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330 RADIOISOTOPES 添付書類 Vol． ５ ８，No． ６ キンググループ， 「ポジトロン核医学利用 １．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ 専門委員会が成熟技術として認定した放射 ジトロン核医学利用専門委員会，ポジトロ 性薬剤の基準（２ ００９年改定）」に関する参 ２９１４ -４ ２ （２ ０ ０ ９） 考資料，RADIOISOTOPES， ５ ８， ン核医学利用専門委員会が成熟技術として ４．日本核医学会，院内製造された FDG を 認定した放射性薬剤の基準（２ ００９年改定）， ２２１-２４５ （２００９） RADIOISOTOPES ， ５ ８， 用いて PET 検査を行うためのガイドライ ２．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ ン（第２版），平成１７年１０月，核医学， ４ ２ （２００５） ジトロン核医学利用専門委員会核薬学ワー ５．平成１６年度厚生労働省科学研究費補助金 キンググループ， 「ポジトロン核医学利用 専門委員会が成熟技術として認定した放射 医療技術評価総合研究事業 性薬剤の基準（２ ００９年改定）」に関する解 設における放射線安全の確保に関する研究 ２４７-２８９ （２００９） 説，RADIOISOTOPES ， ５ ８， 班，編，FDG―PET 検査における安全確保 ３．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ に関するガイドライン（２００５） ジトロン核医学利用専門委員会核薬学ワー （４） L―メチオニン（１１C）注射液 製品標準書 １． 薬剤の名称，成分 １）名称 L―メチオニン（１１C）注射液 ２）成分 ２． 合成装置 ○○○○○○社製 ヨウ化メチル合成装置 ○○○○○○社製 ［１１C］メチオニン合成装置 PET 検査施 医療機器承認番号：○○○○ ３． 原料及び製品の規格及び試験方法 １）原材料の規格及び試験方法 a．有機化合物（主な原料） （ １１２ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 331 ＊ １）L―ホモシステインチオラクトン塩酸塩は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 b．［１１C］二酸化炭素（１１CO２）の製造に使用するターゲットガス（出発物質）並びにサイクロトロン 【ターゲットガス（出発物質）】 ＊ １）ターゲットガスは受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 【［１１C］二酸化炭素（１１CO２）の製造に使用するサイクロトロン】 製造者名：○○○○○○株式会社 型式：○○○○ c．製剤に含まれる他の成分 L―メチオニン（１１C）注射液の調製に以下の薬品を添加する。 ＊ １）生理食塩液は受け入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）原材料は，肉眼により異常のないことを確認する。 （ １１３ ） 332 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ d．［１１C］ヨウ化メチルの合成に使用する試薬，消耗品，交換部品 d―１．気相法による［１１C］ヨウ化メチル合成に使用する試薬＊１），消耗品 ＊ １）試薬の取り扱いは排気装置を備えたドラフト内で行い，試薬の飛散，吸引等に注意して作業すること。 使用する器具及びガラス管は十分に乾燥したものを使用する。 ＊ ２）試薬，消耗品は受け入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ３）原材料は全て，肉眼により異常のないことを確認する。使用期間，使用回数に達していない場合でも， 試薬，部品の劣化が認められれば交換する。 d―２．液相法による［１１C］ヨウ化メチル合成に使用する試薬＊１），消耗品，交換部品 ＊ １）試薬の取り扱いは排気装置を備えたドラフト内で行い，試薬の飛散，吸引等に注意して作業すること。 使用する器具及びガラス管は十分に乾燥したものを使用する。 ＊ ２）試薬，消耗品，交換部品は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ３）試薬，消耗品，交換部品は全て，肉眼により異常のないことを確認する。 （ １１４ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 333 ＊ ４）１． ０mol/L LiAlH４/THF を THF 溶液にて０． １mol/L に希釈して使用する。 ０． １mol/L LiAlH４/THF は ABX 社を用いることもできる。 １ １ e．［ C］メチオニンの合成に使用する試薬，消耗品，交換部品 e―１．試薬 ＊ １）試薬は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）試薬は全て，肉眼により異常のないことを確認する。 e―２．消耗品，交換部品 ＊ １）消耗品，交換部品は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）原材料は全て，肉眼により異常のないことを確認する。 ＊ ３）C１ ８カートリッジカラムは Waters 社（Sep-Pak Plus C１ ８）を用いることができる。 ＊ ４）アクセル QMA ライトカートリッジカラム（Sep-Pak Light Accell QMA）は Waters 社の製品である。 ＊ ５）アクセル CM カートリッジカラム（Sep-Pak Plus Accell CM）は Waters 社の製品である。 ＊ ６）滅菌用フィルタは MILLIPORE 社（Millex-GS）を用いることができる。 ＊ ７）製品バイアルの排気用フィルタは MILLIPORE 社（Dualex）を用いることができる。 ＊ ８）製品バイアルは，日本薬局方に従って滅菌処理を行ったものを用いる。 （ １１５ ） 334 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ f．標準物質 以下の化合物を L―［１１C］メチオニン注射液の品質管理用として用いる。 ＊ １）各標準物質は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ２）製品の規格及び試験方法 ２―１）製品の規格及び試験頻度 ＊ １）頻度 ・初めて合成を行うとき，長期間使用しなかった後，製造工程・設備・装置を変更した場合，作業従事者を 変更した場合（たとえば，新しい作業者の参入）には，全ての検定を実施し，３ロット連続して適合して いることを確認する。 ・毎合成後：毎回の合成後，検定を実施する。 ・１回/年以上：１年に１回以上の頻度で，定期的に検定を実施する。 ・毎合成後（事後）：使用開始前に，３ロット連続した検定において適合するとき，これ以降の検定を事後 検定とする。ただし，不適合が生じた場合，その要因を排除し，３ロット連続した検定において適合する ことを確認する。 （ １１６ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 335 ２―２）製品の試験方法 ＊ １）ガンマ線測定法 L［ ― １１C］ メチオニン薬剤の放射能あるいはガンマ線スペクトルの測定は，あらかじめ標準線源によって 校正されたガンマ線スペクトロメータ，井戸型シンチレーション計数装置または井戸型電離箱式キャリブ レータ（またはキュリーメータ）により行うものとし，その方法は「ポジトロン核医学利用専門委員会が 成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２ ０ ０ ９年改定） 」 のⅢ．一般試験法 ４ ガンマ線測定法に準じる。 ＊ ２）エンドトキシン試験法 比濁法によるエンドトキシン測定装置として，和光純薬工業「トキシノメーター」を用いることができ る。また比色法によるエンドトキシン測定装置として，生化学工業「ウェルリーダー SK６０ ３」を用いる ことができる。 ＊ ３）血液培養システム 血液培養法による無菌試験法は，「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性 薬剤の基準（２ ０ ０ ９年改定） 」 のⅢ．一般試験法 １ １ 無菌試験法に準じて行う。 血液培養システムによる試験法では，細菌の代謝物であるガス状化合物によって生じる培養ボトルの内 圧上昇を，溶液ボトルと細い針で接続されたグロスシグナルへの培養液の流入を観察することにより，試 料中の細菌の有無を判定する。 本法にはオクソイド社血液培養システム「シグナル」を用いることができる。 （ １１７ ） 336 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ＊ ４）pH 試験紙 pH 試験紙には，Whatman 社「Type CF」及び相当品を用いることができる。 ＊ ５）ラジオ薄層クロマトグラフ法 酢酸エチル：２ ０％ 塩化カリウム水溶液（５：９ ５）を展開溶媒としてシリカゲル薄層クロマトグラフ法に より行うとき，メチオニンの Rf 値は０． ８ ３前後である。 ＊ ６）ラジオ液体クロマトグラフ法 CAPCELL PAK C１ ８UG１ ２ ０（資生堂 内径４． ６mm×長さ２ ５ ０mm）のカラムを使用し，１ ０mmol/L ギ 酸アンモニウム水溶液を溶離液として流速２mL/min で溶出したとき，L［ ― １１C］ メチオニンの保持時間は 約２． ８分である。PARTISIL１ ０SCX ４． ６mm×２ ５ ０mm（Whatman）のカラムを使用し，５ ０mmol/L ク エン酸/クエン酸ナトリウム（１ ０/１）水溶液を溶離液として流速２mL/min で溶出したとき，L［ ― １１C］ メチ オニンの保持時間は約３． ４分である。 ＊ ７）ガスクロマトグラフ法 水素炎イオン化検出器（FID）を備えたガスクロマトグラフ法にて測定する。カラムとして TSG-１１５ ％ SHINCARBON A６ ０/８ ０ ３． ２×３１ ０ ０mm（島津製作所）を用い，カラム温度９０℃，インジェクタ温 度１ ８ ０℃， FID温度１ ８ ０℃， キャリア窒素ガス７ ０kPaの条件で測定したときのエタノールの保持時間は４． １ 分前後である。 ４．［１１C］ヨウ化メチルの製造方法及び手順 １）製造に使用する装置 製造者名：○○○○○○株式会社 型式：ヨウ化メチル合成装置 ２）製造方法は次のいずれかによる。 または，［１１C］ヨウ化メチルを更に AgOTf カ ２―１）ヨウ化メチル合成法（気相法） ラムに通して［１１C］メチルトリフレートとし， 高 純 度 窒 素 ガ ス に 陽 子 を 照 射 し て， ［１１C］メチオニン合成装置に供給する。 １ １ N （p， α ） C の核反応で生成した［１１C］ CO２ １ ４ を，Shimalite Ni/Molecular Sieve カラムに ３）製造手順は次のいずれかによる。 捕集し，電気炉で加熱し，水素ガスを流して ３―１）ヨウ化メチル合成法（気相法） １ １ １ １ 還元し，［ C］メタンを製造する。［ C］メタ ンを７ ０∼９０℃に加熱したヨウ素カラ ム と ①カラム類の準備 ヨウ素カラムにヨウ素を充填し，加熱用 ６８０∼７３０℃に加熱した反応炉に通し，［１１C］ ヒーターカバーを取り付け，所定の反応炉 ヨウ化メチルとし，［１１C］メチオニン合成装 に設置する。アスカライトカラムにアスカ １ １ 置に供給する。または， ［ C］ヨウ化メチル １ １ ライトを充填し，所定の位置にセットする。 を更に AgOTf カラムに通して［ C］メチル トリフレートカラムに AgOTf を充填し， トリフレートとし，［１１C］メチオニン合成装 所定の反応炉に設置する。 置に供給する。 ②合成装置の確認 ２―２）ヨウ化メチル合成法（液相法） 合成装置のメチルトリフレート供給配管， 高 純 度 窒 素 ガ ス に 陽 子 を 照 射 し て， １ １ N （p，α ） C の核反応で生 成 し た１１CO２ を， １ ４ 水素化アルミニウムリチウムで還元して，ヨ １ １ ウ化水素酸と反応させ［ C］ヨウ化メチル １ １ とし，［ C］メチオニン合成装置に供給する。 （ １１８ ） ターゲット回収ライン，Waste 配管ライ ン及びカラム類の確認を行う。 ③合成前準備 パーソナルコンピュータの準備開始ボタ ンを押し，設置したカラムと配管のフロー Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 テスト，リークテスト，ヒーティングテス 337 パーソナルコンピュータより第１反応器， トを実施する。全てのテストに合格すると アスカライト管のフローテスト，リークテ 準備完了ボタンが点灯し，合成が開始でき スト，パージを実施する。 る状態になる。 CO２ の製造 ④［１１C］ １ １ CO２ の製造 ④［ C］ ０． ２∼０． ５％ の酸素を添加した高純度窒 ０． ２∼０． ５％ の酸素を添加した高純度窒 １ １ （p， α ） Cの 素ガスに陽子を照射して１４N １ １ （p， α ） Cの 素ガスに陽子を照射して１４N CO２ を製する。 核反応により［１１C］ CO２ を製する。 核反応により［１１C］ ⑤LiAlH４/THF の注入 CO２ の回収 ⑤［１１C］ 照射終了直前に，−２０℃ に冷却した第１ １ １ CO２ を含むターゲットガスを回収 ［ C］ し，Shimalite Ni/Molecular Sieve のカラ １ １ 反応器に０． １mol/L LiAlH４/THF を注入す る。 CO２ の回収 ⑥［１１C］ CO２ を捕集する。 ムに［ C］ CO２ を含むターゲットガスを回収 ［１１C］ ⑥合成の開始 回収終了後，合成プログラムをスタート させ，上記製造方法の項に記した方法に従 １ １ って［ C］ヨウ化メチルを合成する。また は，［１１C］ヨウ化メチルを更に AgOTf カラ １ １ し， ０． １mol/L LiAlH４/THF 溶液中に［１１C］ CO２ を捕集する。 ⑦合成の開始 回収終了後，合成プログラムをスタート ムに通して［ C］メチルトリフレートに変 させ，上記製造方法の項に記した方法に従 換する。 って［１１C］ヨウ化メチルを合成する。また ⑦［１１C］ヨウ化メチル，［１１C］メチルトリフ は，［１１C］ヨウ化メチルを更に AgOTf カラ ムに通して［１１C］メチルトリフレートに変 レートの供給 合成終了後，［１１C］メチオニン合成装置 １ １ １ １ に［ C］ヨウ化メチルまたは［ C］メチル トリフレートを供給する。 換する。 ⑧［１１C］ヨウ化メチル，［１１C］メチルトリフ レートの供給 合成終了後， ［１１C］メチオニン合成装置 ３―２）ヨウ化メチル合成法（液相法） に［１１C］ヨウ化メチルまたは［１１C］メチル ①合成ユニットの準備 アスカライト管にアスカライトと五酸化 トリフレートを供給する。 リンを充填する。V バイアルにヨウ化水素 酸を注入する。合成ユニットの所定の位置 ４）合成終了後の手順 に第１反応器，アスカライト管，V バイア ４―１）合成に使用する試薬，消耗品，交換部 ルを取り付ける。 品は取扱説明書に従う。ただし，使用期限， ②合成ユニットの確認 使用回数に達していない場合でも部品の劣 合成ユニットのヨウ化メチル供給配管， ターゲット回収ライン，Waste 配管ライ 化が認められる場合は交換する。 ４―２）合成装置の再利用部品以外の消耗品と 原材料は全て単回使用とし，適切に廃棄す ンの確認を行う。 る。 ③合成前準備 ４―３）合成終了後の後処理は取扱説明書に従う。 ― １１C］メチオニンの製造方法及び手順 ５． L［ １）製造に使用する装置 製造者名：○○○○株式会社 型式：［１１C］メチオニン合成装置 （ １１９ ） 医療機器承認番号：○○○ 338 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ２）各ロットに使用する試薬類 L― ［１１C］メチオニン注射液の各ロットは以下の試薬類を用いて製造する。 ＊ １）ここに示す放射能量より高い放射能量を用いて合成を行う場合には，［１１C］ メチルトリフレートの放射 能量のみを変更し，他のものに関しては，変更しないこと。 ＊ ２）L―ホモシステインチオラクトン塩酸塩３mg を０． １mol/L 水酸化ナトリウム水溶液０． ５mL に溶解して 調製する。１回の合成で０． ２mL 使用する。 ３）製造方法 合成装置のメチルトリフレート供給配 ［１１C］メチ ３―１）ヨウ化メチル合成装置より， 管，Waste 配管，使用するボンベの確 ルトリフレートを移送する。 認を行う。パーソナルコンピュータで ３―２）L―ホモシステインチオラクトン塩酸塩/ ０． １mol/L NaOH 水溶液を加えた SepPak Plus C１８に［１１C］メチルトリフレ ートを回収し，反応させる。 準 備 状 況 を 確 認 し，「Preparation」画 面に移行する。 ４―３）合成装置内の流路の洗浄 消毒用エタノールと注射用水で合成装 ３―３）反応後，生理食塩液で Sep-Pak Plus C１８ 置内の流路を洗浄し，ヘリウムガスで から反応生成物を洗い流し，QMA カ パージを行う。 ートリッジカラム（陰イオン交換カラ ４―４）合成原料の準備 ム），CM カートリッジカラム（陽イオ L―ホモシステインチオラクトン塩酸塩 ン 交 換 カ ラ ム）で 中 和 し， ０． ２２ µ m の ３mg に０． １mol/L メンブレンフィルタを通して注射用製 mL を加え溶解し，調製した０． ２mL を 剤とする。 Sep-Pak Plus C１ ８に導入する。 NaOH 水 溶 液０． ５ ４―５）QMA カートリッジカラムの調製 ４）製造手順 消毒用エタノールに保存していたカラ ４―１）Sep-Pak Plus C１８の準備 ム を 取 り 出 し，１mol/L NaOH 溶 液５ 消毒用エタノール中に保存していたカ mL を通し，樹脂のイオン型を OH―型 ラムを取り出し， ７０∼８０℃の乾燥機で とした後，注射用水で洗浄する。 ４―６）CM カートリッジカラムの調製 ８時間以上乾燥させる。 ４―２）合成装置の準備 消毒用エタノールに保存していたカラ （ １２０ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 ムを取り出し，注射用水で洗浄する。 339 ６―２）合成終了後の後処理は取扱説明書に従 ４―７）Sep-Pak Plus C１８の取り付け う。 Sep-Pak Plus C１ ８を合成装置の所定の ６． 製品の保管条件，有効期間 位置に取り付ける。 ４―８）中和用カラムの取り付け 用時調製し，保存は行わない。 CM カート リ ッ ジ カ ラ ム，QMA カ ー トリッジカラム，その他の配管を所定 ７． 用法・用量並びに使用上の注意または取扱 の順に取り付け，合成装置にセットす いの注意 る。 １）用法・用量 ４―９）生理食塩液バイアル，製品バイアルの １８０∼１８００MBq（３∼３ ０MBq/kg 体重） 取り付け を静脈内に１回投与し，連続または１回撮像 生理食塩液４mL を入れた生理食塩液 する。投定量的測定を目的とするときは，動 バイアルと製品バイアルを所定の位置 脈血中の放射能及び総メチオニン量を測定す にセットする。 る。測定原理等の詳細は臨床編を参照するこ ４―１０）ヨウ化メチル合成装置の準備 と。 １ １ ヨウ化メチル合成装置で［ C］ヨウ化 メチルを合成し，［１１C］メチルトリフ ２）使用上の注意または取扱いの注意 レートに変換する。 ２―１）使用上の注意 １ １ ４―１１）［ C］メチルトリフレートの回収と合 成の開始 ・一般的注意 診断上の有益性が被ばくによる不利益を パーソナルコンピュータの合成開始ボ 上回ると判断される場合にのみ投与するこ タンを押し，ヨウ化メチル合成装置か ととし，投与量は最小限度にとどめること。 １ １ ら［ C］メチルトリフレートを回収し， ・高齢者への投与 合成を開始する。以後，上記製造方法 一般に高齢者では生理的機能が低下して の項で記した方法に従って自動的に いるので，患者の状態を十分に観察しなが L― ［１１C］メチオニンを合成する。 ら慎重に投与すること。 １ １ ４―１２）L―［ C］メチオニンの回収 ・妊婦，授乳婦等への投与 合成終了後，L―［１１C］メチオニン溶液 妊婦または妊娠している可能性のある婦 はヘリウムガス圧により０． ２２ µ m の 人及び授乳中の婦人には，原則として投与 メンブレンフィルタを通して，製品バ しないことが望ましい。診断上の有益性が イアル中に回収する。 被ばくによる不利益を上回ると判断される 場合のみ慎重に投与すること。 ５）品質検査 ・小児への投与 上記製品の規格及び試験方法の項に記した 方法に従って品質検査を行う。 小児等に対する安全性は確立していない （現在までのところ，十分な臨床成績が得 られていない） 。診断上の有益性が被ばく ６）合成終了後の手順 による不利益を上回ると判断される場合の ６―１）合成装置の再利用部品以外の消耗品と み慎重に投与すること。 原材料は全て単回使用とし，適切に廃棄す る。 （ １２１ ） 340 RADIOISOTOPES ２―２）取扱いの注意 ８． 定期的/変更時の再バリデーション １ １ L― ［ Vol． ５ ８，No． ６ C］メチオニン注射液による被ばくの 防止・軽減のため，放射線障害防止法，医療 １ １ 法，ヨウ化メチル合成装置取扱説明書， ［ C］ １）製造設備 a．定期的な再バリデーション 製造管理，品質管理に用いる機器のうち， メチオニン合成装置取扱説明書等に則り，取 校正を必要とする機器について，定期的に校 り扱うこと。 正を実施し，異常や経時変動がないこと，基 準内であることを確認する。 b．変更時の再バリデーション ロット連続で試験を実施し，適正であること 製造・品質試験設備の更新，補修，改造な を確認した後，臨床に再使用することとする。 どを実施し，対象設備が PET 薬剤の品質に また，変更に関わる記録を「製品標準書」に 重大な影響を及ぼす可能性のある場合は，影 ファイリングすること。 響する可能性のある品質因子について最低３ ２）製造プロセス 温度・時間など） ，製造に用いる原材料の規 a．定期的な再バリデーション（日常的なバ 格，メーカー，製造工程そのものの変更など リデーション） があり，その変更が PET 薬剤の品質に重大 製造作業に用いる製造記録などにおいて， な影響を及ぼす可能性のある場合は，影響す 定められた手順，基準に従って製造工程管理 る可能性のある品質因子について最低３ロッ を実施する。基準に従った結果を与えたロッ ト連続で試験を実施し，適正であることを確 トのみを臨床に供する。 認した後，臨床に再使用することとする。ま b．変更時の再バリデーション た，変更に関わる記録を「製品標準書」にフ 製造工程において，そのパラメータ（設定 ァイリングすること。 ３）品質 分散が大きくなっていないか，平均値に傾向 a．定期的再バリデーション 的な変動がないかを確認し，変動が認められ 定期的に実施日を設定して（１年に１回以 上）回顧的バリデーションを行う。実施法は， た場合は調査対応する。 b．変更時の再バリデーション 回顧的バリデーション実施時の直前１ ０製造 品質試験法（検定法）そのものや，試験に 分について品質試験（検定）項目の平均，分 用いる機器，試薬の規格，メーカーなど品質 散を求め，過去の蓄積データとの比較により， 試験の結果に重大な影響を及ぼす可能性のあ （ １２２ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 341 る変更を実施した場合は，実際の PET 薬剤 自体の困難さや，試験実施による試験者（検 を用いた試験を最低３ロット連続で実施し， 定者）の被ばくによる不利益を考慮して，定 変更前と同等の結果を得られることを確認し 期的な実施としている。これら試験項目につ た後変更すること。また，変更に関わる記録 いては以下の表に基づいて，定期的な試験を を「製品標準書」にファイリングすること。 実施し，基準内であることを確認する。あわ c．定期的な品質試験の実施 せて過去の試験結果と照らし合わせて，変動 一部の品質試験項目については，その品質 傾向がないことを確認する。 因子が比較的変動しにくいのに対して，試験 添付書類 キンググループ， 「ポジトロン核医学利用 １．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ 専門委員会が成熟技術として認定した放射 ジトロン核医学利用専門委員会，ポジトロ 性薬剤の基準（２ ００９年改定）」に関する参 ２９１４ -４ ２ （２ ０ ０ ９） 考資料，RADIOISOTOPES， ５ ８， ン核医学利用専門委員会が成熟技術として 認定した放射性薬剤の基準（２ ００９年改定） ， ４．