本品の各構成体 の概要 は以下 の とお りである。 なお、各構成
体にはラベル を同梱す ることがある。 ラベルは、使用者 が識
別 のために構成体等に貼付 して用い るものである。
構 成 体 名 又 はセ ッ ト名
数量
概要
(1)凍 結 保 存 細 胞
lセット
本 品の主構成 体であ り、患者 D 身 の骨
格筋芽細胞 を製造所 で培養 して増殖 さ
せ た後に凍結保存 した もの.
(2)培 地 類
1セット
本 品 の 副 構成 体 で あ り、骨 II筋 芽 細 胞
シ ー トの 調 製 を行 う際 に 、 解 ilし た 細
胞 の 洗 浄 、骨 格 筋 井 細 胞 シ ー トの調 製 、
獣 験 綸 査 に用 い る 1,の_
(3)シ
ー ト調製器具類
(4)骨 格 筋 容器
1本
(5)血 清 分 離器 具 類
Iセ ット
形状、構造、成分、分量又は本質】
【
1.本 品の概要
本品は、虚血性心疾患で重症心不全 となった患者 の治療 を 目
的 として、医療機 関において患者 自身か ら採取 した骨格筋 に
含 まれ る骨格筋芽細胞 を製造所において培養 して増殖 させた
後に、専用容器 に充填 して凍結保存 したものを医療機 関にお
いてシー ト状 に調製 し、患者の心臓表面に 5枚 を移植 して使
用す る再生医療等製 品である。
本 品の剛1 1 成体であ り、臀 格筋井細胞
シ ー トの調 製 、包装及び試験検査に用
の.
い る1 、
本 品の副l■
成 体 であ り、医療機関にお
いて採取 した骨格 筋 を製造販売業者 の
指 定す る施設 へ輸 送す るために用い る
組織輸送液が充填 された容器.
本 品 の副 1 1 成 体 で あ り、 医療 機 関 に お
い て 採 取 した 血 清 を製 造 販 売 業 者 の 指
定 す る施 設 へ 輸 送 す るた め に用 い る も
3.各 構成体の形状、構造、構成細胞
本品 の各構成体の形状、構造 、構成細胞等は以下の とお りで
ある。
(1)凍 結保存細胞
本品 の主構成体であ り、MCDB131培地、L―グル タミン溶液、
人血清アルブ ミン、DMSOか らなる保存液 に患者か ら採取 した
骨格筋芽細胞 を懸濁後、凍結保存容器 に充填 し、凍結 したも
の。構成体は以下の とお りで ある。
標準分量
構成体
い ] 。
(2)本品の成分 に対 し過敏症の既往歴の ある患者には適用 しな
いこと。
(3)開胸手術ができな い状態 (心不全の悪化によるシ ョック状
態が持続 している患者、治療手順に影響す る他の心血管異
常を併発 している患者、心臓以外の不可逆性臓器不全を有
する患者)[手術 リスクが高 く、術後 の回復が遅れ る可能性
がある。]
(4)本品は自家移植用で あ り、原料等 として用いる骨格筋及び
血液を採取 した患者本人以外に適用 しないこと。
lセット
15∼24本 ※
①凍結保存細胞
(2)培 地類
本構成体 セ ッ トは骨格筋芽細胞 シー トの調製 を行 う際に用 い
る洗浄液、シー ト調製培地及 び HBSS(+)、調製 された骨格筋
芽細胞 シー トの洗浄上清 の無 菌試験 に用い る液状チオグ リコ
ール 酸培地及び ソイ ビー ン ・カゼイン ・ダイジ ェス ト培地を
同梱 した もの。構成体は以下 の とお りである。なお、構成体
の一部の必要分量だけを適宜組み合わせ て提供する場合 があ
る。
構成体
標準分量
①洗浄液
800mL× 2本
② シー ト調製培地
③HBSS(+)
500mL×2本
④液状チオグリコール酸培地
⑤ ソイビー ン・カゼイ ン ・ダイジェス ト培地
98mL
3本
3本
(3)シー ト調製器具類
本構成体セ ットは骨格筋芽細胞シー トの調製を行 う際に用い
る複数の構成体、調製 した骨格筋芽細胞シー トの包装に用い
る複数の構成体、調製 した骨格筋芽細胞 シー ト等の試験検査
(無菌試験、マイ コプラズマ否定試験、エ ン ドトキシン試験、
バイア ビリティ、フュージョン解析、フローサイ トメ トリー
解析)の ための検体の保管に用いる複数 の構成体を同梱 した
ものである。構成体は以下の とお りである。なお、構成体の
一部の必要分量だけを適宜組み合わせて提供する場合がある。
①温度応答性培養皿 (10cm dish)
②温度応答性培養皿 (3 5cm dish)
③2mLピ ペ ッ ト
④5mLピ ペ ッ ト
⑤10mLピ ペ ッ ト
⑥25mLピ ペ ッ ト
⑦50mLピ ペ ッ ト
③225mLコ ニカルチューブ
⑨チャック付袋
⑩シリコーンパ ッキン
⑪50mLコ ニカルチューブ
構成体を構成する器具の形状、構造は以下のとお りである。
構成す る器具の形状、構造
シ ー ト調 製
器具類
器 具 の名 称
原材 料名
温度応 答性 培養皿
(locm dish)
ポ リスチ レン
ポ リーN―イ ソプ ロ ピル ア ク リル ア ミ ド
( コー ト剤)
ポ リスチ レン
ンア ミ ド
ポ リ州 一イ ツプ ロ ピル ア ク リノ
( コー ト剤)
ポリスチ レン
5枚
温度応 答性 培養 皿
(3 5cn dish)
9本
20本
2証 ピペ ッ ト
5己 ピペ ッ ト
14本
13本
29本
50枚
7個
25本
3本
ポ リスチ レン
ポ リステ レン
チャック付袋
ポリエチレンテレフタレー ト ( 本体)
ポリエチレン ( キャップ)
ポリエテレン
“己 コニカルチュープ
リコー ン ゴム
ポ リプ ロピレン
r-+n-+_-
個 包 装 チ ップ ( 2 0 0 」L )
4本
①凍結保存容器
50mLピ ペ ッ ト
マイクロテス トチュー
プ
10個
15個
⑩エ ン ドトキシン試験用試験管
ポリスチ レン
2 5 1 b L 角型 培 地 瓶
20本
)個包装 チ ップ (2oO μ
L)
)個包装 チ ップ (1000 μ
L)
10mLピペ ット
証
２
２ ブ
6本
⑫250mL角 型培地瓶
⑬マイ ク ロテス トチ ュー ブ
個
包
装
チ
ッ
プ
50′ヽ
エ ン ド トキ シ ン試 験 用
試 験管
凍 結保 存 容器
(4)骨 格筋容器
本構成体は容器 に組織輸送液 が充填 された ものである。
標準分量
構成成分
①組織輸送液
100mL
(5)血 清分離器具類
本構成体セ ッ トは血清 を運搬す るための複数 の構成体を同梱
したものである。 なお、構成体の一部 の必 要分量だけを適宜
組 み合わせて提供す る場合がある。
構成体
分量
1セ ット
②穿刺針
[認証番号 :21500BZZ00294000]
1ラト
③角型培地瓶
④15mLコ ニカルチューブ
1ラヽ
1ラ様
4.構 成する成分、分量又は本質
構成体を構成す る成分、分量は 1単 位 当た り以下の とお りで
ある。
構 成 す る成 分 、 分 量 又 は本 質
構 成 体名 称
名称
凍結 保 存 細胞
凍結保存細胞
成 分名
ヒ ト骨 格 筋 芽 細 胞
MCDB131培 地
分量
083証
ポリエチレンテレフタレー ト ( 本体)
ポリエチレン ( キャップ)
ポリプロピレン
ポリプロピレン
ポ リア ロピ レン
ガテス (本体)
ポリエチレン (キヤップ)