日本核医学会，院内製造された FDG を ２２１-２４５ （２００９） RADIOISOTOPES ， ５ ８， 用いて PET 検査を行うためのガイドライ ２．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ ン（第２版），平成１７年１０月，核医学， ４ ２ （２００５） ジトロン核医学利用専門委員会核薬学ワー キンググループ， 「ポジトロン核医学利用 ５．平成１６年度厚生労働省科学研究費補助金 専門委員会が成熟技術として認定した放射 医療技術評価総合研究事業 PET 検査施設 性薬剤の基準（２ ００９年改定）」に関する解 における放射線安全の確保に関する研究班 ２４７-２８９ （２００９） 説，RADIOISOTOPES ， ５ ８， ３．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ ジトロン核医学利用専門委員会核薬学ワー （５） 酢酸（１１C）注射液 製品標準書 １．薬剤の名称，成分 １）名称 酢酸（１１C）注射液 ２）成分 （ １２３ ） 編，FDG―PET 検査における安全確保に関 するガイドライン（２００５） 342 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ２． 合成装置 ○○○○○○社製 １ １ C 多目的合成装置 ３． 原材料及び製品の規格及び試験方法 １）原材料の規格及び試験方法 a．［１１C］二酸化炭素（１１CO２）の製造に使用するターゲットガス（出発物質）並びにサイクロトロン 【ターゲットガス（出発物質）】 ＊ １）ターゲットガスは受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 【［１１C］二酸化炭素（１１CO２）の製造に使用するサイクロトロン】 製造者名：○○○○○○株式会社 型式：○○○○ b．製剤に含まれる他の成分 ［１１C］酢酸注射液の調製に以下の薬品を添加する。 ＊ １）生理食塩液は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）原材料は，肉眼により異常のないことを確認する。 c．［１１C］酢酸の合成に使用する試薬，消耗品，交換部品 c―１．試薬 （ １２４ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 343 ＊ １）試薬は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）試薬は全て，肉眼により異常のないことを確認する。 ＊ ３）１mol/L CH３MgBr/THF を THF 溶液にて０． ３∼０． ５mol/L に希釈して使用する。試薬の取り扱いは 排気装置を備えたドラフト内で行い，試薬の飛散，吸引等に注意して作業すること。使用する器具及びガ ラス管は十分に乾燥したものを使用する。 c―２．消耗品，交換部品 ＊ １）消耗品，交換部品は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）原材料は全て，肉眼により異常のないことを確認する。 ＊ ３）滅菌用フィルタは MILLIPORE 社（Millex-GS）を用いることができる。 ＊ ４）製品バイアルの排気用フィルタは MILLIPORE 社（Dualex）を用いることができる。 ＊ ５）固相抽出カラムは，ダイオネクス社の OnGuard-Ag，OnGuard-H を用いることができる。 ＊ ６）製品バイアルなどのガラス類は，日本薬局方に従って滅菌処理を行ったものを用いる。 d．標準物質 以下の化合物を［１１C］酢酸注射液の品質管理用として用いる。 ＊ １）標準物質は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 （ １２５ ） 344 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ２）製品の規格及び試験方法 ２―１）製品の規格及び試験頻度 ＊ １）頻度 ・初めて合成を行うとき，長期間使用しなかった後，製造工程・設備・装置を変更した場合，作業従事者 を変更した場合（たとえば，新しい作業者の参入）には，全ての検定を実施し，３ロット連続して適合 していることを確認する。 ・毎合成後：毎回の合成後，検定を実施する。 ・１回/年以上：１年に１回以上の頻度で，定期的に検定を実施する。 ・毎合成後（事後）：使用開始前に，３ロット連続した検定において適合するとき，これ以降の検定を事 後検定とする。ただし，不適合が生じた場合，その要因を排除し，３ロット連続した検定において適合 することを確認する。 （ １２６ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 345 ２―２）製品の試験方法 ＊ １）ガンマ線測定法 ［１１C］ 酢酸薬剤の放射能あるいはガンマ線スペクトルの測定は，あらかじめ標準線源によって校正され たガンマ線スペクトロメータ，井戸型シンチレーション計数装置または井戸型電離箱式キャリブレータ（ま たはキュリーメータ）により行うものとし，その方法は「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術と して認定した放射性薬剤の基準（２ ０ ０ ９年改定） 」 のⅢ．一般試験法 ４ ガンマ線測定法に準じる。 ＊ ２）エンドトキシン試験法 比濁法によるエンドトキシン測定装置として，和光純薬工業「トキシノメーター」を用いることができ る。また比色法によるエンドトキシン測定装置として，生化学工業「ウェルリーダー SK６０ ３」を用いる ことができる。 ＊ ３）血液培養システム 血液培養法による無菌試験法は，「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性 薬剤の基準（２ ０ ０ ９年改定） 」 のⅢ．一般試験法 １ １ 無菌試験法に準じて行う。 血液培養システムによる試験法では，細菌の代謝物であるガス状化合物によって生じる培養ボトルの内 圧上昇を，溶液ボトルと細い針で接続されたグロスシグナルへの培養液の流入を観察することにより，試 料中の細菌の有無を判定する。 本法にはオクソイド社血液培養システム「シグナル」を用いることができる。 ＊ ４）pH 試験紙 pH 試験紙には，Whatman 社「Type CF」及び相当品を用いることができる。 （ １２７ ） 346 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ＊ ５）ラジオ液体クロマトグラフ法 Whatman 社製の Partisil１０SAX（内径４． ６mm×長さ２ ５ ０mm）を使用し，室温で１ ０mmol/L リン酸 二水素ナトリウムを移動相とするとき，［１１C］ 酢酸の保持容量は１ １． ８mL 前後である。また，カラムとし て，Merck 社製リクロソルブ（内径７． ５mm×長さ３ ０ ０mm）を使用し，４ ０℃で水を移動相とするとき， ［１１C］ 酢酸の保持容量は９． ６mL 前後である。 ４．［１１C］酢酸の製造方法及び手順 １）製造に使用する装置 型式：１１C 多目的合成装置 製造者名：○○○○○○株式会社 ２）各ロットに使用する試薬類 ［１１C］酢酸は以下の試薬類を用いて製造する。 ＊ １）ここに示す放射能量より高い放射能量を用いて合成を行う場合には，［１１C］ CO２ の放射能量のみを変更 し，他のものに関しては，変更しないこと。 ３）製造方法 ４）製造手順 ２∼０． ５％ の酸素を添加した高純度 ３―１）０． ４―１）酢酸トレイの準備 １ １ （p， α ） C 窒素ガスに陽子 を 照 射 し て１４N １ １ CO２ を製する。 の核反応により［ C］ 酢酸反応器，塩酸用注入管，蒸留水用注 入管を酢酸トレイに取り付ける。 １ １ CO２ を含むターゲットガスを液体 ３―２）［ C］ １ １ CO２ 窒素下のループコイルに回収し，［ C］ を捕集する。 ４―２）固相抽出カラムの準備 OnGuard-Ag と OnGuard-H を 接 続 し， 注射用水２ ０mL で洗浄する。洗浄 後，酢 CO２ を２０mL/min の流 ３―３）濃縮した［１１C］ 速の窒素気流下で ，０． ３ ∼ ０． ５ mol / L CH３MgBr/THF 溶液に反応させる。 酸トレイの所定の位置に取り付ける。 ４―３）合成ユニットの確認 酢酸トレイを合成ユニットに取り付け， ３―４）反応液に１mol/L 塩酸を加え，加水分 解を行い， ［１１C］酢酸を生成して固相抽出 ターゲット回収ライン，反応液移送ライン， Waste 配管ラインの確認を行う。 ４―４）濃縮ユニットの準備 カラムで精製する。 ３―５）精製後，濃縮ユニットで溶媒の除去を 濃縮フラスコに炭酸水素ナトリウム注射 行い，残渣を生理食塩液に溶かし， ０． ２２ µ m 液０． ５mL を注入し，所定の位置に取り付 のメンブレンフィルタを通して注射用製剤 ける。生理食塩液５∼１０mL を注入した とする。 バイアルを取り付ける。 ４―５）製品バイアルの取り付け （ １２８ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 製品バイアルを所定の位置に取り付ける。 347 う。 ４―６）合成前準備 パーソナルコンピュータより酢酸反応器 ５． 製品の保管条件，有効期間 用時調製し，保存は行わない。 のフローテスト，リークテスト，パージを 実施する。 ６． 用法・用量並びに使用上の注意または取扱 ４―７）試薬の準備 塩酸用注入管に塩酸０． ５mL，蒸留水用 注入管に注射用水２mL を注入する。酢酸 反応器を冷却しながら，０． ３∼０． ５mol/L ４mL を 注 入 す る。 CH３MgBr/THF 溶 液０． １ １ CO２ トラップの準備 ４―８）［ C］ いの注意 １）用法・用量 ３６０∼９６０MBq（６∼１６MBq/kg 体重） を静脈内になるべくボーラスで投与し，直後 より３０秒 ∼２分ごとに１５∼３０分間のダイ １ １ デュワー瓶に液体窒素を注入し，［ C］ CO２ トラップに用いるループコイルを液体 ナミックスキャンを行う。測定原理等の詳細 は臨床編を参照すること。 窒素に浸す。 CO２ の製造 ４―９）［１１C］ ２）使用上の注意または取扱いの注意 ０． ２∼０． ５％ の酸素を添加した高純度窒 １ １ （p， α ） Cの 素ガスに陽子を照射して１４N １ １ CO２ を製する。 核反応により［ C］ ２―１）使用上の注意 ・一般的注意 診断上の有益性が被ばくによる不利益を １ １ CO２ の回収 ４―１０）［ C］ 上回ると判断される場合にのみ投与するこ １ １ CO２ を含むターゲットガスを液体 ［ C］ CO２ 窒素下のループコイルに回収し，［１１C］ を捕集する。 ととし，投与量は最小限度にとどめること。 ・高齢者への投与 一般に高齢者では生理的機能が低下して ４―１１）合成の開始 いるので，患者の状態を十分に観察しなが 回収終了後，合成プログラムをスタート ら慎重に投与すること。 させ，上記製造方法の項に記した方法に従 ・妊婦，授乳婦等への投与 って［１１C］酢酸を合成する。 妊婦または妊娠している可能性のある婦 １ １ ４―１２）［ C］酢酸の回収 人及び授乳中の婦人には，原則として投与 １ １ 合成終了後，［ C］酢酸溶液は窒素ガス しないことが望ましい。診断上の有益性が 圧により０． ２２ µ m のメンブレンフィルタ 被ばくによる不利益を上回ると判断される を通して，製品バイアル中に回収する。 場合のみ慎重に投与すること。 ・小児への投与 ５）品質検査 小児等に対する安全性は確立していない 上記製品の規格及び試験方法の項に記した 方法に従って品質検査を行う。 （現在までのところ，十分な臨床成績が得 られていない） 。診断上の有益性が被ばく による不利益を上回ると判断される場合の ６）合成終了後の手順 み慎重に投与すること。 ６―１）合成装置の再利用部品以外の消耗品と 原材料は全て単回使用とし，適切に廃棄 ２―２）取扱いの注意 ［１１C］酢酸注射液による被ばくの防止・軽 減のため，放射線障害防止法，医療法，１１C する。 ６―２）合成終了後の後処理は取扱説明書に従 （ １２９ ） 多目的合成装置酢酸取扱説明書等に則り，取 348 RADIOISOTOPES り扱うこと。 