ポリプロピレン ( 本体,
ポリエチレン ( キヤップ)
6.ヒ ト又は動物に由来する成分
本品 は製造工程で、以下の ヒ ト及び動物 由来 の成分 を使用 し
てい る。
成 分 の名 称
骨格筋芽細胞
患者 由来 血清
ヒ ト血清 アルブ ミン
ウシ胎仔 由来血清
コ フ
①血液成分分離バ ッグ
咄ZX00034000]
[認証番号 :223ん
016g
5.構 成する器具の形状、構造
構 成 体名
標準分量
10枚
構成体
99 68 証
HBSS(―)
プ ドウ糖
組織 輸 送液
骨格筋容器
ゲナ
動物種 、使用部位
ヒ ト (自己)、骨格筋
ヒ ト (自己)、 血液
ヒ ト、血校 (採血国 :日 本、
採血方法 :献血)
ウシ、血液
― ゼ
Casein(製 造工程 で使用)
ウシ、乳
効能、効果又は性能】
【
下記 の基準 のすべ てを満たす、薬物治療や侵襲的治療を含む
標準治療で効果不十分な虚血性心疾患による重症心不全の治
療
<対 象 とする心不全の状態 >
・ WHA心
機能分類がⅢ又はⅣ度
・ 安 静時における左室駆出率が 35%以 下
用法及び用量又は使用方法】
【
く本品の製造前に行 う事項>
0 04 mL
人 血 清 アル プ ミン
DMSO
0 03 1DL
0 1 mL
洗浄 液
洸浄鞭
HBSS()
人 血 清 ア ル プ ミン
98 % (v/v)
0 5 % (7/V)
シー ト調 製 培 地
シ ー ト調 製 培 地
DMEM/F12培地
80%(v/v)
患者 血 清
HBSS(+)
HBSS(千)
HBSS(+)
500 コ
こ
(1)患 者か ら骨格筋を採取する。なお、神経筋疾患の診断で
行 われている筋生検の手技を基本 とし、採取部位は大腿
部を標準とするが、患者の状態等を考慮 し適切な部位か
ら採取する。採取 した骨格筋は骨格筋容器へ入れて製造
販売業者の指定する施設へ輸送する。
(2)患 者から採血 して血清を分離する。分離 した血清は容器
に入れて製造販売業者 の指定す る施設 へ輸送す る。
く本品を患者 に適用する際に行 う事項>
(1)副 構成体 を用いて、凍結保存細胞 か ら骨格筋芽細胞 シ
ー ト5枚 (予備 を含 め 6枚 調製す ることが望ま しい)
を調製す る。なお、各操作は無菌的に行 う。
(2)骨 格筋芽細胞 シー ト 5枚 を心臓表面に順 次移 植す る。
なお、移植 手術は左側開胸手術 を基本 とす る。
《用法及び用量又は使用方法に関遠す る使用上の注意》
く本品の製造前に行 う事項>
1.骨 格筋 の採取 と襲遺販売彙者の指定する施設 への輸送 の注
意
(1)骨 格筋 の採取は、手術室等 の清潔環境下で無菌的に行
うこと。
(2)患 者 の切開部及び骨格筋 へ の細菌 ・ウイルス等 の感染
及び混入 を避 けるため、できる限 り感染対策 を図るこ
と。
(3)熱 負荷によ り細胞が死滅す る可能性があ るため、切除
には電気 メス を使用 しない こと。
(4)手 術 開始前 に、骨格筋容器 が適用す る患者専用の容器
である事 をラベル の表示 にて確認す る こ と。
(5)採 取後 の QOLに極力支障 のないよ うに考慮 して実施す
ること。
―
(6)骨 格筋は、ば らば らに切断せず 塊 として切除す るこ
と。
(7)採 取部位 の止血を十分行 い、術後は血腫 、感染に注意
す ること。
(8)採 取 した骨格筋 は、骨格筋容器 へ直接入れ ること。
2.患 者血清の採取 と製造販売業者の指定す る施設へ の輸送 の
注意
(1)採 血開始前に、血清の容器 が適用す る患者専用の容器
である事 をラベル の表示にて確認す ること。
ー
(2)本 品を用いて調製す る骨格筋芽細胞 シ トを移植す る
患者 自身か ら血液 を採取 し、他の患者 の血液 を用 い な
い こと。
(3)抗 凝固薬 (ワル フ ァリン、ヘパ リン等)が 投与 されて
い る患者では、患者 由来血清 の分離が不十分 となるお
それがあることか ら、採血前 の適切な時期 に投与を中
止す ること。
(4)真 空採血 管を用 い る場合 は、薬剤を含 まない採血管 を
使用す ること。
く本品を患者に適用する際に行 う事項>
1.息 者 へ移植する骨格筋芽細胞 シー トの口製 の注意
ー
(1)移 植す る骨格筋芽細胞シ トの調製は、調製 に必要な
日数 を考慮 して開始す るこ と。
(2)取 り違 えを防止す るため、構成体が適用す る患者用の
構成体であることを構成体 の表示ラベル で確認す るこ
と。また、適用す る患者 以外 の構成体は使用 しない こ
と。
(3)取 り違 えを防止す るため、製造番号の異 なる細胞 を同
一 の作業室で同時に操作 しない ことが望ま しい。
ー
(4)解 凍 した細胞は速やかに骨格筋芽細胞 シ トの調製 に
用 い ること。
ー
(5)骨 格筋芽細胞シ トの調製 に使用 しなかつた細胞は速
や かに廃棄す ること。
ー
(6)凍 結保存細胞、シ ト調製器具類、培地類 は、梱包 を
開封後、清浄度管理区域 に搬入す ること。
ー
ー
(7)骨 格筋芽細胞 シ トの調製 はバ イオセ フテ ィ対策用
キャ ビネ ッ ト等 の無菌操作等区域 で行 うこと。
調製作業が適切 に行 えた ことを確認す るため、骨格筋
芽細胞 シー トの品質確認 (凍結保存細胞 の規格試験 と
同 じ項 目)を 製造販売業者 に委託す ることが望ま しい。
品質確認用の検体は本品構成体セ ッ トを用 いて、取扱
説明書 に したがって調製す る こ と。
(10)交 差汚染 を防止す るため、調製終了後 は作業室のク リ
ー ンア ップを行 うこと。
以下)以 外 の温度で放
(11)凍 結保存細胞は、貯法 (-150℃
置 しないこと。
(12)解 凍 した細胞は再び凍結 して使用 しない こと。
ー
(13)本 品か ら調製 した骨格筋芽細胞 シ トは、調製後、常
温で 10時 間以内に移植す ること。
2.患 者 へ の骨格筋芽細胞 シー トの移植 の注意
(1)講 習会 へ の参加や トレー ニ ングを実施 した上で本 品を
使用す ること[骨格筋芽細胞 シー トの移植 は、標準化 さ
れた適切 な手法によ り実施 され る必要がある]。
(2)術 前に心臓CT検査等で開胸部位 の確認 を行 う等、十分計
画 を立てること[本品の使用 に際 しては、事前にバイパ
ス グラフ トの位置等 を心臓CT検査等で確認 して心臓表
面 へ のアプローチの仕方 を検討す るとともに、患者 の心
臓 の状態 を十分 に精査 した上で本品の適用 を検討す る
必要がある]。
(3)患 者識別用の表示 ラベル を用 いる等、本 品が当該患者 の
ものであ ることを確認す る手段 を講 じること。
(4)骨 格筋芽細胞 シー トの移植 には開胸手術 を必要 とす る
ため、本品の使用は 1回 のみ とす ること。
(5)骨 格筋芽細胞 シー トは非常に脆弱なた め、慎重に取 り扱
うこと。容器 を傾 けた り上下逆 さまに しないこと [衝撃
や振動により容易に破損す る]。
(6)骨 格筋芽細胞 シー トは一度貼付す ると、剥離 して再貼付