Vol． ５ ８，No． ６ 製造管理，品質管理に用いる機器のうち， 校正を必要とする機器について，定期的に校 ７． 定期的/変更時の再バリデーション 正を実施し，異常や経時変動がないこと，基 １）製造設備 準内であることを確認する。 a．定期的な再バリデーション b．変更時の再バリデーション ロット連続で試験を実施し，適正であること 製造・品質試験設備の更新，補修，改造な を確認した後，臨床に再使用することとする。 どを実施し，対象設備が PET 薬剤の品質に また，変更に関わる記録を「製品標準書」に 重大な影響を及ぼす可能性のある場合は，影 ファイリングすること。 響する可能性のある品質因子について最低３ ２）製造プロセス 温度・時間など） ，製造に用いる原材料の規 a．定期的な再バリデーション（日常的なバ 格，メーカー，製造工程そのものの変更など リデーション） があり，その変更が PET 薬剤の品質に重大 製造作業に用いる製造記録などにおいて， な影響を及ぼす可能性のある場合は，影響す 定められた手順，基準に従って製造工程管理 る可能性のある品質因子について最低３ロッ を実施する。基準に従った結果を与えたロッ ト連続で試験を実施し，適正であることを確 トのみを臨床に供する。 認した後，臨床に再使用することとする。ま b．変更時の再バリデーション た，変更に関わる記録を「製品標準書」にフ 製造工程において，そのパラメータ（設定 ァイリングすること。 ３）品質 た場合は調査対応する。 a．定期的再バリデーション b．変更時の再バリデーション 定期的に実施日を設定して（１年に１回以 品質試験法（検定法）そのものや，試験に 上）回顧的バリデーションを行う。実施法は， 用いる機器，試薬の規格，メーカーなど品質 回顧的バリデーション実施時の直前１ ０製造 試験の結果に重大な影響を及ぼす可能性のあ 分について品質試験（検定）項目の平均，分 る変更を実施した場合は，実際の PET 薬剤 散を求め，過去の蓄積データとの比較により， を用いた試験を最低３ロット連続で実施し， 分散が大きくなっていないか，平均値に傾向 変更前と同等の結果を得られることを確認し 的な変動がないかを確認し，変動が認められ た後変更すること。また，変更に関わる記録 （ １３０ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 349 を「製品標準書」にファイリングすること。 期的な実施としている。これら試験項目につ c．定期的な品質試験の実施 いては以下の表に基づいて，定期的な試験を 一部の品質試験項目については，その品質 実施し，基準内であることを確認する。あわ 因子が比較的変動しにくいのに対して，試験 せて過去の試験結果と照らし合わせて，変動 自体の困難さや，試験実施による試験者（検 傾向がないことを確認する。 定者）の被ばくによる不利益を考慮して，定 添付書類 キンググループ， 「ポジトロン核医学利用 １．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ 専門委員会が成熟技術として認定した放射 ジトロン核医学利用専門委員会，ポジトロ 性薬剤の基準（２ ００９年改定）」に関する参 ン核医学利用専門委員会が成熟技術として ２９１４ -４ ２ （２ ０ ０ ９） 考資料，RADIOISOTOPES， ５ ８， 認定した放射性薬剤の基準（２ ００９年改定） ， ４．日本核医学会，院内製造された FDG を ２２１-２４５（２００９） RADIOISOTOPES ， ５ ８， 用いて PET 検査を行うためのガイドライ ２．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ ン（第２版），平成１７年１０月，核医学， ４ ２ （２００５） ジトロン核医学利用専門委員会核薬学ワー キンググループ， 「ポジトロン核医学利用 ５．平成１６年度厚生労働省科学研究費補助金 専門委員会が成熟技術として認定した放射 医療技術評価総合研究事業 PET 検査施設 性薬剤の基準（２ ００９年改定）」に関する解 における放射線安全の確保に関する研究班 ２４７-２８９（２００９） 説，RADIOISOTOPES ， ５ ８， 編，FDG―PET 検査における安全確保に関 ３．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ するガイドライン（２００５） ジトロン核医学利用専門委員会核薬学ワー （６） コリン（１１C）注射液 製品標準書 １． 薬剤の名称，成分 １）名称 コリン（１１C）注射液 ２）成分 ２． 合成装置 ○○○○○○社製 １ １ C 多目的合成装置 ヨウ化メチル合成ユニット，コリン合成ユニット （ １３１ ） 350 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ３． 原料及び製品の規格及び試験方法 １）原材料の規格及び試験方法 a．有機化合物（主な原料） ＊ １）２―ジメチルアミノエタノールは受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 b．［１１C］二酸化炭素（１１CO２）の製造に使用するターゲットガス（出発物質）並びにサイクロトロン 【ターゲットガス（出発物質）】 ＊ １）ターゲットガスは受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 【［１１C］二酸化炭素（１１CO２）の製造に使用するサイクロトロン】 製造者名：○○○○○○株式会社 型式：○○○○ c．製剤に含まれる他の成分 ［１１C］コリン注射液の調製に以下の薬品を添加する。 （ １３２ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 351 ＊ １）生理食塩液は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）原材料は，肉眼により異常のないことを確認する。 d．［１１C］ヨウ化メチルの合成に使用する試薬，消耗品，交換部品 d―１．試薬＊１） ＊ １）試薬の取り扱いは排気装置を備えたドラフト内で行い，試薬の飛散，吸引等に注意して作業すること。 使用する器具及びガラス管は十分に乾燥したものを使用する。 ＊ ２）試薬は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ３）試薬は全て，肉眼により異常のないことを確認する。 ＊ ４）１． ０mol/L LiAlH４/THF を THF 溶液にて０． １mol/L に希釈して使用する。０． １mol/L LiAlH４/THF は ABX 社を用いることもできる。 d―２．消耗品，交換部品 ＊ １）消耗品，交換部品は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）原材料は全て，肉眼により異常のないことを確認する。 e．［１１C］コリンの合成に使用する試薬，消耗品，交換部品 e―１．試薬 （ １３３ ） 352 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ＊ １）試薬は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）試薬は全て，肉眼により異常のないことを確認する。 e―２．消耗品，交換部品 ＊ １）消耗品，交換部品は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）原材料は全て，肉眼により異常のないことを確認する。 ＊ ３）C１ ８カートリッジカラムは Waters 社（Sep-Pak Plus C１ ８）を用いることができる。 ＊ ４）アクセル CM カートリッジカラム（Sep-Pak Plus Accell CM）は Waters 社の製品である。 ＊ ５）滅菌用フィルタは MILLIPORE 社（Millex-GS）を用いることができる。 ＊ ６）製品バイアルの排気用フィルタは MILLIPORE 社（Dualex）を用いることができる。 ＊ ７）薬液リザーバー，製品バイアルは，日本薬局方に従って滅菌処理を行ったものを用いる。 f．標準物質 以下の化合物を［１１C］コリン注射液の品質管理用として用いる。 ＊ １）各標準物質は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 （ １３４ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 353 ２）製品の規格及び試験方法 ２―１）製品の規格及び試験頻度 ＊ １）頻度 ・初めて合成を行うとき，長期間使用しなかった後，製造工程・設備・装置を変更した場合，作業従事者 を変更した場合（たとえば，新しい作業者の参入）には，全ての検定を実施し，３ロット連続して適合 していることを確認する。 ・毎合成後：毎回の合成後，検定を実施する。 ・１回/年以上：１年に１回以上の頻度で，定期的に検定を実施する。 ・毎合成後（事後）：使用開始前に，３ロット連続した検定において適合するとき，これ以降の検定を事 後検定とする。ただし，不適合が生じた場合，その要因を排除し，３ロット連続した検定において適合 することを確認する。 （ １３５ ） 354 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ２―２）製品の試験方法 ＊ １）ガンマ線測定法 ［１１C］ コリン薬剤の放射能あるいはガンマ線スペクトルの測定は，あらかじめ標準線源によって校正さ れたガンマ線スペクトロメータ，井戸型シンチレーション計数装置または井戸型電離箱式キャリブレータ （またはキュリーメータ）により行うものとし，その方法は「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技 術として認定した放射性薬剤の基準（２ ０ ０ ９年改定） 」 のⅢ．一般試験法 ４ ガンマ線測定法に準じる。 ＊ ２）比放射能測定法 ［１１C］ コリン薬剤の一定量を精密に量り，放射能をガンマ線測定法＊１）に従って定量する。質量分析計を 用いる液体クロマトグラフ法によりコリン標準液について検量線を作成する。［１１C］ コリン薬剤の一定量 について同様の試験を行い，検量線より［１１C］ コリン薬剤のコリンの量を求め，比放射能を算出する。液 体クロマトグラフ法において，カラムとして Spelco 社製の SUPELCOSIL ABZ＋Plus５ µ m（内径４． ６mm ×長さ１ ５ ０mm）を用い，移動相として０． １％ ギ酸と５ ０％ メタノールの混液，室温の条件で測定したと きの質量分析計により検出されるコリン（塩酸塩）の保持容量は１． １mL，M/Z 値は１０ ４． １ （M＋）である。 （ １３６ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 355 ＊ ３）エンドトキシン試験法 比濁法によるエンドトキシン測定装置として，和光純薬工業「トキシノメーター」を用いることができ る。また比色法によるエンドトキシン測定装置として，生化学工業「ウェルリーダー SK６０ ３」を用いる ことができる。 ＊ ４）血液培養システム 血液培養法による無菌試験法は，「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性 薬剤の基準（２ ０ ０ ９年改定） 」 のⅢ．一般試験法 １ １ 無菌試験法に準じて行う。 血液培養システムによる試験法では，細菌の代謝物であるガス状化合物によって生じる培養ボトルの内 圧上昇を，溶液ボトルと細い針で接続されたグロスシグナルへの培養液の流入を観察することにより，試 料中の細菌の有無を判定する。 本法にはオクソイド社血液培養システム「シグナル」を用いることができる。 ＊ ５）pH 試験紙 pH 試験紙には，Whatman 社「Type CF」及び相当品を用いることができる。 ＊ ６）ラジオ液体クロマトグラフ法 GL Sciences 社製の Inertsil ODS-２ （内径６mm×長さ２ ５ ０mm） のカラムを使用し，室温で０． ０ ０ １mol/L ナフタレン―２―スルホン酸と０． ０ ５mol/L リン酸の混液を移動相とするとき，示差屈折計により検出される コリンの保持容量は約１ １． ７mL である。また，カラムとして Whatman 社製の Partisil SCX１０U（内径 ４． ６mm×長さ２ ５ ０mm）を使用し，室温で０． ２ ５mol/L リン酸二水素ナトリウムとアセトニトリルの混液 （４：１）を移動相とするとき，示差屈折計により検出されるコリンの保持容量は約９． ６mL である。 ＊ ７）ガスクロマトグラフ法 カラムとしてアミン分析用 CP-WAX キャピラリーカラム（内径０． ３ ２mm×長さ２ ５mm）キャリアガ スにヘリウム（３０mL/min）を使用し，カラム温度を５ ０℃から２ ２ ０℃まで１ ０℃/min の割合で上昇する とき，水素イオン化検出器または質量分析計を用いて検出されるジメチルアミノエタノールの保存時間は 約６． ５分である。 ＊ ８）液体クロマトグラフ法 カラムとして Spelco 社製の SUPELCOSIL ABZ + Plus５ µ m（内径４． ６mm×長さ１ ５ ０mm）を用い， 移動相として０． １％ ギ酸と５ ０％ メタノールの混液，室温の条件で測定したときの質量分析計により検出 されるジメチルアミノエタノールの保持容量は１． １mL，M/Z 値は９０． １ （MH＋）である。 ４．［１１C］ヨウ化メチルの製造方法及び手順 １）製造に使用する装置 製造者名：○○○○○株式会社 型式：１１C 多目的合成装置 ２）各ロットに使用する試薬類 ［１１C］ヨウ化メチルは以下の試薬類を用いて製造する。 （ １３７ ） ヨウ化メチル合成ユニット 356 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ＊ １）ここに示す放射能量より高い放射能量を用いて合成を行う場合には，［１１C］ CO２ の放射能量のみを変更 し，他のものに関しては，変更しないこと。 ３）製造方法 ターゲット回収ライン，Waste 配管ライ ２∼０． ５％ の酸素を添加した高純度 ３―１）０． （p， α ） C 窒素ガスに陽子 を 照 射 し て N １ ４ １ １ CO２ を製する。 の核反応により［１１C］ ンの確認を行う。 ４―３）合成前準備 パーソナルコンピュータより第１反応器， １ １ CO２ を含むターゲットガスを０． １ ３―２）［ C］ mol/L LiAlH４/THF 溶液中に吹き込み，還 アスカライト管のフローテスト，リークテ スト，パージを実施する。 CO２ の製造 ４―４）［１１C］ 元する。 ３―３）THF 溶媒を窒素気流下で加熱し，蒸発 させて除く。冷却後，ヨウ化水素酸を加え， ［１１C］メタノールを生成する。 ０． ２∼０． ５％ の酸素を添加した高純度窒 １ １ （p， α ） Cの 素ガスに陽子を照射して１４N CO２ を製する。 核反応により［１１C］ ３―４）［１１C］メタノールを加熱し，ヨウ化水素 酸と反応させて［１１C］ヨウ化メチルを生成 ４―５）LiAlH４/THF の注入 照射終了直前に，―２０℃ に冷却した第１ 反応器に０． １mol/L LiAlH４/THF を注入す する。 １ １ １ １ ３―５）生成した［ C］ヨウ化メチルを［ C］コ る。 CO２ の回収 ４―６）［１１C］ リン合成ユニットに供給する。 CO２ を含むターゲットガスを回収 ［１１C］ ４）製造手順 し， ０． １mol/L LiAlH４/THF 溶液中に［１１C］ ４―１）合成ユニットの準備 CO２ を捕集する。 アスカライト管にアスカライトと五酸化 ４―７）合成の開始 リンを充填する。V バイアルにヨウ化水素 回収終了後，合成プログラムをスタート 酸を注入する。合成ユニットの所定の位置 させ，上記製造方法の項に記した方法に従 に第１反応器，アスカライト管，V バイア って［１１C］ヨウ化メチルを合成する。 ４―８）［１１C］ヨウ化メチルの供給 ルを取り付ける。 合成終了後， ［１１C］コリン合成ユニット ４―２）合成ユニットの確認 合成ユニットのヨウ化メチル供給配管， に［１１C］ヨウ化メチルを供給する。 ５．［１１C］コリンの製造方法及び手順 １）製造に使用する装置 製造者名：○○○○○○株式会社 型式：１１C 多目的合成装置 ２）各ロットに使用する試薬類 （ １３８ ） コリン合成ユニット Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 357 ［１１C］コリン注射液の各ロットは以下の試薬類を用いて製造する。 ＊ １）ここに示す放射能量より高い放射能量を用いて合成を行う場合には，［１１C］ ヨウ化メチルの放射能量の みを変更し，他のものに関しては，変更しないこと。 ３）製造方法 ４―４）試薬の準備 ３―１）ヨウ化メチル合成ユニットより［１１C］ 所定の薬液リザーバーにエタノール（１０ １ １ ヨウ化メチルを合成し，［ C］コリン合成 mL），注射用水（１０mL），生理食塩液（５∼ １ １ ユニットに不活性気流下の［ C］ヨウ化メ １０mL）を注入する。 ４―５）製品バイアルの取り付け チルを導入する。 ３―２）ジメチルアミノエタノールを注入した 製品バイアルを所定の位置にセットする。 １ １ Sep-Pak Plus C１ ８に不活性気流下で［ C］ ４―６）ヨウ化メチル合成と回収 ヨウ化メチルを通し，反応させる。 ヨウ化メチル合成ユニットとコリン合成 ユニットの準備ができたら， ［１１C］ヨウ化 ３―３）未反応の試薬をエタノール，注射用水 メチルの合成を開始し， ［１１C］コリン合成 で洗浄し，除去する。 ３―４）洗浄後，生理食塩液でカートリッジカ ユニットに回収する。 ラムから目的物を 溶 出 し，０． ２２ µ m の メ ４―７）合成の開始 ンブレンフィルタを通して注射用製剤とす 回収終了後，上記製造方法の項で記した 方法に従って［１１C］コリンを合成する。 る。 ４―８）［１１C］コリンの回収 合成終了後， ［１１C］コリン溶液は窒素ガ ４）製造手順 ス圧により０． ２２ µ m のメンブレンフィル ４―１）［１１C］コリン合成ユニットの準備 合成ユニットの流路を消毒用エタノール タを通して，製品バイアル中に回収する。 と注射用水で洗浄する。洗浄後，乾熱滅菌 ５）品質検査 処理をした薬液リザーバー，三方活栓，ヨ 上記製品の規格及び試験方法の項に記した方 ウ化メチル供給配管を取り付ける。 ４―２）合成原料の準備 法に従って品質検査を行う。 ジメチルアミノエ タ ノ ー ル（１ ００ µ L） を Sep-Pak Plus C１８に注入する。 ６）合成終了後の手順 ４―３）Sep-Pak Plus C１８，精製カラムの取り 付け ６―１）合成装置の再利用部品以外の消耗品と 原材料は全て単回使用とし，適切に廃棄す Sep-Pak Plus C１ ８，アクセル CM カート リッジカラムの順に接続し，合成ユニット る。 ６―２）合成終了後の後処理は取扱説明書に従 う。 の所定の位置に取り付ける。 （ １３９ ） 358 RADIOISOTOPES ６． 製品の保管条件，有効期間 Vol． ５ ８，No． ６ るので，患者の状態を十分に観察しながら慎 用時調製し，保存は行わない。 重に投与すること。 ・妊婦，授乳婦等への投与 ７． 用法・用量並びに使用上の注意または取扱 妊婦または妊娠している可能性のある婦人 いの注意 及び授乳中の婦人には，原則として投与しな １）用法・用量 いことが望ましい。診断上の有益性が被ばく ２D収 集 で は２ ４０∼９００MBq （４∼１ ５MBq/ による不利益を上回ると判断される場合のみ kg 体重），約５分後より１回撮影するか，ま 慎重に投与すること。 たは直後より連続撮影する。全身スキャンも ・小児への投与 有用である。３D 収集の場合は適宜投与量を 小児等に対する安全性は確立していない 減らす。腹部や骨盤部を撮影するときは，腸 （現在までのところ，十分な臨床成績が得ら 管や尿中の放射能を下げるために，空腹時に れていない）。診断上の有益性が被ばくによ 検査を行うことが望ましい。更に，正常腸管 る不利益を上回ると判断される場合のみ慎重 や尿と腫瘍集積との鑑別のために，時間をお に投与すること。 いて（たとえば２０分後に）再撮影して分布 ２―２）取扱いの注意 の変化を見る方法や，連続撮影して時間経過 ［１１C］コリン注射液による被ばくの防止・ を見る方法も有効である。測定原理等の詳細 軽減のため，放射線障害防止法，医療法，１１C は臨床編を参照すること。 多目的合成装置ヨウ化メチル，コリン取扱説 明書等に則り，取り扱うこと。 ２）使用上の注意または取扱いの注意 ２―１）使用上の注意 ８． 定期的/変更時の再バリデーション ・一般的注意 １）製造設備 診断上の有益性が被ばくによる不利益を上 回ると判断される場合にのみ投与することと a．定期的な再バリデーション 製造管理，品質管理に用いる機器のうち， し，投与量は最小限度にとどめること。 校正を必要とする機器について，定期的に校 ・高齢者への投与 正を実施し，異常や経時変動がないこと，基 一般に高齢者では生理的機能が低下してい b．変更時の再バリデーション 準内であることを確認する。 ロット連続で試験を実施し，適正であること 製造・品質試験設備の更新，補修，改造な を確認した後，臨床に再使用することとする。 どを実施し，対象設備が PET 薬剤の品質に また，変更に関わる記録を「製品標準書」に 重大な影響を及ぼす可能性のある場合は，影 ファイリングすること。 響する可能性のある品質因子について最低３ （ １４０ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 359 ２）製造プロセス 温度・時間など） ，製造に用いる原材料の規 a．定期的な再バリデーション（日常的なバ 格，メーカー，製造工程そのものの変更など リデーション） があり，その変更が PET 薬剤の品質に重大 製造作業に用いる製造記録などにおいて， な影響を及ぼす可能性のある場合は，影響す 定められた手順，基準に従って製造工程管理 る可能性のある品質因子について最低３ロッ を実施する。基準に従った結果を与えたロッ ト連続で試験を実施し，適正であることを確 トのみを臨床に供する。 認した後，臨床に再使用することとする。ま b．変更時の再バリデーション た，変更に関わる記録を「製品標準書」にフ 製造工程において，そのパラメータ（設定 ァイリングすること。 ３）品質 を用いた試験を最低３ロット連続で実施し， a．定期的再バリデーション 変更前と同等の結果を得られることを確認し 定期的に実施日を設定して（１年に１回以 た後変更すること。また，変更に関わる記録 上）回顧的バリデーションを行う。実施法は， を「製品標準書」にファイリングすること。 回顧的バリデーション実施時の直前１ ０製造 c．定期的な品質試験の実施 分について品質試験（検定）項目の平均，分 一部の品質試験項目については，その品質 散を求め，過去の蓄積データとの比較により， 因子が比較的変動しにくいのに対して，試験 分散が大きくなっていないか，平均値に傾向 自体の困難さや，試験実施による試験者（検 的な変動がないかを確認し，変動が認められ 定者）の被ばくによる不利益を考慮して，定 た場合は調査対応する。 期的な実施としている。これら試験項目につ b．変更時の再バリデーション いては以下の表に基づいて，定期的な試験を 品質試験法（検定法）そのものや，試験に 実施し，基準内であることを確認する。あわ 用いる機器，試薬の規格，メーカーなど品質 せて過去の試験結果と照らし合わせて，変動 試験の結果に重大な影響を及ぼす可能性のあ 傾向がないことを確認する。 る変更を実施した場合は，実際の PET 薬剤 （ １４１ ） 360 RADIOISOTOPES 添付書類 Vol． ５ ８，No． ６ キンググループ， 「ポジトロン核医学利用 １．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ 専門委員会が成熟技術として認定した放射 ジトロン核医学利用専門委員会，ポジトロ 性薬剤の基準（２ ００９年改定）」に関する参 ２９１-442 考 資 料，RADIOISOTOPES ，５８， ン核医学利用専門委員会が成熟技術として （２００９） 認定した放射性薬剤の基準（２ ００９年改定）， ２２１-２４５（２００９） RADIOISOTOPES ， ５ ８， ４．日本核医学会，院内製造された FDG を ２．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ 用いて PET 検査を行うためのガイドライ ジトロン核医学利用専門委員会核薬学ワー ン（第２版），平成１７年１０月，核医学， ４ ２ （２００５） キンググループ， 「ポジトロン核医学利用 専門委員会が成熟技術として認定した放射 ５．