す ることは困難 なため、事前に貼付部位 を十分検討す る
こと。
(7)′ い臓表面に出血がある場合には十分止血 し、本品 と心臓
表面 との間に血液等が残 らないよ うにす ること。
(8)出 血等を吸引す る場合 には、骨格筋芽細胞 シー トをサク
シ ョン等で吸わない よ う注意す ること。
(9)′ い臓表面 へ貼付す る際に、
骨格筋芽細胞 シー トが滑落す
るおそれがある。特に傾斜の強い部分に貼付す る際には、
滑落防止のため、骨格筋芽細胞 シー トに糸掛け等の方策
を講 じること。
(10)骨 格筋芽細胞 シー トを乾燥 させ ない こと。
(11)骨 格筋芽細胞 シー トの移植時 に、細胞障害性のある薬
消毒薬 (エタ ノール 、グル コン酸 クロル ヘ キシジン、
液・
ポ ビ ドンヨー ド等)や 抗生物質を使用す る場合は、骨格
筋芽細胞 シー トに触れない ようにす るこ と
(12)本 品を用いて調製 した骨格筋芽細胞 シー トを冷蔵、冷凍
又はイ ンキュベ ー トしないこと。
(13)3.患 者へ移植す る骨格筋芽細胞 シ‐ 卜の口製 (7)の手順
にお いて骨格筋芽細胞 シー トを入れた温度応答性培養
皿 を清潔野に置 かない こと[容器 の外側 は無菌状態 では
ない。]
(14)予 備 の骨格筋芽細 胞シー トを調製 した場合は、破損 。紛
失等に より必要になった場合 にのみ使用 し、使用 しなか
った予備 の骨格筋芽細胞 シー トは廃棄 して他 の患者 ヘ
移植 しないこと。
【
使用 上の注意 】
1.使 用注意 (次の■者には償菫に適用す ること)
(1)以 下に示 した患者か らの骨格筋採取は行 わないこと
[当該患者 か ら採取 した骨格筋では規格 に適合す る本
品が得 られない可能性がある]。
・ 骨 格筋疾患 の徴候 を示す患者
・ 甲 状腺ホルモ ン製剤 による治療 を行 ってい る患者
・ 悪 性腫瘍を有す る患者
(2)以 下の患者は状態 の改善 を待 つか、治療 上の有益性 が
危険 を上回 る と判断 され る場合 の み慎 重に適用す る
こと[手術 リス クが高 く、術後 の回復 が遅れ る可能性
がある]。
・ 高 度 の肺高血圧症 を有す る患者
・ 高 度 の僧帽弁閉鎖不全症
2.■ 要な基本的 注意
(1)経 皮的冠動脈イ ンターベ ンシ ョン、冠動脈バイパ ス手
術、僧帽弁置換術、左室形成術、心臓再同期療法等 の
侵襲的治 療 を含 む標 準的治療 で効果 不十分 な患者 に
使用す る こと。
(2)本 品は左室補助人 工心臓 (LllD)の代用 となるもので
はない。
(3)高 位後壁 等 の左 側 開胸時 の直視野部位 以外 に梗 塞 巣
を有す る症例 に対す る本品の使用経験はない。
(4)本 品の使 用 に当た っては心臓超音波検査 をは じめ、可
影 又はCT撮影)
能な限 リコンピュー タ断層撮影 (IIRI撮
に よ り本 品 の効果 の確認 も含 めて慎 重 に経過観 察す
ること。
(5)骨 格筋採 取及び採血 を実施 しても、骨格筋芽細胞 シー
トが移植 できない可能性がある [細胞が増殖 しない等
により本 品が出荷できない、又は、本品か ら骨格筋芽
細胞 シー トを得 られ ない可能性があるため]。
(6)本 品は ヒ ト ・動物 由来 の材料 (ヒ ト血清 アル ブ ミン ・
クシ胎仔 由来血清 ・コラゲナーゼ)を 使用 して製造 さ
れてい る。安全性確保 のために ウイルス試 験等を実施
してい るが、 ヒ ト ・動物 由来材料 に起因す る感染症 の
危険性 を完全 に排除できないことか ら、本品の使用 に
際 しては臨床上の必要性 を十分に検討す ること。
(7)骨 格筋 の採 取を行 う者 は、患者に対 し、 当該骨格筋 の
使途等 について説明をし、その同意 を得 るにあた つて
は、文書 に よ りこれ を行わなければな らない。
3.相 互作用 (他の医薬品 ・医療機器等 との併用に関する こと)
本品を用 いて調製 した骨格筋芽細胞 シー トを移植する際 に
は、他 の心臓手術 は実施 しないこと [他の心臓手術 (冠動
脈バ イパス術 、弁形成術及 び置換術、左室形成術等)の 際
に本品を用いて調製 した骨格筋芽細胞シー トを移植 した場
合の有効性及 び安全性 は確立 されてい ない]。
4.不 具合 ・副作用
国内 3施 設 にて実施 した第 Ⅱ相探索的試験 において本 品 を
用いて調製 した骨格筋芽 細胞シー トを移植 した 7例 の うち、
重篤 な有害事象が 3例 で 3件 発生 した (心不全 2件 (心不
全の増悪 、心不全 の遷延)、結腸癌 1件 )。そ の うち、本 品
を用いて調製 した骨格筋芽細胞シー トとの因果関係が否 定
できない とされた ものは 、1例 で 1件 であつた (心不全 (心
不全 の増悪))。その他、骨格筋採取に伴 う有害事象及び本
品 との因果関係 は否定 されたが開胸手術 に伴 う有害事象 が
報告 されてい る。
4.1.副 作用
5,高 齢者へ の適用
(1)臨 床試験において65歳以 上の高齢者 (2例)の 使用経
験 があるが、1例で重篤 な有害事象 (心不全 (心不全
の増悪))力｀
報告 されてい る。
(2)高 齢者では患者 の状態 を考慮 して慎重 に適用す るこ
と。
6.妊 婦、産婦、授乳婦及び小児等 への適用
(1)妊 婦、産婦、授乳婦等 に対す る安全性 は確立 していな
ャヽ (使用経験がない)。
(2)未 熟児、新生児、乳児又 は小児 に対す る安全性 は確立
していない (使用経験がない)。
7.そ の他の注意
本 品の移植手術 の影響や原疾患に よる不整脈 が起 こること
が予想 され ることか ら、不整脈 の検査 ・
観 察を十分 に行 い、
不整脈 の診断、治療 に関 して は循環器 内科医師が判断す る
こ と。
臨床成績】。
【
国内 3施 設 にて第 Ⅱ相探索的試験 を実施 し、虚血性心疾患患
者 で左室の収縮機能が低 下 してお り、ジギタ リス 、利尿薬、
ACE阻 害薬、 β遮断薬、抗アル ドステ ロン薬、経 口強心薬 と
いった最大限の内服治療 を行 つてい るにもかかわ らず心不
全状態が持続 し、標準的な治療 を施 して 3ケ 月以上が経過 し
てい るにもかかわ らず、心不全 の悪 化 が危惧 され る重症心不
全患者 7例 に対 して移植 を行 った。
1.有 効性評価
全ての症例で移植 が実施 でき、移植後 26週 目の心プール シ
ンチグラフイ検査 による左室駆 出率 (LVEF)は 7例 中 5例 で
移植 前の状態を維持 していた。 また、移植後 26週 日の運動
耐容能指標 (W阻 心機能分類 、身体活動能力指数 (SAS)、6
分間歩行距離)が 改善 した症例 もあった。
<LVEFの 改善度 (主要評価項 目)>
心 プ ー ル シ ンチ グ ラ フ ィ検 査 (%)
移植 前
変
化量
品適用後 に生 じた有害事象
不整脈 (心室性頻脈 、心室性期外収縮、心房細動、 心
房粗動)、P02低下、末梢冷感、創合併症、処置に よる
悪心、 日腔 咽頭痛、体位性 めまい、低カ リウム血 症、