平成１６年度厚生労働省科学研究費補助金 性薬剤の基準（２ ００９年改定）」に関する解 医療技術評価総合研究事業 PET 検査施設 ２４７-２８９（２００９） 説，RADIOISOTOPES ， ５ ８， における放射線安全の確保に関する研究班 ３．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ 編，FDG―PET 検査における安全確保に関 ジトロン核医学利用専門委員会核薬学ワー するガイドライン（２００５） （７） フッ化ナトリウム（１８F）注射液 製品標準書 １． 薬剤の名称，成分 １）名称 フッ化ナトリウム（１８F）注射液（［１８F］NaF 注射液） ２）成分 ２． 合成装置の医療機器承認番号 ○○○○○○社製 フッ化ナトリウム合成装置○○○○ （ １４２ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 ３． 原材料及び製品の規格及び試験方法 １）原材料の規格及び試験方法 a．フッ化物（１８F）イオンの製造に使用するターゲット水（出発物質）並びにサイクロトロン 【ターゲット水（出発物質）】 ＊ １）ターゲット水は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 【フッ化物（１８F）イオンの製造に使用するサイクロトロン】 製造者名：○○○○○○株式会社 型式：○○○○ b．製剤に含まれる他の成分 ［１８F］フッ化ナトリウム注射液の調製に以下の薬品を添加する。 ＊ １）原材料は，肉眼により異常のないことを確認する。 （ １４３ ） 361 362 RADIOISOTOPES c．合成に使用する試薬，カラム，消耗品，交換部品，ガス ＊ １）原材料は全て，肉眼により異常のないことを確認する。 ＊ ２）イオン交換樹脂は Waters 社（Sep-Pak Plus Accell Plus QMA）を用いることができる。 ＊ ３）滅菌用フィルタは MILLIPORE 社（Millex-GS Vented）を用いることができる。 ＊ ４）製品バイアルの排気用フィルタは MILLIPORE 社（Millex-GS）を用いることができる。 ＊ ５）製品バイアルは，日本薬局方に従って滅菌処理を行ったものを用いる。 ２）製品の規格及び試験方法 ２―１）製品の規格及び試験頻度 （ １４４ ） Vol． ５ ８，No． ６ Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 363 ＊ １）頻度 ・初めて合成を行うとき，長期間使用しなかった後，製造工程・設備・装置を変更した場合，作業従事者 を変更した場合（例えば，新しい作業者の参入）には，全ての検定を実施し，３ロット連続して適合し ていることを確認すること。 ・毎合成後：毎回の合成後，検定を実施する。 ・１回/年以上：１年に１回以上の頻度で，定期的に検定を実施する。 ・毎合成後（事後）：使用開始前に，３ロット連続した検定において適合するとき，これ以降の検定を事 後検定とする。ただし，不適合が生じた場合，その要因を排除し，３ロット連続した検定において適合 すること。 ２―２）製品の試験方法 ＊ １）ガンマ線測定法 ［１８F］ NaF 薬剤の放射能あるいはガンマ線スペクトルの測定は，あらかじめ標準線源によって校正された ガンマ線スペクトロメータ，井戸型シンチレーション計数装置または井戸型電離箱式キャリブレータ（また はキュリーメータ）により行うものとし，その方法は「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として 認定した放射性薬剤の基準（２ ０ ０ ９年改定） 」 のⅢ．一般試験法 ４ガンマ線測定法に準じる。 （ １４５ ） 364 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ＊ ２）エンドトキシン試験法 比濁法によるエンドトキシン測定装置として，和光純薬工業「トキシノメーター」を用いることができる。 また比色法によるエンドトキシン測定装置として，生化学工業「ウェルリーダーSK６ ０ ３」を用いることがで きる。 ＊ ３）血液培養システム 血液培養システムによる無菌試験法は，「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放 射性薬剤の基準（２ ０ ０ ９年改定） 」 のⅢ．一般試験法 １ １無菌試験法に準じて行う。 血液培養システムによる無菌試験法では，細菌の代謝産物であるガス状化合物によって生じる培養ボトル の内圧上昇を，培養ボトルと細い針で接続されたグロスシグナルへの培養液の流入を観察し，試料中の細菌 の有無を判定する。 本法には，オクソイド社血液培養システム「シグナル」を用いることができる。 ＊ ４）pH 試験紙 pH 試験紙には，Whatman 社「Type CF」及び相当品を用いることができる。 ＊ ５）ラジオ液体クロマトグラフ法 カラムとしてダイオネクス社「IonPak AS１ ４４×２ ５ ０mm」及び「IonPak AG１ ４４×５ ０mm」を用い，移 動相として３． ５mmol/L Na２CO３，１． ０mmol/L NaHCO３，流量１． ２mL/分の条件で測定したとき，１８F―フッ 化物イオンの保持時間は３． ０分前後である。 ＊ ６）ガスクロマトグラフ法 水素イオン化検出器を備えたガスクロマトグラフ法にて測定する。カラムとして島津製作所「TSG-１１ ５％ SHINCARBON A６ ０/８ ０３． ２×３１ ０ ０mm」を用い，カラム温度９０℃，インジェクタ温度１ ８ ０℃，FID 温度 １ ８ ０℃，キャリアガス N２７ ０kPa の条件で測定したときエタノールの保持時間は４． １分前後である。 ４．［１８F］フッ化ナトリウムの製造方法及び手順 １）製造に使用する装置 製造者名：○○○○○○株式会社 型式：フッ化ナトリウム合成装置○○○○ ２）各ロットに使用する試薬類 ［１８F］フッ化ナトリウムは以下の試薬類を用いて製造される。 ＊ １）ここに示す放射能量より高い放射能量を用いて合成を行う場合には，［１８F］ フッ化ナトリウムの放射能 量のみを変更し，他のものに関しては，変更しないこと。 （ １４６ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 365 ムを合成する。合成終了後， ［１８F］フッ化 ３）製造方法 ３―１）［１８O］H２O を含むターゲット水に陽子を １ ８ ナトリウム溶液は窒素ガス圧により０． ２２ µ m のメンブレンフィルタを通して，滅菌 １ ８ （p，n） F の 核 反 応 に よ り 照射して O １ ８ ［ F］フッ素イオンを製する。 バイアル中に回収する。 ３―２）回収液をイオン交換樹脂に通して［１８F］ フッ素イオンを保持させ，不純成分を ５）品質検査 通過させる。 上記製品の規格及び試験方法の項に記した方 ３―３）イオン交換樹脂を注射用水で洗浄し， 法に従って品質検査を行う。 残留する不純成分を洗い流す。 ３５％ 炭酸水素ナトリウムに ３―４）洗浄後，０． ６）合成終了後の手順 ６―１）合成装置の再利用部品以外の消耗品と よりイオン交換カートリッジに保持さ １ ８ ２２ れた［ F］フッ素イオンを溶出し，０． 原材料は全て単回の使用とし，適切に µ m のメンブレンフィルタを通して注 廃棄する。 ６―２）合成終了後の後処理は取扱説明書に従 射用製剤とする。 う。 ４）製造手順 ４―１）ディスポーザブル部品の準備 ５． 製品の保管条件，有効期間 合成に使用する一日ごとの合成ユニット， 用時調製し，保存は行わない。 試薬， カラム， 消耗品， 再利用部品を準備する。 イオン交換カートリッジは消毒用エタノ ６． 用法・用量並びに使用上の注意または取扱 ール，注射用水，７％ 炭酸水素ナトリウム いの注意 水溶液，注射用水の順に洗浄する。 １）用法・用量 ４―２）合成装置の準備 １５０∼３００MBq（２． ５∼５MBq/kg 体 重）を 合成装置の所定の位置に合成ユニット， 試薬，カラム，消耗品，廃液バイアル，製 経静脈投与する。測定原理等の詳細は臨床編を 参照すること。 品バイアル，ターゲット回収ラインを取り 付ける。 ２）使用上の注意または取扱いの注意 ４―３）ターゲット水の準備 ２―１）使用上の注意 ［１８O］H２O をターゲットボックスへ充填 する。 ・一般的注意 診断上の有益性が被ばくによる不利益を上 １ ８ ４―４）［ F］フッ素イオンの製造 １ ８ 回ると判断される場合にのみ投与することと １ ８ １ ８ （p，n） F ［ O］H２Oに陽子を照射して， O の核反応により， ［１８F］フッ素イオンを製 する。 し，投与量は最小限度にとどめること。 ・高齢者への投与 一般に高齢者では生理的機能が低下してい １ ８ ４―５）［ F］フッ化物イオン回収と合成 るので，患者の状態を十分に観察しながら慎 コンピュータの回収開始ボタンを押し， ［１８F］フッ素イオンを含むターゲット水を 重に投与すること。 ・妊婦，授乳婦等への投与 回収する。回収終了後，合成開始ボタンを 妊婦または妊娠している可能性のある婦人 押す。以後，上記製造方法の項に記した方 及び授乳中の婦人には，原則として投与しな １ ８ 法に従って自動的に［ F］フッ化ナトリウ （ １４７ ） いことが望ましいが，診断上の有益性が被ば 366 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ くによる不利益を上回ると判断される場合の 法，フッ化ナトリウム合成装置○○○○取扱説 み慎重に投与すること。 明書等に則り，取り扱うこと。 ・小児への投与 小児等に対する安全性は確立していない ７． 定期的/変更時の再バリデーション （現在までのところ，十分な臨床成績が得ら れていない） 。診断上の有益性が被ばくによ る不利益を上回ると判断される場合のみ慎重 １）製造設備 a．定期的な再バリデーション 製造管理，品質管理に用いる機器のうち， に投与すること。 校正を必要とする機器について，定期的に校 ２―２）取扱いの注意 正を実施し，異常や経時変動がないこと，基 １ ８ ［ F］フッ化ナトリウム注射液による被ばく 準内であることを確認する。 の防止・軽減のため，放射線障害防止法，医療 b．変更時の再バリデーション ロット連続で試験を実施し，適正であること 製造・品質試験設備の更新，補修，改造な を確認した後，臨床に再使用することとする。 どを実施し，対象設備が PET 薬剤の品質に また，変更に関わる記録を「製品標準書」に 重大な影響を及ぼす可能性のある場合は，影 ファイリングすること。 響する可能性のある品質因子について最低３ ２）製造プロセス 温度・時間など） ，製造に用いる原材料の規 a．定期的な再バリデーション（日常的なバ 格，メーカー，製造工程そのものの変更など リデーション） があり，その変更が PET 薬剤の品質に重大 製造作業に用いる製造記録などにおいて， な影響を及ぼす可能性のある場合は，影響す 定められた手順，基準に従って製造工程管理 る可能性のある品質因子について最低３ロッ を実施する。基準に従った結果を与えたロッ ト連続で試験を実施し，適正であることを確 トのみを臨床に供する。 認した後，臨床に再使用することとする。ま b．変更時の再バリデーション た，変更に関わる記録を「製品標準書」にフ 製造工程において，そのパラメータ（設定 （ １４８ ） ァイリングすること。 Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 367 ３）品質 を用いた試験を最低３ロット連続で実施し， a．定期的再バリデーション 変更前と同等の結果を得られることを確認し 定期的に実施日を設定して（１年に１回以 た後変更すること。また，変更に関わる記録 上）回顧的バリデーションを行う。実施法は， を「製品標準書」にファイリングすること。 回顧的バリデーション実施時の直前１ ０製造 c．定期的な品質試験の実施 分について品質試験（検定）項目の平均，分 一部の品質試験項目については，その品質 散を求め，過去の蓄積データとの比較により， 因子が比較的変動しにくいのに対して，試験 分散が大きくなっていないか，平均値に傾向 自体の困難さや，試験実施による試験者（検 的な変動がないかを確認し，変動が認められ 定者）の被ばくによる不利益を考慮して，定 た場合は調査対応する。 期的な実施としている。これら試験項目につ b．変更時の再バリデーション いては以下の表に基づいて，定期的な試験を 品質試験法（検定法）そのものや，試験に 実施し，基準内であることを確認する。