体重増カロ、背部痛、尿異常、乏尿、術後発熱、胸 水、
歯痛、紅斑 、鼻咽頭炎、血清 ク レアチ ンホスホキナ ー
ゼ増加、 アスパ ラギ ン酸ア ミノ トラ ンスフェラーゼ 増
、結腸癌、アル コール 性
加、血中学L酸脱水索酵素増カロ
無気肺て血圧低下、浮腫、術後創
肝疾患、靭帯捻挫、
感染 、貧 血 、肝機能異常、腎機能異常、右房圧 上 昇、
肺動脈圧 上 昇、身体疾患による精神障害、処置後感染 、
静脈炎、肝臓 うつ血、脱水、尿道痛、尿道炎、カ テ ー
テル 留置部位 関連反応、紫斑、皮膚 剥脱、全身性 そ う
定
維持
患者 ②
悪イ
ヒ
47
維持
患者 ￨
維持
患者
:晨
妻
化
魚者 ④
維摘
患者 ⑦
維持
くLVEFの 推移 (副次的評価項 目)>
鰤
心 エ コ ー 図検 査 ∽
鸞
響
,さ
臓
鸞
驚
移植 前
患者 ①
患者 ②
37
22 0
153
患者 ④
・ 本
判
検
格筋組織採 取に より生 じた有害事象
創合併症 、処置後腫脹
植 後 26週
患者①
(2)そ の他の副作用
・ 骨
移
別
猜
﹃
(1)■ 大な副 作用
心不全 (心不全 の増悪)
痒症、低 ナ トリウム血症 、筋痙縮、好酸球数増加 、女
性化乳房、腱痛、舌出血、低 マ グネシウム血症、肺炎、
日腔咽頭不快感、下痢、異常感
22 1
魚者 0
患看⑤
27 3
患者 ⑦
例数
7
5
7
半羽担
27 0
標準偏差
26 0
41
30 6
74
95κ I
21 0
16 0
∼ 37 0
中央 値
27 0
-43 0
31 0
33 1
55
22 1
71
25 6
23 0
∼ 41 0
26 0
-42 0
142
-33 9
19 6
^-31 6
47
<動
ullA心
喘鰤多攘罠 S A S ) の
獅 多幅ツu 岨用面項目) >
NYllA心 機 能 分 類
口腔咽頭不快感
SAS(METs)
植
前 で掲
移
植
前 宅銅
ξ ζ』
ξ 移
ξ ζttξ
患
皿
II
患者 (
Ⅲ
I
I
患者
皿
Ⅱ
皿
3-4
4∼ 5
3-4
6-7
6∼ 7
4
Ⅲ
Ⅱ
患者
肛
1
1
無気肺
l
肺炎
l
泌 尿器
5
Ⅲ
患者 ￨
l
胸水
4∼ 5
乏尿
l
腎機能障害
l
4
4-5
皿
28 6
2
1/7)
1/7)
4 3 (1/7)
1/7〉
1/7)
1
4∼ 5
4-5
<運 動耐容能 (6分 間歩行距離、心肺運動負荷試験指標)の 推
尿異常
尿道炎
1
l
反 瞬
:2/7)
28 6
2
紅斑
1/7)
l
紫斑
皮膚剥脱
1/7)
全身性そ う痒症
1
肝臓
肝臓 うつ血
消化器
ヽ神 経
身体疾患による精神
障害
そ の他
<骨 格筋採取 に伴 う有害事象>
分類
発生
1事 象名
例数
処 置合併症
2
1創 合併症
2
1処 置 維 購 服
1
分
類
1事 象名
創合
発熱
カ テ ー テル
処置 に よる悪 心
生数
発例
く開胸手術に伴う有害事象>
件数
発現頻度 %
3
28 6 (2/7)
件数
発現頻度 %
5
71 4 (5/7)
4
57.1 (4/7)
3
42.9 (3/7)
2
28 6 (2/7)
1
1
14 3 (1/7)
1
1
14_3 (1/7)
1
1
14.3 (1/7)
71 4 (5/7)
1
1
14.3 (1/7)
1
1
14.3 (1/7)
心不全
1
1
14 3 (1/7)
1
1
14 3 (1/7)
1
1
14 3 (1/7)
1
1
14 3 (1/7)
1
1
14 3 (1/7)
1
1
14 3 (1/7)
l
1
14.3 (1/7)
5
5
71 4 (5/7)
1
1
14 3 (1/7)
上昇
心 室
口 妬訓囚姉
1/7)
1
1/7)
1
14 3 (1/7)
42 9
28 6
2
1
1
(2/7)
143
原理 ・メカニズム】
【
ミニブタ慢性心不全モデルにおいて、ブタ骨格筋芽細胞 シー
ト移植による左室収縮機能の改善が示 されているが、有効性
のメカニズムの詳細に関 しては未解明である。
体内動態】
【
本品では体内動態を評価する非臨床試験、臨床試験は実施 し
ていない。なお、ミニブタ慢性心不全モデルにおいて、移植
後 13週 目に移植細胞の残存は認められなかった。
貯蔵方法及び有効期間薔】
【
各構成体の貯法及び有効期間は以下の通 りである。
構成 体名
14.3 (1/7)
血圧 低 下
静脈 炎
1
1
28 6 (2/7)
1
5
上
1/7)
3
低カ リウム血症
PO,低 下
2.安 全性評価
移植 後 26週 目までに重篤な有害事象は 3例 で 3件 (心不全 2
例 2件 (心不全 の増悪、 心不全の遷延)、結腸癌 1例 1件 )
認 め られたが、入院 または入院期間を延長 して治療 ・観察す
る必要がある重篤な不整脈は認 められなかった。不具合 ・all
作用以外 に、骨格筋採取 、開胸手術に関連す るその他の有害
事象 として以下の ものが報告 されてい るが、 これ に限 られ る
わけではない。
1/7)
1
1
1下 痢
精 碑
1
貯法
有効期間
凍結 保 存 細 胞
- 1 5 0 ℃以 下 ( 液体 窒 素 気 相 下 )
135日
培 地類
2∼8℃
4週
シ ー ト調 蟻
室温
1週
骨格 筋 容器
2∼8℃
12週
取扱い上の注意】
【
骨格筋についての 、品質及び安全性 の確保 上必要な情報 が確
認できるよ う、次に掲げる事項が記録 され、保存 されてい な
ければな らない。
(1)当 該骨格筋 を採取 した施設
(2)当 該骨格筋 を採取 した年月 日
(3)患 者 ス ク リー ニ ングのための問診、検診、検査等 によ
る診断 の結果及び状況
・骨格筋疾患 の徴候
・甲状腺 ホルモン製剤 による治療
・HIV、HBV、HCV、HTLV-1の 検査結果
・梅毒 トレポネーマ、クラミジア、淋病、結核菌等 の
細菌 による感染症
・伝染性海綿状脳症及びそ の疑 い並びにその他の認知
症
・悪性腫瘍
(4)当 該骨格筋 を採取す る作業 の経過
(5)倫 理委員会等の審議結果
(6)同 意説明文書及び同意文書
(7)患 者に関する識別番号
(8)上 記に掲げるもののほか、本品の品質及び安全性の確
保に関し必要な事項
【
承認条件及び期限】
く承認条件>
1 緊 急時に十分対応できる医療施設において、重症心不
全及び開胸手術に関す る十分な知識 ・経験を持つ医師
のもとで、臨床検査による管理等の適切 な対応がなさ
れる体制下で本品を使用すること。
2 条 件及び期限付承認後に改めて行 う本品の製造販売承
認 申請までの期間中は、本品を使用す る症例全例を対
象 として製造販売後承認条件評価を行 うこと。
く期限>
5年
本品は条件及び期限が付された品 日である。
【主要文献】
1)社内資料
【文献請 求先】
主要文献 に記載の社内資料 につ きましても下記 にご請求 くだ
さい.
テルモ株式会社 コ ールセ ンター
〒151-0072 東京都渋谷区幡 ヶ谷 2丁 目 44番 1号
TEL 0120-12-8195
【製造販売業者 の氏名又は名称及び住所等】
テルモ株式会社
〒151-0072 東京都渋谷 区幡 ヶ谷 2丁 目44番 1号
TEL 0120-12-8195