あわ 用いる機器，試薬の規格，メーカーなど品質 せて過去の試験結果と照らし合わせて，変動 試験の結果に重大な影響を及ぼす可能性のあ 傾向がないことを確認する。 る変更を実施した場合は，実際の PET 薬剤 添付書類 キンググループ， 「ポジトロン核医学利用 １．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ 専門委員会が成熟技術として認定した放射 ジトロン核医学利用専門委員会，ポジトロ 性薬剤の基準（２ ００９年改定）」に関する参 ン核医学利用専門委員会が成熟技術として ２９１４ -４ ２ （２ ０ ０ ９） 考資料，RADIOISOTOPES， ５ ８， 認定した放射性薬剤の基準（２ ００９年改定） ， ４．日本核医学会，院内製造された FDG を ２２１-２４５（２００９） RADIOISOTOPES ， ５ ８， 用いて PET 検査を行うためのガイドライ ２．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ ン（第２版），平成１７年１０月，核医学， ４ ２ （２００５） ジトロン核医学利用専門委員会核薬学ワー キンググループ， 「ポジトロン核医学利用 ５．平成１６年度厚生労働省科学研究費補助金 専門委員会が成熟技術として認定した放射 医療技術評価総合研究事業 PET 検査施設 性薬剤の基準（２ ００９年改定）」に関する解 における放射線安全の確保に関する研究班 ２４７-２８９（２００９） 説，RADIOISOTOPES ， ５ ８， 編，FDG―PET 検査における安全確保に関 ３．日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポ ジトロン核医学利用専門委員会核薬学ワー （８） フルマゼニル（１１C）注射液 製品標準書 １． 薬剤の名称，成分 １）名称 フルマゼニル（１１C）注射液 ２）成分 （ １４９ ） するガイドライン（２００５） 368 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ２． 合成装置 ○○○○○○社製 １ １ C 多目的合成装置 ３． 原料及び製品の規格及び試験方法 １）原材料の規格及び試験方法 a．有機化合物（主な原料） ＊ １）Desmethyl flumazenil は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 b．［１１C］二酸化炭素（１１CO２）の製造に使用するターゲットガス（出発物質）並びにサイクロトロン 【ターゲットガス（出発物質）】 ＊ １）ターゲットガスは受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 （ １５０ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 369 【［１１C］二酸化炭素（１１CO２）の製造に使用するサイクロトロン】 製造者名：○○○○○○株式会社 型式：○○○○ c．製剤に含まれる他の成分 ［１１C］フルマゼニル注射液の調製に以下の薬品を添加する。 ＊ １）試薬は受け入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）原材料は，肉眼により異常のないことを確認する。 d．［１１C］ヨウ化メチル，［１１C］メチルトリフレートの合成に使用する試薬，消耗品，交換部品 ［１１C］ヨウ化メチル，［１１C］メチルトリフレートの合成（液相法） ＊ １）試薬，消耗品，交換部品は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）試薬，消耗品，交換部品は全て，肉眼により異常のないことを確認する。試薬の取り扱いは排気装置 を備えたドラフト内で行い，試薬の飛散，吸引等に注意して作業すること。使用する器具及びガラス管は 十分に乾燥したものを使用する。 ＊ ３）１． ０mol/L LiAlH４/THF を THF 溶液にて０． １mol/L に希釈して使用する。０． １mol/L は ABX 社を用いることもできる。 （ １５１ ） LiAlH４/THF 370 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ e．［１１C］フルマゼニル合成に使用する試薬，消耗品，交換部品 e―１．［１１C］ヨウ化メチル法による［１１C］フルマゼニル合成 ＊ １）消耗品，交換部品は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）原材料は全て，肉眼により異常のないことを確認する。試薬の取り扱いは排気装置を備えたドラフト 内で行い，試薬の飛散，吸引等に注意して作業すること。使用する器具及びガラス管は十分に乾燥したも のを使用する。 ＊ ３）滅菌用フィルタは MILLIPORE 社（Millex-GS）を用いることができる。 ＊ ４）製品バイアルの排気用フィルタは MILLIPORE 社（Dualex）を用いることができる。 ＊ ５）製品バイアルなどのガラス類は，日本薬局方に従って滅菌処理を行ったものを用いる。 （ １５２ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 371 e―２．［１１C］メチルトリフレート法による［１１C］フルマゼニル合成 ＊ １）消耗品，交換部品は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 ＊ ２）原材料は全て，肉眼により異常のないことを確認する。試薬の取り扱いは排気装置を備えたドラフト 内で行い，試薬の飛散，吸引等に注意して作業すること。使用する器具及びガラス管は十分に乾燥したも のを使用する。 ＊ ３）滅菌用フィルタは MILLIPORE 社（Millex-GS）を用いることができる。 ＊ ４）製品バイアルの排気用フィルタは MILLIPORE 社（Dualex）を用いることができる。 ＊ ５）製品バイアルなどのガラス類は，日本薬局方に従って滅菌処理を行ったものを用いる。 f．標準物質 以下の化合物を［１１C］フルマゼニル注射液の品質管理用として用いる。 ＊ １）各標準物質は受入れ基準を満たした相当品を用いることができる。 （ １５３ ） 372 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ２）製品の規格及び試験方法 ２―１）製品の規格及び試験頻度 ＊ １）頻度 ・初めて合成を行うとき，長期間使用しなかった後，製造工程・設備・装置を変更した場合，作業従事者 を変更した場合（たとえば，新しい作業者の参入）には，全ての検定を実施し，３ロット連続して適合 していることを確認する。 ・毎合成後：毎回の合成後，検定を実施する。 ・１回/年以上：１年に１回以上の頻度で，定期的に検定を実施する。 ・毎合成後（事後） ：使用開始前に，３ロット連続した検定において適合するとき，これ以降の検定を事 後検定とする。ただし，不適合が生じた場合，その要因を排除し，３ロット連続した検定において適合 することを確認する。 （ １５４ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 373 ２―２）製品の試験方法 ＊ １）ガンマ線測定法 ［１１C］ フルマゼニル薬剤の放射能あるいはガンマ線スペクトルの測定は，あらかじめ標準線源によって 校正されたガンマ線スペクトロメータ，井戸型シンチレーション計数装置または井戸型電離箱式キャリブ レータ（またはキュリーメータ）により行うものとし，その方法は「ポジトロン核医学利用専門委員会が 成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２ ０ ０ ９年改定） 」 のⅢ．一般試験法 ４ ガンマ線測定法に準じ る。 ＊ ２）比放射能測定法 ［１１C］ フルマゼニル薬剤の一定量を精密に量り，放射能をガンマ線測定法＊１）に従って定量する。紫外吸 光度検出器を用いる液体クロマトグラフ法によりフルマゼニル標準液について検量線を作成する。［１１C］ フルマゼニル薬剤の一定量について同様な試験を行い，検量線より［１１C］ フルマゼニル薬剤のフルマゼニ ルの量を求め，比放射能を算出する。液体クロマトグラフ法において，カラムとして日本分光製の Finepak SIL C-１ ８S（内径４． ６mm×長さ１ ５ ０mm）を用い，移動相としてアセトニトリル/０． １mol/L 酢酸アンモ ニウム/酢酸混液（２ ５ ０：２ ５ ０：１）を用い，流量２mL/min，UV 波長２ ５ ４nm の条件で測定したときの原 料（Desmethyl flumazenil）の保持時間は１． ２分，［１１C］ フルマゼニルの保持時間は１． ５分前後である。 （ １５５ ） 374 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ＊ ３）エンドトキシン試験法 比濁法によるエンドトキシン測定装置として，和光純薬工業「トキシノメーター」を用いることができ る。また比色法によるエンドトキシン測定装置として，生化学工業「ウェルリーダー SK６ ０ ３」を用いる ことができる。 ＊ ４）血液培養システム 血液培養法による無菌試験法は，「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性 薬剤の基準（２ ０ ０ ９年改定） 」 のⅢ．一般試験法 １ １無菌試験法に準じて行う。 血液培養システムによる試験法では，細菌の代謝物であるガス状化合物によって生じる培養ボトルの内 圧上昇を，溶液ボトルと細い針で接続されたグロスシグナルへの培養液の流入を観察し，試料中の細菌の 有無を判定する。 本法にはオクソイド社血液培養システム「シグナル」を用いることができる。 ＊ ５）pH 試験紙 pH 試験紙には，Whatman 社「Type CF」及び相当品を用いることができる。 ＊ ６）ラジオ液体クロマトグラフ法 Finepak SIL C-１ ８S（日本分光 内径４． ６mm×長さ１ ５ ０mm）のカラムを使用し，アセトニトリル/ ０． １mol/L 酢酸アンモニウム/酢酸混液（２ ５ ０：２ ５ ０：１）を溶離液として流量２mL/min で溶出したとき， ［１１C］ フルマゼニルの保持時間は１． ５分前後である。 ＊ ７）ガスクロマトグラフ法 水素炎イオン化検出器（FID）を備えたガスクロマトグラフ法にて測定する。カラムとして TSG-１１ ５％ SHINCARBON A６ ０/８ ０３． ２×３１ ０ ０mm（島津製作所）を用い，カラム温度９０℃，インジェクタ温度１８ ０ ℃，FID 温度１ ８ ０℃，キャリア窒素ガス７ ０kPa の条件で測定したときのエタノール，アセトニトリルの 保持時間はそれぞれ４． １分，６． ７分前後である。 ４．［１１C］ヨウ化メチル，［１１C］メチルトリフレートの製造方法及び手順 １）製造に使用する装置 製造者名：○○○○株式会社 型式：１１C 多目的合成装置 ヨウ化メチル合成ユニット ２）各ロットに使用する試薬類 ［１１C］ヨウ化メチル，［１１C］メチルトリフレートは以下の試薬類を用いて製造する。 ＊ １）ここに示す放射能量より高い放射能量を用いて合成を行う場合には，［１１C］ CO２ の放射能量のみを変更 し，他のものに関しては，変更しないこと。 （ １５６ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 ３）製造方法 375 ４―３）合成前準備 ２∼０． ５％ の酸素を添加した高純度 ３―１）０． パーソナルコンピュータより第１反 （p，α） C 窒素ガスに陽子を照射して N 応器，第２反応器，アスカライト管の １ ４ １ １ １ １ CO２ を製する。 の核反応により［ C］ フローテスト，リークテスト，パージ CO２ を含むターゲットガスを０． １ ３―２）［１１C］ mol/L LiAlH４/THF 溶液中に吹き込み， 還元する。 を実施する。 CO２ の製造 ４―４）［１１C］ ０． ２∼０． ５％ の酸素を添加した高 純 ３―３）THF 溶媒を窒素気流下で加熱し，蒸発 （p， 度 窒 素 ガ ス に 陽 子 を 照 射 し て１４N させて除く。冷却後，ヨウ化水素酸を １ １ α） C の 核 反 応 に よ り［１１C］ CO２ を 製 加え，［１１C］メタノールを生成する。 する。 １ １ ３―４）［ C］メタノールを加熱し，ヨウ化水素 １ １ 酸と反応させて［ C］ヨウ化メチルを 生成する。 ４―５）LiAlH４/THF の注入 照射終了直前に，−２ ０℃ に冷却した 第１反応器に０． １mol/L １ １ ３―５）生 成 し た［ C］ヨ ウ 化 メ チ ル は Desmethyl flumazenil を溶解した N ，N ―ジ メチルホルムアミド（DMF）溶液に供 １ １ 給する。または， ［ C］ヨウ化メチルを １ １ 更に AgOTf カラムに通して［ C］メチ ル ト リ フ レ ー ト と し，Desmethyl flumazenil を溶解したアセトン溶液に LiAlH４/THF を注入する。 CO２ の回収 ４―６）［１１C］ CO２ を含むターゲットガスを回 ［１１C］ 収し， ０． １mol/L LiAlH４/THF 溶液中に CO２ を捕集する。 ［１１C］ ４―７）合成の開始 回収終了後，合成プログラムをスタ ートさせ，上記製造方法の項に記した 供給する。 方法に従って［１１C］ヨウ化メチルを合 ４）製造手順 成する。または，［１１C］ヨウ化メチルを ４―１）合成ユニットの準備 更に AgOTf カラムに通して［１１C］メチ アスカライト管にアスカライトと五 酸化リンを充填する。V バイアルにヨ ウ化水素酸を注入する。合成ユニット ルトリフレートに変換する。 ４―８）［１１C］ヨウ化メチル，［１１C］メチルトリフ レートの供給 の所定の位置に第１反応器，第２反応 合成終了後，合成ユニット内の Des- 器，アスカライト管，V バイアルを取 methyl flumazenil を溶解した DMF 溶 り付ける。 液に供給する。または， ［１１C］ヨウ化メ ４―２）合成ユニットの確認 チ ル を 更 に AgOTf カ ラ ム に 通 し て 合成ユニットのヨウ化メチル供給配 ［１１C］メ チ ル ト リ フ レ ー ト と し，Des- 管またはメチルトリフレート供給配管， methyl flumazenil を溶解したアセトン ターゲットガス回収ライン，Waste ラ 溶液に供給する。 インの確認を行う。 ５．［１１C］フルマゼニルの製造方法及び手順 １）製造に使用する装置 製造者名：○○○○株式会社 型式：１１C 多目的合成装置 ヨウ化メチル合成ユニット，濃縮ユニット （ １５７ ） 376 RADIOISOTOPES Vol． ５ ８，No． ６ ２）各ロットに使用する試薬類 ［１１C］フルマゼニル注射液の各ロットは以下の試薬類を用いて製造する。 ２―１）［１１C］ヨウ化メチル法 ＊ １）ここに示す放射能量より高い放射能量を用いて合成を行う場合には，［１１C］ ヨウ化メチルの放射能量の みを変更し，他のものに関しては，変更しないこと。 ＊ ２）Desmethyl flumazenil（１mg）を DMF 溶液１mL に溶解して調製する。１回の合成で０． ４mL 使用する。 ２―２）［１１C］メチルトリフレート法 ＊ １）ここに示す放射能量より高い放射能量を用いて合成を行う場合には，［１１C］ メチルトリフレートの放射 能量のみを変更し，他のものに関しては，変更しないこと。 ＊ ２）Desmethyl flumazenil（０． ５mg）を０． ２mol/L 水酸化ナトリウム溶液５ µ L を含む DMF 溶液１mL に 溶解して調製する。１回の合成で０． ２ ５mL 使用する。 ３）製造方法は次のいずれかによる。 mol/L 水酸化ナトリウム溶液を加えた反応 １ １ 器に窒素気流下の［１１C］メチルトリフレー ３―１）［ C］ヨウ化メチル法 Desmethyl flumazenil/DMF 溶液に NaH トを通し，反応させる。反応後，反応液を の DMF 溶液を加えた反応器に窒素気流下 HPLC に導入し，分離精製する。分離精製 の［１１C］ヨウ化メチルを通し，反応させる。 後，濃縮ユニットで溶媒の除去を行い，残 反応後，反応液を HPLC に導 入 し，分 離 渣を生理食塩液に溶かし，０． ２２ µ m のメ 精製する。分離精製後，濃縮ユニットで溶 ンブレンフィルタを通して注射用製剤とす 媒の除去を行い，残渣を生理食塩液に溶か る。 し， ０． ２２ µ m のメンブレンフィルタを通し て注射用製剤とする。 ４）製造手順は次のいずれかによる。 １ １ ４―１）［１１C］ヨウ化メチル法 ３―２）［ C］メチルトリフレート法 Desmethyl flumazenil/アセトン溶液に０． ２ （ １５８ ） ①合成ユニットの準備 Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 第２反応器，V バイアルを所定の位置に 377 ②合成ユニットの確認 取り付ける。 合成ユニットのメチルトリフレート供給 ②合成ユニットの確認 配管，反応液移送ライン，Waste ラ イ ン 合成ユニットのヨウ化メチル供給配管， の確認を行う。 反応液移送ライン，Waste ラインの確認 ③濃縮ユニットの準備 を行う。 濃縮フラスコにアスコルビン酸注射液 ③濃縮ユニットの準備 ０． １mL を注入し，所定の位置に取り付け ０ る。界面活性剤５ µ L を含む生理食塩液１ 濃縮フラスコにアスコルビン酸注射液 ０． １mL を注入し，所定の位置に取り付け mL を注入したバイアルを取り付ける。 ０ る。界面活性剤５ µ L を含む生理食塩液１ ④HPLC の準備 mL を注入したバイアルを取り付ける。 分取条件の設定，分取溶媒の確認，分取 ④HPLC の準備 カラムのコンディショニングを行う。 分取条件の設定，分取溶媒の確認，分取 ⑤液体窒素の準備 カラムのコンディショニングを行う。 デュワー瓶に液体窒素を注入し，真空ト ⑤液体窒素の準備 ラップを液体窒素に浸す。 デュワー瓶に液体窒素を注入し，真空ト ⑥製品バイアルの取り付け ラップを液体窒素に浸す。 製品バイアルを所定の位置に取り付ける。 ⑥製品バイアルの取り付け ⑦合成原料 製品バイアルを所定の位置に取り付ける。 Desmethyl ⑦合成原料 flumazenil のアセトン溶液 ０． ２５mL に，０． ２mol/L 水酸化ナトリウム Desmethyl flumazenil の DMF 溶液０． ４ 溶液５ µ L を加え，反応容器に導入する。 mL に NaH の DMF 溶 液０． ５ µ L を 加 え， ⑧［１１C］メチルトリフレートの合成と回収 ［１１C］メチルトリフレートを合成し，Des- −２０℃ に冷却された反応容器に導入する。 ⑧［１１C］ヨウ化メチルの合成と回収 methyl ［１１C］ヨウ化メチルを合成し，Desmethyl flumazenil を溶解したアセトン溶 液に捕集する。 flumazenil を溶解した DMF 溶液に捕集す ⑨合成の開始 る。 回収終了後，上記製造方法の項で記した 方法に従って［１１C］フルマゼニルを合成す ⑨合成の開始 る。 回収終了後，上記製造方法の項で記した １ １ ⑩［１１C］フルマゼニルの回収 方法に従って［ C］フルマゼニルを合成す 合成終了後， ［１１C］フルマゼニル溶液は る。 窒素ガス圧により０． ２２ µ m のメンブレン ⑩［１１C］フルマゼニルの回収 合成終了後，［１１C］フルマゼニル溶液は フィルタを通して，製品バイアル中に回収 窒素ガス圧により０． ２２ µ m のメンブレン する。 フィルタを通して，製品バイアル中に回収 ５）品質検査 する。 ４―２）［１１C］メチルトリフレート法 上記製品の規格及び試験方法の項に記した方 ①合成ユニットの準備 法に従って品質検査を行う。 第２反応器，V バイアルを所定の位置に ６）合成終了後の手順 取り付ける。 （ １５９ ） 378 RADIOISOTOPES ６―１）合成装置の再利用部品以外の消耗品と Vol． ５ ８，No． ６ し，投与量は最小限度にとどめること。 原材料は全て単回使用とし，適切に廃棄 ・高齢者への投与 する。 一般に高齢者では生理的機能が低下してい ６―２）合成終了後の後処理は取扱説明書に従 るので，患者の状態を十分に観察しながら慎 う。 重に投与すること。 ・妊婦，授乳婦等への投与 ６． 製品の保管条件，有効期間 妊婦または妊娠している可能性のある婦人 用時調製し，保存は行わない。 及び授乳中の婦人には，原則として投与しな いことが望ましい。診断上の有益性が被ばく ７． 用法・用量並びに使用上の注意または取扱 による不利益を上回ると判断される場合のみ いの注意 慎重に投与すること。 １）用法・用量 ・小児への投与 ３６０∼１０８０MBq（６∼１ ８MBq/kg 体重） 小児等に対する安全性は確立していない 薬物量として，１． ５nmol/kg 以下を投与し， （現在までのところ，十分な臨床成績が得ら 撮像する。測定原理等の詳細は臨床編を参照 れていない）。診断上の有益性が被ばくによ すること。 る不利益を上回ると判断される場合のみ慎重 ２）使用上の注意または取扱いの注意 に投与すること。 ２―１）使用上の注意 ２―２）取扱いの注意 ［１１C］フルマゼニル注射液による被ばくの ・禁忌 フルマゼニルに対する過敏症の患者，ベン 防止・軽減のため，放射線障害防止法，医療 ゾジアゼピン系薬剤過敏症既往歴患者には禁 １ １ C 多目的合成装置取扱説明書等に則り， 法， 忌である。 取り扱うこと。 ・慎重 ベンゾジアゼピン系薬剤の長期間高用量投 ８． 定期的/変更時の再バリデーション 与患者，肝障害のある患者，ベンゾジアゼピ １）製造設備 ン系薬剤投与の重症頭部外傷または頭蓋内圧 a．定期的な再バリデーション 製造管理，品質管理に用いる機器のうち， が不安定の患者には慎重に投与すること。 校正を必要とする機器について，定期的に校 ・一般的注意 診断上の有益性が被ばくによる不利益を上 正を実施し，異常や経時変動がないこと，基 回ると判断される場合にのみ投与することと 準内であることを確認する。 b．変更時の再バリデーション ロット連続で試験を実施し，適正であること 製造・品質試験設備の更新，補修，改造な を確認した後，臨床に再使用することとする。 どを実施し，対象設備が PET 薬剤の品質に また，変更に関わる記録を「製品標準書」に 重大な影響を及ぼす可能性のある場合は，影 ファイリングすること。 響する可能性のある品質因子について最低３ （ １６０ ） Jun． ２ ０ ０ ９ 「ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の基準（２００９年改定）」に関する参考資料 379 ２）製造プロセス 温度・時間など） ，製造に用いる原材料の規 a．定期的な再バリデーション（日常的なバ 格，メーカー，製造工程そのものの変更など リデーション） があり，その変更が PET 薬剤の品質に重大 製造作業に用いる製造記録などにおいて， な影響を及ぼす可能性のある場合は，影響す 定められた手順，基準に従って製造工程管理 る可能性のある品質因子について最低３ロッ を実施する。基準に従った結果を与えたロッ ト連続で試験を実施し，適正であることを確 トのみを臨床に供する。 認した後，臨床に再使用することとする。ま b．変更時の再バリデーション た，変更に関わる記録を「製品標準書」にフ 製造工程において，そのパラメータ（設定 ァイリングすること。 ３）品質 を用いた試験を最低３ロット連続で実施し， a．定期的再バリデーション 変更前と同等の結果を得られることを確認し 定期的に実施日を設定して（１年に１回以 た後変更すること。また，変更に関わる記録 上）回顧的バリデーションを行う。実施法は， を「製品標準書」にファイリングすること。 回顧的バリデーション実施時の直前１ ０製造 c．定期的な品質試験の実施 分について品質試験（検定）項目の平均，分 一部の品質試験項目については，その品質 散を求め，過去の蓄積データとの比較により， 因子が比較的変動しにくいのに対して，試験 分散が大きくなっていないか，平均値に傾向 自体の困難さや，試験実施による試験者（検 的な変動がないかを確認し，変動が認められ 定者）の被ばくによる不利益を考慮して，定 た場合は調査対応する。 期的な実施としている。これら試験項目につ b．変更時の再バリデーション いては以下の表に基づいて，定期的な試験を 品質試験法（検定法）そのものや，試験に 実施し，基準内であることを確認する。あわ 用いる機器，試薬の規格，メーカーなど品質 せて過去の試験結果と照らし合わせて，変動 試験の結果に重大な影響を及ぼす可能性のあ 傾向がないことを確認する。 る変更を実施した場合は，実際の PET 薬剤 （ １６１ ）
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